Enfermedad de Graves-Basedow en la infancia y la adolescencia

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ORIGINALES
Enfermedad de Graves-Basedow
en la infancia y la adolescencia:
aspectos clinicobiológicos en 49 casos
C. Pavía Sesma, J. Villanueva Lamas, M. Torres Lacruz, C. Valls Tolosa,
F. Rodríguez Hierro, M.R. Martín Ramosa, S. Mañé Herrerob y J. Cedó Rigaltb
Sección de Endocrinología. Unitat Integrada Hospital Sant Joan de Déu/Hospital Clínic y Laboratorio Hormonal.
Hospital Sant Joan de Déu. aHospital de Nens de Barcelona. bCentre de Medicina Diagnóstica. Barcelona.
(An Esp Pediatr 2000; 53: 6-11)
Fundamento
La enfermedad de Graves-Basedow es rara en la infancia y la adolescencia.
Pacientes y métodos
Se han evaluado 6 niños y 43 niñas, con edades comprendidas entre 2 y 18 años. Todos presentaban un bocio
difuso y sintomatología de hipertiroidismo. Las concentraciones de T4, FT4, T3 y TSH se determinaron por radioinmunoanálisis con diferente sensibilidad a lo largo
del tiempo y los anticuerpos, por hemaglutinación. Todos
fueron tratados con fármacos antitiroideos.
Resultados
En 5 casos se detectó un aumento de la velocidad de crecimiento y en otros 5 había una asociación con otras autoinmunopatías. El índice de Quetelet estaba entre los percentiles 90 y 97 en 5 casos, y entre 3 y 10 en 8 casos. Los
resultados bioquímicos fueron: T4 282,41 ± 1,1 nmol/l;
FT4 62,98 ± 1,1 pmol/l; T3 4,92 ± 0,07 nmol/l; TSH < 0,002
mU/l. Los valores de TSI/TRAb fueron 33,23 ± 1,95 U/l. Se
han obtenido 4 remisiones totales y una parcial. En 4 ocasiones se recurrió a cirugía y 8 pacientes recibieron 131I.
matology of hyperthyroidism. Concentrations of T4, FT4,
T3 and TSH were determined by RIA with various sensitivities during the study. Thyroid antibodies were determined by hemagglutination. All patients were treated with
antithyroid drugs.
Results
In five patients, growth velocity increased. In a further
five patients association with other autoimmune diseases
was detected. Quetelet’s index was between the 90th and
97th percentiles in five patients and between 3th and
10th in eight. Biochemical results were as follows: T4:
282.41 ± 1.1 nmol/1; FT4: 62.98 ± 1.1 pmol/l; T3: 4.92 ±
0.07 nmol/l) and TSH: > 0.002-0.001 mU/l. Values of
TSI/TRAb were 33.23 ± 1.95 U/l. Four total remissions and
1 partial remission were observed. Four patients underwent surgery and eight received radioiodine.
Conclusions
Few remissions were obtained with medical treatment.
Radioiodine seems to be a therapeutic alternative.
Key words:
Hyperthyroidism. Graves’ disease. Radioiodine.
Conclusiones
Se han obtenido pocas remisiones con el tratamiento médico y el radioyodo parece ser una terapéutica alternativa.
Palabras clave:
Hipertiroidismo. Graves-Basedow. Radioyodo.
GRAVE’S DISEASE IN CHILDHOOD AND
ADOLESCENCE: CLINICAL AND BIOCHEMICAL
ASPECTS IN 49 PATIENTS
Introduction
Graves’ disease is rare in childhood and adolescence.
Patients and methods
Six boys and 43 girls between the ages of 2 and 18 years
were evaluated. All presented diffuse goiter and sympto-
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Graves-Basedow es una entidad
nosológica rara en la infancia y la adolescencia. Su incidencia oscila desde el 0,1 en los niños hasta un 3,0 por
100.000 en los adolescentes. El comienzo antes de los
5 años es extremadamente raro y sólo el 10% de los pacientes tienen edades inferiores a los 10 años. Entre los
11 y los 15 años la prevalencia es similar para los dos
sexos, mientras que en la adolescencia las mujeres tienden a predominar1.
Existen pocos estudios sobre las características clínicas
al inicio de la enfermedad y su tratamiento es aún hoy
tema de controversia2.
Correspondencia: Dr. C. Pavía. Sección de Endocrinología. Unitat Integrada Hospital Sant Joan de Déu. Barcelona.
Recibido en febrero de 2000.
Aceptado para su publicación en mayo de 2000.
