40,0

ISSN 0034 1.000
N? 4, 253
REV. ARG CAROIOL.. 46,
-
-
a
262,1978
Acción del Maleato de Timolol Asociado a
Dieto Hiposódico y Soluréticos en el
Trotamiento de 10 Hipertensión Esencial,
Relocionodo con 10 Actividod
Renínico Plosmático
Drea.: SUSANA A. BREA, OSCAR CAVARRA, ENRIOUE MARCO, MARIO RAVERA
OSCAR MORELLI, LUIS MOLEDO y RAMIRO SANCHEZ
RESUMEN
Se seleccíonaron 32 pacientes con Hipertensión Esencial ( HE) y se 10.1' clasificó según la T ensión Arterial Diastólica ( TAD) en
Grado I (91 a 105 mmH g); Grado
(106
II
120 mmHg) y Grado III (mayor 120 mm
H
g). Previo al tratamiento la distribución
era: G. I: 12,5 %; G. Il.: 59,4 %; G. III:
28,1 %. En todos 10.1' pacientes se valoró la
EI
Activídad Renínica Plasmática (ARP).
40,6 % presentaba ARP normal, el 31,2. %
elevada y el 28,2 % bala. EI esquema terapéutico fue el siguiente: 1\>) placebo, 7 días;
2\>) dieta hiposódica
moderada, hidroclorotiazida (HGT) y amilorida, 15 dias; 3\>) idem
anterior más timolol, 30 dias; 4\>) placebo, 15
días. No hubo cambios significatioos can placebo. Al finalizar dieta y saluréticos ninguno
nOrmalizó la P.A., aumentó G. I (44,3 % ), y
disminuy<eron G.
II y G. III (39,7 y 16 %
respecticamente). Al finaliz.ar el tercer periodo el 54,8 % tenia P.A. normal, el 29 % pertenecia al G. I, Y IDs G. II y G. III disminuyeron acentuadamente. Al cambiar la medicación d>el tercer periodo par placebo las cilras tensíonales aumentaron significatívamente. Los pacientes hiporreninémicos y normorreninémicos con tratamiento deplecionante inerementaron 'el G. I (56 y 54 % respeetivamente) pero ninguno normalizó la P.A. Los
padentes hiperreninémieos no se modifiearon
significativamente. Al agregar timolol se norm.alízó el 69 %, 60 % 11 56 % de 10.1' paci~ntes normo, hiper e hiporreninémicos respectivamente, independientemente de IDS valares de A,R.P.
a
INTRODUCCION
Desde que en 1964 Prichard y Gillam (1)
señalaron por primera vez el valor de los
beta bloqueantes en el tratamiento de ,Ia
H.A., se despertó gran expectativa ante esta
nueva posibilidad tera:péutica. Entre ellos, el
maleato de timolol posee propiedades bloqueadoras muy potentes. Con el objeto de
obtener condusiones personales, se procedió a tratar a un grupo de 32 pacientes con
H.E. con la asociaeión de maleato de timo101,
HCr yamilorida.
En
todos eHos se determinó la ARP en sangre periférica relacionando el perfil humoral con la respuesta te-
rapéutica.
MATERIAL V METODOS
Se estudiaron 32 pacientes, 16 hombres y
16 mujeres, con edades comprendidas entre
20 y 66 años (promedio 45,6::t 16,2 años). Se
suspendió la medicación antihipertensiva en
la primer consulta a aquellos que estaban
sometidos a tratamiento previo. Se efectuaron 3. controles sucesivos de PA. en posición
supjna y de pie con interval os de cinco mi.
nutos entre cada toma, considerándose el
promedio de las mísmas. Conc!uidos los estudios que permitieron clasificarlos como hipertensos esenciales, se los mantuvo sin medicación y con una dieta con 7 gr. de CINa
3
contro!ándoles
semanas
la PA. semanalmente. AI cabo de las mismas,
diarios
durante
se determinó la AR.P. uen sangre periférica
expresada en ng/ml/h de Angiotensina I generada durante 90 minutos de incubación a
pH 5.8 por radioinmunoensayo. La muestra
de sangre se obtuvo al mediodía después
de tres horas de deambulación y .los valores
hallados se relacionaron con la excreción de
Dirección postal: Instituto de Cardiología; Fundación Pombo; Secc. Hipertensión Arterial,
Buenos Aires.
