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ANTECEDENTES
1. QUIRALIDAD
En la Química Orgánica uno de los aspectos más importantes es el modo en que se
orientan los átomos en el espacio, debido a que el carbono es un átomo tetracoordinado
cuando tiene una hibridación sp3, estas orientaciones son limitadas de modo que la de
menor energía tiene forma de un tetraedro imaginario con el átomo de carbono en el
centro y los sustituyentes en cada uno de los vértices de dicha figura. A la rama de la
Química Orgánica que se ocupa de este aspecto se le llama estereoquímica (de la raíz
griega stereos que significa espacio).
Jacobus van’t Hoff y Charles Le Bel argumentaron que existen moléculas que
tienen la misma fórmula molecular pero que la distribución de sus átomos en el espacio
es distinta, y se les conoce como estereoisómeros. 1 Un ejemplo de esto es el siguiente
par de moléculas:
11
Br
Cl
F
H
(R)-Bromo-cloro-fluoro-metano
(S)-Bromo-cloro-fluoro-metano
Esquema 4
En ambos casos los cuatro sustituyentes unidos a cada uno de los átomos de
carbono centrales son diferentes y dicho átomo es un carbono asimétrico ya que no
posee ningún eje ni plano de simetría.2 A este tipo de átomos se les llama centro quiral
o centro estereogénico.
Los enantiómeros son imágenes especulares que no pueden ser sobrepuestas
para resultar en la misma molécula. Los enantiómeros tampoco pueden interconvertirse
entre sí por la simple rotación de alguno de los enlaces σ que la unen y para ello sería
necesario la ruptura y formación de un nuevo enlace.3
De estas características particulares de los enantiómeros se deriva su principal
propiedad, la actividad óptica. Un enantiómero desvía el plano de la luz polarizada en
un cierto ángulo y dirección del plano de polarización. De esta forma uno de los
enantiómeros desvía la luz polarizada a la derecha (dextrógiro) y el otro la desvía con
la misma magnitud en dirección opuesta (levógiro). Sin embargo la mezcla de los dos
enantiómeros en proporción 50:50, o mezcla racémica, es ópticamente inactiva, es decir
que su rotación óptica es de cero grados. La actividad óptica es el único método físico
12
de diferenciar a dos enantiómeros ya que sus propiedades físicas son idénticas y no
pueden ser separados por los métodos comunes, para lograrlo es necesario hacerlos
reaccionar con otro enantiómero ópticamente puro con el fin de obtener un compuesto
con dos centros quirales.4
Las moléculas que poseen dos o más centros quirales y no son imágenes
especulares se conocen como diastereoisómeros. A diferencia de los enantiómeros,
éstos últimos presentan propiedades tanto físicas como químicas distintas.
En el
Esquema 5 se muestran un par de diastereoisómeros aunque el total de configuraciones
posibles se determina por la formula 2n, en donde n es el número de centros quirales que
posee la molécula.
Br
Cl
C
H
2R-3R-2-Bromo-3-clorobutano
2S-3S-2-Bromo-3-clorobutano
Esquema 5
Al tener propiedades como puntos de ebullición distintos, diferentes
solubilidades o polaridades, los diastereoisómeros pueden ser separados por métodos
como cristalización, destilación o cromatografía. Otro aspecto importante es que los
enantiómeros no pueden distinguirse por medio de RMN, pero los diastereoisómeros sí
se diferencian.
13
2. SÍNTESIS ASIMÉTRICA
La síntesis asimétrica puede ser definida como un proceso de síntesis en el cual una
unidad aquiral, sustrato, se convierte en una unidad quiral de manera que los
estereoisómeros posibles se formen en cantidades diferentes.5 Mientras mayor sea la
cantidad del enantiómero o diastereoisómero obtenido se dice que la reacción es más
estereoselectiva.
El método más usado para determinar la estereoselectividad de una reacción es
el que resulta de medir el exceso enantiomérico (e.e.). Este método consiste en restar la
proporción del enantiómero en menor cantidad a la proporción del enantiómero en
mayor cantidad, el resultado se expresa en términos de porcentaje. Se puede usar el
mismo método para diastereoisómeros y en tal caso se trata de exceso
diastereoisomérico (e.d.).
El caso ideal es cuando se produce sólo uno de los
estereoisómeros posibles, a este tipo de reacción se le llama enantioespecífica.6
En las últimas décadas la síntesis asimétrica, usando un catalizador en fase
homogénea que posea al menos un centro quiral, se ha convertido en una herramienta
muy importante para la Química Orgánica. Este método es conocido como catálisis
asimétrica y se basa en el empleo de un auxiliar quiral que promueva la formación de
nuevos centros quirales en el producto final, que dicho producto se obtenga con exceso
enantiomérico de la configuración deseada y que el auxiliar o catalizador pueda ser
recuperado sin alteraciones al finalizar la reacción.