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ANALES ESPAÑOLES
DE
PEDIATRÍA. VOL. 53, N.o 1, 2000
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Enfermedad de Graves-Basedow
En este trabajo presentamos un estudio retrospectivo
de nuestra casuística.
PACIENTES Y
MÉTODOS
Se han estudiado un total de 49 pacientes, 43 niñas y
6 niños, cuyo rango de edad cronológica oscilaba entre
2 y 18 años, visitados a lo largo de los últimos 10 años.
De ellos, 24 estaban en situación prepuberal, 4 en estadio II, 4 en estadio III, 6 en estadio IV y 11 en estadio
V, de acuerdo con el modelo habitual3.
El diagnóstico inicial se ha hecho mediante la sintomatología clínica sugestiva de hiperfunción tiroidea
(nerviosismo, palpitaciones, sudación excesiva, cambio
de carácter, mal rendimiento escolar, pérdida de peso,
insomnio, aumento de la velocidad de crecimiento), junto con la exploración física orientadora (bocio difuso,
exoftalmos, ligero temblor de manos, edema pretibial,
soplo carotídeo) y con los datos analíticos plasmáticos
confirmativos: tiroxina total (TT4) superior a 180 nmol/l,
tiroxina libre (FT4) por encima de 25 pmol/l, y/o triyodotironina (T3) superior a 3,9 nmol/l y tirotrofina (TSH)
por debajo de 0,3 mU/l, de acuerdo con el protocolo habitual actualizado recientemente4.
Una vez establecido el diagnóstico, se comenzó el tratamiento con fármacos antitiroideos de síntesis, habitualmente el metimazol, a la dosis de 0,5-1 mg/kg/día
con un máximo de 30 mg, añadiendo levotiroxina sódica a la dosis de 2-3 µg/kg/día, cuando se detectaba una
situación clinicobiológica de hipofunción tiroidea: síntomas sugestivos, con valores de tiroxina plasmática inferiores a 9,1 pmol/l y de TSH superiores a 4,5 mU/l.
Durante el primer trimestre de evolución, el control
clínico y analítico ha sido mensual. A partir de ese momento, cada 3 meses hasta la introducción de la levotiroxina y, posteriormente, semestral. Las dosis de antitiroideos se han ido ajustando en función de dichos parámetros y se ha definido la remisión como la ausencia
de signos de hipertiroidismo tras 6 meses de suspensión
del antitiroideo y la curación cuando esta situación se
prolongaba más de 2 años.
El análisis auxológico se expresa como desviación estándar (DE) a partir de los datos longitudinales de Sempé4, la valoración del desarrollo sexual secundario a partir del modelo habitual5, y la maduración ósea por medio del método numérico de Sempé y Pavía6. El cálculo
del índice de Quetelet, por medio de la fórmula P/T2 ×
100, se ha comparado con los datos de Rolland-Cachera
et al7. El estudio de la imagen ha consistido en la realización de una ecografía tiroidea o gammagrafía tiroidea
con 99Tc en el momento del diagnóstico.
Desde el punto de vista analítico, la determinación de
TT4 se ha realizado por medio de un kit comercial (RIA
Premix Diagnostic Products Corp.), con unos valores de
referencia de 88,0-130,0 nmol/l. Para la FT4 se ha empleado el RIA de Gamma Coat (Clinical Assays, INCSTAR),
siendo el intervalo de normalidad de 9,1-25 pmol/l. La
T3 se ha determinado por el RIA Coat-a-Count (Diagnostic Products Corp.) y los valores normales son de 1,33,9 nmol/l. La TSH, obtenida a partir del método de IRMA-Pharmacia, tiene como valores de referencia 0,5-4,5
mU/l. Los anticuerpos antitiroideos, antiperoxidasa (anti-TPO) y antitiroglobulina (anti-Tg) se han valorado por
técnicas de hemaglutinación pasiva, considerando como
positividad la cifra de 1/100 o de 35 U/l para los anti-TPO
y de 1/10 o 45 U/l para los anti-Tg. Todos estos parámetros bioquímicos, a partir de 1996 se han determinado por
quimioinmunoluminiscencia mediante un método automatizado (Inmulite, Diagnostics Products Corp.). Por último, se ha procedido a la cuantificación de los anticuerpos
antirreceptor de TSH (TRAb) por medio de un radiorreceptor-análisis (RRA,CIS), con un límite de normalidad inferior a 9,0 U/l.
Los resultados se presentan en porcentaje para los datos clínicos, y como promedio y desviación típica o error
tipo para los valores bioquímicos. La comparación de
valores se ha realizado por medio de la prueba no paramétrica de Mann-Whitney, considerando como significativo un valor de p = 0,05. La correlación entre datos
se ha hecho por medio del índice de Spearman.