Coronel Díaz 2423
-
253
.
sodio urinario y se compararon con los de
Bujetos normales sometidos a regímenes variahles en Na según un nomograma confec-
fue baja en el 28,2%, normal en el 40,6% y
elevada en el 31,2%. En la Fig. 2 se expresa
la distribución de 'Ios pacientes por el grado
cionado alefecto. En los pacientes con valores bajos se repitió la determinación estimulándolos con dietas bajas en Na y fursemida oral (40 mg/d) durante, 7 días.
de H.T.A. diastólica en los distintos gwpos
segùn A R.P,
8610 se consideró hiporreninémicos
a
,Jos
arreactivos frente ala estimulación.
Se promedió la T.A.D. basal con los va/ores
cbtenidos durante las 3 semanas libres de
tratamiento y de acuerdo a ello se los dividió
en 3 grupos: Grupo I: 91 a 105 mmAg; Grupo
3
se grafica la respuesta al
tratamiento -uespués de 15 días con dleta
hiposódica y saJurétjco (HCT y A) y después
de 30 días con dieta hiposódica, salurético
En
la
Fig.
y timolol. Se observa que el
tratamiento de-
mmHg. Concluido el estudio, se sometió a
los 32 pacientes al siguiente esquema terapéutlco: 19) 7días piacebo; 29) 15 días
con dleta hiposódica moderada (3 grs. GINa)
plecionante produjo una disminución del porcentaj"e de pacientes de los G II Y III que
pasaron a engrosar el GI, pero ningùn enfermo normalizó la P.A. En cambio al agregar
a esa terapéutiea el ma!eato de timolol, 5e
normalizaron los valores tenslonales en el
54.8% de )os casos, con marcada disminución de los G II y III que eran \os más nu-
más HCr (50 mg/d) y Amilcrida (5 mg/d)
en una sola toma diaria; 3q ídem anterior
más el agregado de Maleato de Timolol co-
merosos antes de! tratamiento. En el Cuadro
1 'figuran los valcres tensionales prcmedio
sistólicos y diastóJieos en posición supina
menzando con 10 mg/d en dos tomas de 5
mg cada una. La dosis se incrementó semanalmente en 10 a 15 mg diarios según respuesta, hasta lIegar a 60 mg/d en a'gunos
previos al tratamiento yla respuesta al mismo. Como puede verse, con tratamienta deplecionante eJ descenso de la P.A. alcanza
II: 106
a
120 mmHg y Grupo III: mayor 120
pacientes; 49)
15 días de platebo.
RESUL'f ADOS
La distribución de los pacientes según los
val ores de T.AD., se expresa en la Fig. 1:
GI: 12,5%; GII 59,4% Y Gill: 28%. La A.R.P.
valor promedio de 15,2 mmHg para la
presión sist6!ica y de 4.13 mmHg p~ra la
presión diast61ica y al agregar maleato de
time/ol el descenso alcanz6 a 40,7 mmHg
para la sistólica y 239 mmHg para la diastólica. En las Fig. 4 a), b) y e) se eneuentra
la distribuei6n según el grado de TAD. en
los tres grupos de peeientes clasificados
un
DISTRIBUCION EN GRADOS
SEGUN T .A.D (SOBRE 32 CASOS)
Ofo
59,4
60
50
40
30
20
10
-
-
-
28,1
-
-
12,5
-
o
GI
(91.105)
GII
(106-120)
FIG. 1
254
Gill
( .120)
T.A.D.
mmHg.
DISTRIBUCION SEGUN GRADOS DE T.A.O.
-
60
-
50
\
-
40
HIPORRENINA
A.R.P.
778
..
'10
70
Y
-
30
-
20
-
, 1.1
10
11,1
I
-
o
G I
G It
G
IIi
T.A.D.
%
538
,
50
-
38,5
40
-
30
-
20
-
10
-
NORMORRENINA
7,7
a
GI
G /I
G
"'
T.A.D.
%
40,0
40
-
30,0
30
HIPERRENINA
20
10
30,0
-
-
o
GI
G
1\
G
III
T.A.D.
~~ G~- 71
255
co....
RESPUEST A A LA TERAPEUTICA
Dt;PLECIONANTE Y BE T A BLOaUEANTE
,.
SIN TRATAMIENTO
59,4
60
-
50
-
40
-
30
28,1
.
-
20
-
12,5
10
-
00/0
o
NORMAL
I
GI
G
G
II
III
T.A.D.
Of.