14
3. APLICACIÓN
Debido
a sus propiedades particulares, los compuestos que poseen centros
estereogénicos tienen múltiples aplicaciones en ciencia como en tecnología que van
desde la obtención
de fármacos y la preparación de nuevos materiales, hasta su
aplicación en catálisis asimétrica. En farmacología las sustancias quirales son muy
importantes debido a que los fármacos con actividad biológica actúan en el organismo
por medio del reconocimiento molecular, lo anterior significa que los receptores
celulares son capaces de diferenciar moléculas muy semejantes que posean algún grupo
funcional distinto o distinguir entre isómeros con diferente configuración reconociendo
únicamente al que tiene la estereoquímica adecuada.
Una de las reacciones más importantes de catálisis asimétrica es la adición
enantioselectiva de reactivos organometálicos a aldehidos para formar alcoholes
secundarios ópticamente activos.
En este tipo de reacciones se emplean ligantes
quirales que se coordinan con el metal del complejo organometálico y catalizan la
reacción de adición enantioselectivamente.
El Esquema 6 es un ejemplo de ligante
quiral utilizado para la adición de dimetilzinc a benzaldehido enantioselectivamente.
15
O
N
C
H
(-)-3-Exo-dimetilaminoisoborneol (DAIB)
Esquema 6
4. LIGANTES QUIRALES
Gran parte del desarrollo actual de la Síntesis Orgánica ha sido debido a los avances
logrados en catálisis homogénea.
Para lograr esto ha sido necesario aplicar
conjuntamente los conocimientos de organometálica y química de coordinación, los
nuevos métodos de síntesis han sido de gran ayuda para obtener importantes clases de
compuestos y particularmente sustancias ópticamente activas.7
Los primeros conocimientos de química organometálica se remontan a 1849,
cuando Frankland descubrió el dietilzinc. Originalmente en las reacciones SimmonsSmith y de Reformatsky se utilizaba zinc, pero posteriormente, cuando fue descubierto
el reactivo de Grignard 50 años mas tarde, fue reemplazado debido a que la alquilación
de compuestos carbonílicos se lleva a cabo mas rápidamente con este compuesto.8
16
En las últimas décadas los complejos metálicos con ligantes quirales
enantiopuros han cobrado importancia como inductores quirales muy eficientes. Los
átomos donadores de electrones, como el nitrógeno, oxígeno y fósforo de los ligantes
quirales se coordinan a los átomos de metal de los reactivos organometálicos formando
complejos quirales. En la literatura se pueden encontrar muchas publicaciones en las
que se estudian ligantes con átomos de fósforo como donadores de electrones, sin
embargo el interés por los ligantes que poseen nitrógeno y oxígeno como donador es
reciente.7 Estos complejos se han utilizado para diversas reacciones enantioselectivas
como hidrogenaciones, reacciones de Diles-Alder, condensaciones aldólicas, alquilación
de aldehidos, adiciones de reactivos de Grignard, alquilaciones, oxidaciones,
reducciones, entre otras.
Los ligantes que se emplean en catálisis asimétrica cumplen varias funciones:
-
modulan la densidad electrónica en el átomo central de metal y por lo tanto su
reactividad,
-
bloquean sitios de coordinación en el metal y por lo tanto controlan la
multiplicidad y simetría de los orbitales de valencia disponibles para la reacción
y
-
proporcionan el ambiente quiral en el cual se efectuará la reacción
organometálica.7
Existe una gran variedad de ligantes que se han empleado en reacciones de
catálisis asimétrica en el Esquema 7 se muestra una serie de ejemplos de ligantes
empleados en este tipo de reacciones.
17
Compuesto
Compuesto
Ref.
Ref.