RESULTADOS
Dentro del rango de edad previamente descrito, conviene señalar que 18 casos estaban por debajo de los 10
años de edad y seis de ellos se diagnosticaron antes de
los 5 años. El cuadro clínico de los pacientes se presenta en la tabla 1. Puede observarse que todos los casos
tenían un bocio difuso a la palpación. El exoftalmos,
presente en 26 ocasiones, fue unilateral en 6 pacientes y
del lado derecho exclusivamente. La pérdida de peso,
tabulada, estaba presente en 31 pacientes. Las alteraciones del comportamiento se observaron en 22 pacientes,
habiendo consultado tres de ellas por una anorexia nerviosa en el servicio de psiquiatría. Desde el punto de
vista auxológico, el aumento de la velocidad de crecimiento, constatada en 8 ocasiones, sólo se detectó en
los pacientes más jóvenes, a pesar de que una talla en
el momento del diagnóstico (fig. 1) por encima de +2σ
se había puesto de manifiesto en 15 ocasiones (30,6%).
La talla final, conocida en 12 casos, se sitúa entre 154,5
y 167,7 cm. El índice de Quetelet (fig. 2) señalaba que
el 25% de las pacientes se situaban por encima del percentil 97 de la referencia. La maduración ósea (fig. 3) estaba situada por encima del límite superior de la normalidad en 20 pacientes (45,4%), teniendo una correlación positiva y significativa (r = 0,98; p = 0,001) con la
talla al diagnóstico. La edad de la menarquia, conocida
en 16 ocasiones ha oscilado entre 10 años y medio y 14
años y 10 meses. En todos los pacientes existía taquicardia, a la que se añadieron dos soplos funcionales y
una onda T alta en el ECG, siendo el resto normal.
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ORIGINALES.
C. Pavía Sesma et al
8
6
4
2
0
–2
–4
Figura 1. SDS de la talla. Diagnóstico.
300
200
100
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
Edad cronológica
Figura 2. Índice de Quetelet. Niñas.
1.200
1.000
Puntos
800
600
400
200
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
Edad cronológica
Figura 3. Maduración ósea. Niñas.
8
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PEDIATRÍA. VOL. 53, N.o 1, 2000
El estudio de la imagen por gammagrafía (24 casos)
demostró en todos los pacientes una distribución homogénea del trazador, menos en un caso. En cambio, al
practicar una ecografía tiroidea (25 casos), en 8 ocasiones se constató esta situación de heteroecogeneidad. En
un paciente se detectó por ecografía la existencia de un
nódulo, con valores de tiroglobulina de 67,4 nmol/l, con
negatividad de los anticuerpos antitiroglobulina, cuyo
diagnóstico anatomopatológico tras la hemitiroidectomía
fue el de un carcinoma papilar, variante folicular, con
micrometástasis al tejido tiroideo circundante.
En cuanto a las asociaciones con otras enfermedades,
en un caso coexistía una hiperplasia suprarrenal congénita en su forma no clásica; en 4 casos una diabetes mellitus tipo 1, teniendo dos de ellos además un síndrome
de Down (una niña y un niño); en otro caso existía un
hiperandrogenismo ovárico y en otro una púrpura trombocitopénica.
En dos ocasiones hemos detectado la ingesta habitual
de sal yodada durante los años previos al diagnóstico
del hipertiroidismo.
Una niña de 4 años, 3 meses antes de la consulta, tuvo una fractura del pie derecho al dejarse caer por el tobogán de una piscina y chocar con la superficie del
agua.
Los datos biológicos demuestran que la concentración
plasmática (TT4 282,41 ± 8,8 nmol/l; FT4 62,98 ± 1,2
pmol/l y T3 4,92 ± 0,07 nmol/l) supera de forma significativa el límite superior de la normalidad, estando la
concentración plasmática de TSH por debajo del límite
inferior de los valores de referencia, siendo en el 50% de
los pacientes indetectable. Por supuesto, su correlación
negativa con la tiroxina plasmática era altamente significativa (p = 0,0001). En todos los pacientes el título de
anticuerpos antitiroideos antiperoxidasa (TPO) fue positivo (1/450-6.400; 52-150 U/l). En 15 ocasiones los anticuerpos frente a la tiroglobulina fueron negativos. La determinación de anticuerpos frente al receptor de TSH
(TRAb), realizada en 20 casos, ofreció de forma constante unas cifras elevadas (33,23 ± 1,95 U/l).