50
15 DIAS CON
DIETA HIPOSODIC~
HIDROCLOROTIAZIDA Y AMI LORIDA
44,3
-
40
-
30
-
20
-
10
39,7
"
16,0
-
00/0
o
NORMAL
,.
50
-
30 DIAS CON
DIETA HIPOSODICA
HIDROCLOROTIAZIDA, AMILORIDA
Y MALEATO DE
40
-
30
-
20
-
TIMOLOL
10
-
GI
Gill
GII
T.A.D.
548
29.0
13,0
I
3,2
o
NORMAL
GI
FIGURA 3
256
GII
Gill
T.A.D.
0
10
20
30
40'
50
60
70
0/0
\
',G I
G"
Gill
38,5
FIG 4a
SIN TAATAMIENTO
G 0
00/0
7,7
53,8
A
G
I
G
T.A.D.
1
III
8,0
AMH.(}fttÐA--Y TlMOLOL~
HIDAOCLOAOTIAZIDA
HIDAOCLOAOTIAZIDA
Y AMH.ORIÐA
DIETA
II
oolo
GIG
30-ÐfAS CON
G 0
23,0
HIPOSODICA
III
69,0
HIPOSODICA
DlETA
II
30,7
GIG
15 DIAS CON
G 0
00/0
54,0
15,3
LA TEAAPEUTICA SEGUN
A.A.P.
tJOAMOAAENINA
HESPUESTA
o
10
20
30
40
50
60
70
Ofo
GI
GII
FIG.
4
b
Gill
11,1
SIN TRATAMIENTO
G 0
00/0
11.1
77,8
GI
GII
44.0
Gill
00/0
HIDROCLOROTIAZIDA
V AMI LOR IDA
15 DIAS CON DlETA
HIPOSODI CA
GO
00/0
'56.0
HIPORRENINA
RESPUESTA A LA TERAPEUTICA SEGUN A.R.P.
GO.,þ-
G I
22,0
GII
22,0
Gill
00/0
HIDROCLOROTIAZI04'
AMllORIDA Y TIMOLOL
30 DIAS CON DIETA
HIPOSODICA
,
56,0
.
T.A.D.
ð
10
20
30
40
50
60
-
-
-
-
-
~
í
%
G 0
00/0
G II
G
III
30,0
FIG.
4
c
III
G 0
G ~
G
II
10,0
G
III
1 00/0
Y
AMllORIDA
HIDROCLOROTIAZIDA
HIPOSODICA
HI DROCLOROTI AZI DA
AMI LORI DA Y TIMOLOL
G
30,0
HIPOSODICA
G II
,0
30 DIAS CON DIETA
GI
30,0
6o
15 DIAS CON DIETA
G 0
00/0
40,0
30,0
LA TE RAPE UTICA SEGUN AR.P.
HIPERRENINA
A
SIN TRATAMIENTO
GI
30,0
40,0
RESPUEST A
T.A.D.
CUADROI
RESPUESTA A LA TERAPEUTICA
P.A.
S
Previo al Tratamiento
195.8
:t
27.4
116.1
:t
HCT
y
Amilorida
180.6:t 34.3
0.025
D
Dieta hiposódica más
< P <
13.8
155.1
92.2
No sigl1ific.
DISCUSION
La participaci6n del mecanismo renina-angiotensinaen la H.E. ha merecido últimamen-
te
especial
determinación de
la A.R.P. en la H.E. ha permitido detectar
tres grupos fundamenta'es. Asi, entre el 20
y el 30% de los hipertensos esenciales presenta valores de A.R.P. inferiores a ,Ia normalldad (2,3), aproximadamente el 15% ten260
atención. La
:t
35.5
P < 0.001
0.05
111.3:t 14.5
par A.R.P. y la respuesta. al tnÜamiento. En
el grupo normorreninémico se observa una
mejoria de la situación al utilizar saluréticos
can incremento de) GJ a expensas de la dis.
minución de los otros dos, aunque ningún
paciente normalizó /a P.A. Enel grupo hipo.
rreninémicola respuesta es similar. Por úl.
timo, en el g~upO hlperreninémico no se observa ninguna respuesta significativa en 10
que respecta a mejoria 0 agravación de la hipertensión.
En cambia los resultados se moditicaron
significativamente al agregar ma/eato de t/.
molol, pues se normalizó la P.A. en el 69%,
60% Y 56% de ,Ios pacientes en los grupos
con normo, hiper e hiporreninemia respecti.
vamente. Por Último, al sustituir la medica.
ción beta bloq,ueante por placebo durante 15
días, hubo un aumento significativo de las
cifras tensionalesen todos los pacientes.