Ph
N
NH
9, 10,
11, 12
16
OH
NH
Ph
13
HO
H3C
N
CH2Ph
Et
N
CH3
OH
17
OH
14
N
Ph
N
OH
N
18
Ph
15
OCPh3
OH
Esquema 7
La inducción de enantioselectividad para una reacción de catálisis asimétrica depende
de ciertos factores en la estructura del ligante 1,2-diamino quiral como son: (a) el grado
de sustitución del grupo amino y el tamaño de los sustituyentes alquilo, (b) la
orientación espacial de los átomos que se coordinan con el centro metálico y (c) la
estereoquímica y naturaleza de los sustituyentes que se encuentran en los estereocentros
que posean al grupo amino.13
18
5. SÍNTESIS DEL LIGANTE DIAMINOÉSTER
5.1. Empleo de la (S)-α-metilbencilamina.
La (S)-α-metilbencilamina, así como su isómero (R), han sido ampliamente utilizadas
en síntesis asimétrica, principalmente como bloques constitutivos para la obtención de
ligantes quirales auxiliares14,19,20,21 o de agentes derivatizantes para la identificación y
separación de enantiómeros.22,23 En el Esquema 8 se muestra una serie de sustancias
que contienen α-metilbencilamina y sus aplicaciones.
Compuesto
Aplicación
Ref.
Compuesto
Aplicación
Ref.
Intermediario
en síntesis
asimétrica
20
Ph
Ph
N
NH
Ligante
quiral
14
N
OH
O
Ph
Ph
Ph
NH
Ligante
quiral
NH2+Cl-
16
Ligante
quiral
21
NH
OH
Ph
Ph
Me
Ph
OH
Ph
Ph
N
H
H
N
Ligante
quiral
19
N
P N
N
Ph
Me
OH
Agente
derivatizante
quiral
22,
23
Ph
Ligante
quiral
19
Ph
OH
Ligante
quiral
Ph
NH
Ph
Esquema 8
19
24
5.2. Empleo de β-aminoalcoholes.
Las estructuras que tienen un grupo amino y un grupo hidroxilo vecinos son muy
frecuentes en moléculas biológicamente activas, tanto síntéticas como naturales. Un
ejemplo de esto son los hidroxiaminoácidos y esfingolípidos;25 los β-aminoalcoholes
que tienen un arilo α al grupo hidroxilo se utilizan en fármacos de tipo bloqueadores βadrenérgicos y agonistas que se aplican en el tratamiento de problemas
cardiovasculares, asma, glaucoma26 y estimulantes del sistema inmune.27
Los β-aminoalcoholes son componentes de muchos de los ligantes quirales que
se utilizan en catálisis asimétrica, uno de los ligantes más estudiados, el (-)-DAIB,
posee dentro de su estructura un grupo amino vecino a un hidroxilo. También son
precursores de una variedad de moléculas heterocíclicas, algunas de éstas poseen tanto
al átomo de oxígeno como al de nitrógeno dentro del anillo, como ejemplos de las
mismas encontramos a las oxazolidinas, oxazinonas, oxazolidinonas, oxazolinas,28,29 y
otras como las imidazolidinonas, que poseen dos átomos de nitrógeno en el
heterociclo;20 estos compuestos han sido usados como auxiliares quirales y en síntesis
asimétrica.
Los métodos más empleados para la síntesis de β-aminoalcoholes son la
reducción de α-aminoácidos y la apertura de epóxidos. El primer método presenta la
ventaja de la gran disponibilidad de aminoácidos en la naturaleza, para la reducción se
han empleado diferentes hidruros, un ejemplo es el trabajo de Abiko y Masamune
quienes utilizaron el sistema NaBH4-H2SO4 para reducir una serie de aminoácidos
obteniendo los aminoalcoholes correspondientes con buenos rendimientos.30 También
20
se ha llevado a cabo la reducción de aminoácidos por medio de los sistemas NaBH4-I2,31
LiBH4 en presencia de Me3SiCl.29 Mediante la adición de un reactivo de Grignard a un
aminoácido igualmente se obtiene el β-aminoalcohol correspondiente, Delair y
colaboradores realizaron esta reacción utilizando un derivado de la L-valina con buenos
resultados.32
El método de apertura de epóxidos por medio de una amina como nucleófilo
también ha sido ampliamente utilizado. En 1977 Posner y Rogers reportaron la apertura
catalítica, sobre una superficie de alúmina, del óxido de ciclohexilo con una serie de
reactivos como alcoholes, tioles, aminas y ácido acético, para la apertura del epóxido
con aminas obtuvieron rendimientos bajos.33 Overman et al. sintetizaron el trans-2aminociclohexanol mediante la apertura del óxido de ciclohexilo con (R)-αmetilbencilamina y trimetilaluminio con rendimientos que van de bajos a moderados,34
posteriormente Barbaro y colaboradores realizaron la misma reacción de apertura del
óxido de ciclohexeno con (R)-α-metilbencilamina en un autoclave a 160°C obteniendo
excelentes rendimientos pero en un mayor tiempo de reacción.21
Recientemente han aparecido publicaciones que tratan de la apertura del óxido
de limoneno en donde se utiliza agua como catalizador y se obtiene el β-aminoalcohol
trans de forma estereoselectiva, completándose la reacción en 24 horas con buenos
rendimientos.15 Los aminoalcoholes y los azidoalcoholes son frecuentemente utilizados
como precursores en la obtención de aziridinas.