Por lo que respecta al tratamiento, la actitud inicial
consistió en la administración de antitiroideos de síntesis,
metimazol en su mayoría (44 casos), carbimazol en 4 casos y carbonato de litio en el caso restante. En 3 ocasiones, y debido a intolerancia a la medicación (rubicundez
facial, artralgias y neutropenia), hubo que modificar la terapéutica a propiltiouracilo, obteniéndolo a partir del
protocolo de medicamentos extranjeros. No hemos detectado alteraciones de la función hepática durante el
tiempo de empleo de la medicación antitiroidea. A esta
medicación se ha añadido un betabloqueador en un tercio de los pacientes, durante un período de tiempo que
no ha superado los 3 meses en ningún caso. Las dosis de
levotiroxina, cuando se precisó (18 pacientes), fue la habitual de sustitución en el hipotiroidismo primario.
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Enfermedad de Graves-Basedow
A lo largo del período de control, en 4 ocasiones se
tuvo que recurrir a la cirugía para resolver el problema
compresivo que representaba un bocio de gran tamaño.
En 15 pacientes (34%) se ha conseguido la remisión total del hipertiroidismo, tras 2 años de la suspensión del
antitiroideo, y en 3 casos se tuvo que modificar el primer antitiroideo a propiltiouracilo (obtenido a partir del
protocolo correspondiente de medicamentos extranjeros), debido a fenómenos de intolerancia.
La baja tasa de remisiones tan sólo se ha podido relacionar con la existencia de bocios grandes y de forma
no consistente con la positividad a largo plazo de los anticuerpos tipo TRAb o TSI.
DISCUSIÓN
El hipertiroidismo en la infancia y la adolescencia representa una afección patológica de carácter grave por
sus repercusiones clínicas, y aproximadamente en un
90% de los casos se debe a una enfermedad de GravesBasedow.
En la distribución de las edades cronológicas y del desarrollo puberal de nuestra casuística, que concuerda
con la presentada en otras series. Existe un equilibrio
entre los pacientes diagnosticados en situación prepuberal y los que lo han sido en el curso de su desarrollo
puberal. El predominio del sexo femenino es patente,
puesto que la proporción ha sido de 8,6:1 con respecto
a los niños, frecuencia similar a la descrita por algunos
autores8.
Esta enfermedad puede asociarse a diabetes mellitus10, aunque no son muy frecuentes los casos descritos
en la bibliografía. En estos pacientes la diabetes se inicia en forma de cetoacidosis11, pero ello no ha sido así
en nuestra experiencia. En un paciente se diagnosticó el
hipertiroidismo de forma previa al de diabetes y en los
otros tres fue en el curso de la enfermedad. Su asociación con la trisomía 21 es conocida10, y en nuestra casuística la presencia de dos pacientes así lo corrobora.
En estas circunstancias, conviene ser cuidadosos y valorar la posibilidad de la existencia de un síndrome poliglandular autoinmune12 asociado.
Por lo que respecta a la sintomatología clínica y a los
signos obtenidos en la exploración física, nuestra población no difiere de lo reseñado por otras series13. El aumento de la velocidad de crecimiento y de la maduración óseas en edades tempranas14 no parece afectar a la
talla final, tal como lo demuestra el hecho de que los 12
casos en que de momento se ha alcanzado ésta, se sitúa
dentro de los límites normales. La distribución del índice de Quetelet, de acuerdo con la referencia normal, ha
puesto de manifiesto que el diagnóstico de enfermedad
de Graves-Basedow no implica la existencia de un paciente delgado, sino que por el contrario puede establecerse en pacientes cuyo peso sobrepasa el percentil 97
de la normalidad.
La distribución correcta de las edades de aparición de
la menarquia parece indicar que esta enfermedad no interfiere con el desarrollo puberal, y tampoco el tratamiento instaurado.
Se ha indicado que en los pacientes con hipertiroidismo existe una reducción en la masa ósea15 que se recupera entre los 6 y los 9 meses del tratamiento antitiroideo, tras haber conseguido el eutiroidismo, y que ello
no se favorece con la adición concomitante de calcitonina16. En nuestra experiencia, la paciente que tuvo la
fractura tras un traumatismo mínimo confirma este hecho también en niños, y la evolución posterior apoya los
resultados beneficiosos que tiene la normalización de la
función tiroidea.