En general el tratamiento diurético y beta
bloqucante fue muy bien taJerado y /05
pacientes no comunicaron espontáneamente
efectos colaterales severos durante et mismo. Sin embargo. al ser interrogados 6 pacientes retirieron dificu'tad en conciliar el
sueño nocturno; 4 pacientes manifestaron
parestesias y frialdad de miembros superiores; 2 pacientes, epigastralgia y diarrea; 1
paclente acusó tatiga y debilidad moderadas.
Nlnguna deestas manifestaciones obligó a
la suspensi6n del timolol.
Dieta hiposódica, Hcr
y Amilorida, y Maleato
de T imolol
P <
1:
12.3
0.001
dria valores elevados (3) y el resto valores
normales. En un estudio recientemente rea.
lizado en 110 casos con H .E. comprobamos
la siguiente distribución: hiporreninemia en
el 36,5% de los casos, normorreninemia en
hiperreninemia en el 24,3%. La
existencia de 'Ios tres grupos mencionados
ha conducido a especulaciones fisiopatológicas, pronósticas y terapéuticas. Asi. la
H.E. que cursacon A.R,P. baja seria fundael-
39,2%
e
mentalmente volumen pependiente (4), presentaria un curso mucho más benigno, con
una incidencia baja de accidentes cerebrovasculares 0 cardiopatia hipertensiva grave
y sería más sensible a la terapéutica dep,lecionante de volumen. Encamblo, la H.E. hi.
perreninémica constituiria una forma vaso.
constrictora más grave, prólogo de la hipertensión aceJerada 0 maligna (4) y en ella
la hiperreninemia constituiria un factor de
medidas deplecivas aislaodas serían inútiles 0 contraproducentes al aumentar la renina. Sin embargo,
riesgo
importante (4).
Las
la
hipótesís PC'!togénica y terapéutica expuesta se presta a la controversia y no existen
bastantes evidencias que permitan sceptarla en todos sus aspectos. Nuestras comprobaciones señalan que en los pecientes con
hiporreninemia el tratamiento deplecivo no
normalizóla P.A. en ningún paciente; 5610
se observó una mejoria significativa ya que
aumentaronlos casos con G! a expensas
de los G II Y III. Algo similar ocurrió en el
grupo con renina normal. mientras que los
pacientes con A.R.P. alta no mostraron ni
mejoría ni agravación con respecto al estado
prevlo al tratamiento.
En cambio. al agregar ma,Ieato de tìmolol,
se normalizó ,Ia P.A. en el 56% de los hipo-
rreninémicos yen el 60% de los hiperrenlnémicos. Se ha señalado que el tratamlento
deplecionante del volumen normalizala P.A.
enlos dOB tercios de los pacientes con hipo.
rreninemia (5, 6) hecho que confirmaria la
fuerte dependencia del volumen de éstos y
en el tercio de los normorreninémicos por la
misma causa. Nuestras comprobaciones no
concuerdan con esas afirmaciones ya que si
bien ocurri6 una mejoria significativa y similar en ambos grupos, sólo fue parcial, sin
normalización delas cifras tensionales. Con
respecto al grupo con hiporreninemia existen acentuadas controversias. Se ha postulado que en esos pacientes pod ria existir un
exceso de mineralocorticoide no identiflcado
que podria ser responsaôle de la supresi6n
de la renina y la elevación de la P.A. (7,8,
9). Sin embargo, se ha demostrado qUe el
exceso de mlneralocortlcoldes !,uede comprobarse en muy pocos casos (10). Por otra
pal (e, contrariamente a 10 que ocurre en el
aldosteronismo prima rio, situación en la que
ef exceso de mineralocortlcoldes es claramente responsable, en la mayoria de 105
casos de H.E. con renina baja no se comprueba expansión del fluido extracelular, del
volumen pl.asmático 0 del Na intercambiable (11, 12). Se ha señalado que propable-
mentela mayoria de/os casos con
porreninémica refleja simplemente
tación renal ala hipertensión (13)
H.E. hila adap-
Parece evidente que eJ grupo con hiporreninemia no es homogéneo y que varios factorespueden participar en su mecanismo,
entre ellosla hipertensión en si misma,Ja
falta de supresión dela aldosterona y even-
tualmente s,utiles alteraciones en el metabolismo del sodio (3). Se ha señalado (3,5)
que los pacientes con H.E. hiporreninémica
son resistentes a 105 beta bloqueantes. En
nuestros pacientes, el agregado de beta bloquente prod:ujoefecto terapéutico evidente,
pero puede argüirse Que el tratamiento deplecionate previa y simultáneo modificó el
perfil humoral,elevando .Ia ranina. Sin embargo, estos paclentes habian demostrado
arreactividad a la restricción salina más fursemida. Puede presumirse, por 10 tanto, que
el efecto terapéutìco se produjo a pesar de la
hiporreninemia. EI 'efecto beneficioso del agre-
gada del maleato de timo!ol fue evidente en
todos ,Ios grupos cualquiera fuera el nivel
de renlna. Nuestras observaciones concuerdan con quienes sostienen que la acción antihipertensiva de los betabloque.antes no estaria relacionada con el efecto antirrenina
[14.15),
Existe consenso general sobre el efecto
potenciador delos sa!uréticos agregados a
otras drogas antihipertensivas. Por otra parte,
nuestras observacionesconcuerdan con 10
sostenido por Geyskes (16) en el sentido de
que la asociación de salurético y beta blo-
queador es altamente efectiva en la H.E.