21
5.3. Empleo de la aziridina.
Un grupo de moléculas muy reactivas son los ciclos de tres miembros que poseen
heteroátomos. Debido a que son tan reactivos, estos pequeños heterociclos tienen un
papel muy importante en Química Orgánica y son ampliamente usados como
intermediarios en síntesis orgánica.35 Dentro de estos heterociclos de tres miembros las
aziridinas son un tipo de moléculas muy versátiles y se han publicado algunos artículos
que tratan sobre sus propiedades tanto físicas como químicas.27,36,37
Este tipo de
moléculas también tienen aplicación médica ya que están presentes en algunos
compuestos biológicamente activos, por ejemplo algunos inhibidores enzimáticos.27
Existen varios métodos para la obtención de aziridinas, entre ellos se encuentra
su síntesis a partir de aminoalcoholes. Kelly y colaboradores realizaron la síntesis de
una serie de aziridinas a partir de los aminoalcoholes correspondientes usando
dietoxitrifenilfosforano
(DTPP)
como
agente
ciclodeshidratante
con
buenos
rendimientos.38 Sekar y Singh sintetizaron una variedad de aziridinas a partir de los
aminoalcoholes correspondientes utilizando cloruro de mesilo y trietilamina.39
Se ha estudiado la apertura del anillo de aziridina con diferentes nucleófilos, si el
nucleófilo usado es una amina el producto de apertura es una diamina, las cuales son
una clase de compuestos muy importantes en síntesis orgánica.
22
5.4. Empleo de las 1,2-diaminas.
Como se mencionó anteriormente las diaminas pueden ser obtenidas por medio de la
apertura del anillo de aziridina con una amina. En el trabajo de Sekar et. al. se reportó
la apertura, catalizada por Cu y Sn, de una serie de aziridinas, usando como nucleófilo
un grupo de aminas aromáticas, resultando en la diamina correspondiente.
En la literatura se encuentra el trabajo de Anaya y colaboradores quienes
realizaron la síntesis de aziridina utilizando Et3N y CH3SO2Cl,40 así como la apertura
del heterociclo con (S)-α-metilbencilamina y LiClO4.24 El producto de la reacción fue
la diamina correspondiente; esta técnica se empleó en el presente estudio para la síntesis
de las diaminas precursoras de los ligantes diaminoéster. Se ha publicado la apertura
de aziridinas con óxidos de aminas, como (CH3)3NO, utilizando LiI y Fe(CO)5 o
Fe3(CO)12.41, 42 Kim y colaboradores efectuaron la síntesis de macrociclos aza-corona
por medio de apertura de aziridinas, estos macrociclos, complejados con un metal de
transición, tienen aplicación como metaloenzimas artificiales que imitan reacciones de
oxidación en el organismo y como hidrolasas para la ruptura del ADN y ARN.43
La síntesis de 1,2-diaminas también se ha llevado a cabo indirectamente
mediante la formación de azidoaminas por apertura de aziridinas con diversos sistemas
de reactivos, Swift y Swern utilizaron NaN3-EtOH,44
Wu y colaboradores usaron
Me3SiN3 y fluoruro de tetrabutilamonio.45 Sabitha et. al. lo hicieron con CeCl3.7H2O y
NaN3.46
El grupo amino se encuentra presente en un gran número de compuestos
naturales como son los alcaloides, ácidos nucléicos, aminoácidos, etc. Algunos de los
23
cuales tienen aplicación en síntesis orgánica como precursores de otras sustancias, como
ligantes quirales o como agentes derivatizantes. Los ligantes que tienen átomos de
nitrógeno donadores se pueden clasificar de acuerdo a la hibridación del mismo (sp3,
sp2, sp).8
En el Esquema 9 se muestra una serie de diaminas con hibridación sp3 las cuales
han sido empleadas como ligantes quirales en síntesis enantioselectiva o como agentes
derivatizantes quirales para la diferenciación de racematos.
Compuesto
Ref.
N
Bu
7
N
Me
Compuesto
Ref.
O
HO
NH
N
H
N
N
O
OH
O
Ph
48
O
OMe
N
22,
23
P N
N
Ph
NH2
MeO
49
NH2
NH
Ph
N
H
N
N
CPh2
CPh2
47
NH
OMe
50
Ph
N
Me
Esquema 9
24
OMe
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