La existencia de nódulos tiroideos en el interior del
bocio difuso, correspondiente a la enfermedad de Graves-Basedow, parece ser frecuente y se ha señalado que
habitualmente representan la expresión benigna de los
cambios inmunológicos de la glándula. Sin embargo,
cuando el nódulo aparece en el curso del tratamiento, se
impone un control cercano y riguroso18, habida cuenta
del elevado riesgo de malignización19, siendo obligada
la indicación quirúrgica. Dada la elevada malignidad de
estos nódulos en el curso evolutivo, como lo ha demostrado nuestro caso, es aconsejable que en estos pacientes se realice una ecografía tiroidea anual, con objeto de
detectar precozmente la aparición de un nódulo, que
por su pequeño tamaño puede pasar desapercibido en
la palpación externa.
El tratamiento de primera línea en Europa lo constituyen
los antitiroideos de síntesis, siendo preferible el metimazol, por su bajo índice de efectos secundarios20,21. Su efecto es comparable al del carbimazol, del que es el metabolito activo. La dosis inicial recomendada es 0,5 mg/kg/día,
repartida en tres tomas, dada la corta vida media del preparado. Dicha dosificación conviene ir modificándola a intervalos de 3-6 semanas, en función de los hallazgos clinicobiológicos. Puede añadirse el propranolol, a la dosis de
1 mg/kg/día, si existe un excesivo nerviosismo en el paciente22 o si la taquicardia es molesta. Ésta es la sistemática que hemos seguido en nuestros pacientes. Tan sólo en
tres ocasiones se ha tenido que modificar a propiltiouracilo, por reacción adversa, controlando en este último caso
el funcionalismo hepático de forma frecuente23 . Cuando
se requiere una preparación rápida para la intervención
quirúrgica posterior, ante la existencia de un bocio voluminoso o la sospecha de un incorrecto cumplimiento del
tratamiento, puede recurrirse a otro tipo de medicaciones.
Esta eventualidad, presente en uno de nuestros casos,
obligó al empleo del carbonato de litio, con buenos resultados de frenación tiroidea rápida24. En publicaciones
recientes25, se corrobora esta actitud terapéutica, que suele ser bien tolerada y efectiva.
En el año 1991 se publicó un trabajo26 en el que se
ponía de manifiesto que la asociación de antitiroideos
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de síntesis y levotiroxina permitía reducir al 2% la incidencia de recidivas del hipertiroidismo tras 18 meses de
evolución. Sin embargo, estudios posteriores no han podido reproducir estos resultados27. Esta asociación terapéutica es habitual en la población infantojuvenil y las
tasas de remisión son escasas, tal como se ha señalado
en la bibliografía28,29. Nuestra casuística no es una excepción a este hecho, y a pesar de que para algunos autores el tamaño del bocio y el índice de masa corporal
son factores independientes de predicción favorable30,
para otros no sería así31,32 y tampoco lo hemos podido
constatar en nuestra experiencia.
Ante la falta de respuesta terapéutica, habrá que recurrir a la segunda línea de tratamiento. En Europa se utiliza el abordaje quirúrgico, que en manos expertas tiene
poco riesgo33. En nuestros pacientes, las veces en las
que hemos recurrido a ello, no se han producido complicaciones. Sin embargo, recientemente se va extendiendo el empleo de radioyodo para conseguir la curación del hipertiroidismo34,35. En los 8 casos en los que
se ha utilizado este tratamiento, siguiendo las normas
adecuadas36, en tan sólo una ocasión se ha producido
una reacción ganglionar inflamatoria en un lado del cuello, que hubo que drenar; en el resto ha sido bien tolerado. La efectividad que hemos obtenido en nuestra casuística tal vez haya sido motivada por el empleo de metimazol o carbimazol como medicación antitiroidea, ya
que se ha señalado37 que dichas medicaciones no interfieren con la eficacia posterior del radioyodo, a diferencia de lo que ocurre cuando se utiliza el propiltiouracilo. Tal como se ha publicado, esta alternativa es fácil de
aplicar, tiene un coste bajo y el riesgo de provocar efectos adversos es pequeño. La dosis a emplear es objeto
de debate; con mayor experiencia al respecto ésta se podrá establecer de una forma más segura38.
A partir de los datos reseñados en este trabajo, podemos deducir que la enfermedad de Graves-Basedow no
es de difícil diagnóstico, que con el tratamiento médico
se consiguen pocas remisiones completas, tal como se
han definido, y que el yodo radiactivo se ofrece como
una alternativa a utilizar tal vez como primera opción.
No parecen existir parámetros definitivos de pronóstico
de curación o recidiva de la enfermedad, aunque el mayor tamaño del bocio es un factor que predispone a la
falta de resolución de la misma.
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ANALES ESPAÑOLES
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