Debe señalarse al respecto que .Ias drogas
antihipertensivas
saluréticas tienden a
produeir balance salino positivo, expansión
del fluido extracelular, volumen dependenno
cia y resistencia al tratamiento.
EI agregado de saluréticos es fundamental
para evitar esta circunstancia. EI maleato de
timolol demostró en el presente estudio 6U
eficacia antihipertensiva, con pocos transtornos secundarios que no obligaron a la
suspenslón de la droga.
SUMMARY
TIMOLOL MALEATE ACTION ASSOCIATED
TO HYPOSODIC DIET AND SALURETICS IN
TREATMENT OF ESSENTIAL HYPERTENSION
(E.H.) IN RELATIONSHIP WITH PLASMATIC
RENIN ACTIVITY (PRA)
32 E. H. patients were selected for
this.
study, whose aærage age was 45,6::!:: 16 years
and hypertension duration ranged from 2-15
years. Patients were classified according to
D.B.P. level in three groups: Group I: 91 to
105 mmHg, Group II: 106 to 120 mmHg,
Group III: above 120 mmHg. A 0 level was
also considered with those patients whose
D.B.P. normalized with treatment.
Before treatment the patients were distributed as follows: G. I 12,9 %, G. II 61,3 %,
G. III 25,8 %.
In all patients P.R.A in peripheric blood
lCOS evaluated by radioimmunoassay at the end
of a 7 -day-treatment with 7 gr.s. of GINa,
re'ating the value obtained tvith Na excretion. A 40,6 % of the patients presented normal P.R.A., 31,2 % increased, and 28,2 %
low.
The established therapeutic plan was as follows: II') 7 days of placebo; 21') 15 days ';Vith
moderate hyposodic diet (3 grs. GINa daily)
pltls HCT (5 mg. daily) plus amiloride (5
3\>) 30 days with previously treatmg. daily);
ment plus Timolol Maleate at an average
dosis of 20,5 mg. daily (range between 10
and 60 mg. daily); 4\>) 15 days placebo.
No significant changes occurred during the
placebo period; at the end of the period with
hyposaline diet and saluretics, no patients had
normalized AP., being observable an increase
in patients with G. I (44,3 %) and a correlative decrea^e of G.
and G.III (.'3.9,7 % and
16 % respectively). After 30 days of adding
Timolol Maleate, 54,8 % of the patients normalized their A.P., 29 % were in G. I and
patients in G. 1I and G. III had a .significant
.
II
decrease.
In the groups of
renin activity and
patients
normal
with increased
renin activity
261
was prQved an increase in the number of patients in G.l (56 and 54 % respecticely) at
the expense of C.Il and G. III with volume
decreased treatment but no patients hfld normalized its A.P. Instead, no changes were
observed in the grouJi with increased renin
activity. In the three grollps according to
P.R.A. the addition of Timolol Maleate produced an important decrease of tension values
with normalization of A.P. in 69 %, 60 % and
.56 % of patients with normal, increased and
decreased renin activity respectiüely. When
B-Blockers were interrupted and substituted
by placebo during 1.5 days, a significant increase of A.P. was obserced in all patients.
In general, the treatment was well tolerated, presenting in a f~tC patients slight side
effects (interference with sleep (6), paresthesias, and Urns coldness (4), digestive troubles
(22, weakness
(l)).
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