Pregabalina. Aportaciones de los ligandos α2δ de canales de calcio

REVISIÓN
Pregabalina. Aportaciones de los ligandos α2δ de canales de
calcio en el tratamiento de la epilepsia y el dolor neuropático
J.F. Horga de la Parte a,b, A. Horga c
PREGABALIN: NEW THERAPEUTIC CONTRIBUTIONS OF CALCIUM
CHANNEL α2δ PROTEIN LIGANDS ON EPILEPSY AND NEUROPATHIC PAIN
Summary. Aim. To review and update the contributions of a new class of drugs, named calcium channel α2δ protein ligands, on
the treatment of epilepsy and neuropathic pain. Development. A novel class of anticonvulsants are ligands for the auxiliaryassociated protein α2δ subunit of voltage-gated calcium channels in the central nervous system. Gabapentin and pregabalin
are members of this group. Pregabalin is a higher-potency and higher-effective analogue of gabapentin that act as a potent
ligand for this site. The anticonvulsant action of pregabalin is probably due to its ability to reduce neurotransmitter release
from activated epileptogenic neurons, without demonstrated effects on GABAergic receptors or mechanisms. In well-done
clinical trials, pregabalin 150-600 mg/day has been shown to be highly effective and well tolerated as adjunctive therapy in
patients with partial seizures. In several randomized, double-blind, clinical trials, oral pregabalin 150-600 mg/day was
superior to placebo in relieving neuropathic pain associated with diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia. Pregabalin
demonstrates in humans an extensive and rapid absorption and a highly predictable and linear pharmacokinetics, a profile
that makes it easy to use in clinical practice. The pharmacological activity of pregabalin is similar but not identical to that of
gabapentin, and pregabalin shows possible advantages. Conclusions. Pregabalin and calcium channel α2δ protein ligands
showed relevant advances on epilepsy and neuropathic pain treatment. In peripheral neuropathic pain conditions, if the
criteria for efficacy are based on both pain relief and quality of life measures, pregabalin/gabapentin are suggested as choice
treatment. [REV NEUROL 2006; 42: 223-37]
Key words. Calcium channel α2δ protein ligands. Epilepsy. Gabapentin. Neuropathic pain. Pregabalin.
INTRODUCCIÓN
La epilepsia es una enfermedad crónica e incapacitante que
afecta al 1% de la población y que se caracteriza por la presencia de episodios recurrentes denominados ‘crisis epilépticas’
[1]. Durante 78 años, hasta 1993, la disponibilidad de fármacos
antiepilépticos (FAE) se limitaba a carbamazepina, etosuximida, fenitoína, fenobarbital, primidona y valproato, además de
algunas benzodiazepinas. Estos FAE clásicos presentan una eficacia demostrada en la reducción y control de las crisis, y su
manejo es familiar para los neurólogos, a pesar de lo cual muchos pacientes son refractarios al tratamiento: el 30-40% de los
pacientes con crisis generalizadas y el 50% de los pacientes con
crisis parciales continúan presentando crisis a pesar del uso de
FAE clásicos en monoterapia o politerapia. Otros muchos pacientes presentan problemas terapéuticos por sufrir efectos adversos que no toleran. En otros casos, existen dificultades en el
manejo de la medicación debido a la necesidad de seguir procedimientos en ocasiones complicados para realizar un ajuste de
dosis individualizado y debido a las frecuentes interacciones
farmacológicas de carácter farmacocinético que presentan la
mayor parte de FAE clásicos [1-3]. Desde 1993, las agencias
reguladoras sanitarias han autorizado la comercialización de
nuevos FAE desarrollados con la intención de aportar algunas
ventajas, principalmente de los tipos siguientes [2,4]:
– Mecanismos de acción distintos a los conocidos. Estos nuevos FAE presentarían un espectro antiepiléptico diferente, o
podrían utilizarse en situaciones de resistencia a los FAE
clásicos, o bien permitirían disponer de nuevas pautas de
tratamiento con FAE en politerapia.
– Menor probabilidad de producir interacciones farmacológicas.
– Farmacocinética menos compleja que la de los FAE clásicos, que los haga más manejables desde el punto de vista de
individualización de la pauta terapéutica, y con una relación
entre el incremento de la dosis y el incremento de la concentración sérica más previsible.
– Menor toxicidad.
Uno de los FAE más recientemente aprobados por la Agencia
Europea del Medicamento (EMEA) es la pregabalina (Lyrica ®),
fármaco perteneciente al nuevo grupo de medicamentos denominados ligandos de la subunidad α2δ de canales de calcio
dependientes del voltaje. Las indicaciones autorizadas para este
fármaco en los países de la Unión Europea son el tratamiento
combinado de las crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos, y el tratamiento del dolor neuropático periférico en adultos [5]. El objetivo de esta revisión es poner de
manifiesto las ventajas que aporta este nuevo medicamento en
el tratamiento de la epilepsia y el dolor neuropático.
© 2006, REVISTA DE NEUROLOGÍA
APORTACIONES DE LA PREGABALINA Y
LOS LIGANDOS α2δ DE CANALES DE CALCIO
EN EL TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA
Un nuevo mecanismo de acción antiepiléptico
Principales mecanismos de acción de los FAE
La etiología de la epilepsia se desconoce en el 70-80% de los
casos, pero sabemos que se trata de un trastorno consistente en
la aparición de crisis epilépticas recurrentes debidas a un proce-
REV NEUROL 2006; 42 (4): 223-237
223
Aceptado tras revisión externa: 17.01.06.
a
Unidad de Farmacología Clínica. Hospital General Universitario de Alicante. Alicante. b Instituto de Bioingeniería. Universidad Miguel Hernández. Elche, Alicante. c Servicio de Neurología. Hospital Vall d’Hebron. Barcelona, España.
Correspondencia: Dr. José Francisco Horga de la Parte. Unidad de Farmacología Clínica. Hospital General Universitario de Alicante. Maestro Alonso,
109. E-03010 Alicante. Fax: +34 965 938 226. E-mail: horga_jos@gva.es
J.F. HORGA DE LA PARTE, ET AL
so crónico subyacente [6]. Desde el punto de vista
fisiopatológico, una crisis epiléptica es un fenómeno paroxístico producido por descargas anómalas, excesivas e hipersincrónicas de un grupo
de neuronas del sistema nervioso central (SNC). El
3
análisis electrofisiológico en modelos experimentaNeurona
Neurona
inhibidora
excitadora
les de lo que acontece en las neuronas durante una
convulsión muestra que éstas se despolarizan y producen descargas de potenciales de acción propagados de alta frecuencia [1].
2
En base a los conocimientos actuales, y dado el
4
desconocimiento etiológico de la enfermedad, el potencial antiepiléptico de una molécula se establece
inicialmente mediante pruebas llevadas a cabo en
1
modelos animales bien establecidos. Las nuevas moPotencial
léculas se someten a estas pruebas como parte de
de acción
un sistema de evaluación eliminatorio (screening)
y se considera que muestran propiedades anticonvulsionantes aquellas que pueden controlar la pro- Figura. Esquema de los principales mecanismos de acción de los fármacos antiepiléptiducción o la propagación de las descargas epilépti- cos: 1. Bloqueo de canales de sodio dependientes del voltaje e inhibición de la producción
y propagación de potenciales de acción; 2. Aumento de la actividad de las sinapsis inhibicas, como se esquematiza en la figura [7].
torias gabérgicas; 3. Bloqueo de canales de calcio dependientes del voltaje tipo T; 4. BloEl primer gran grupo lo forman aquellos FAE queo de canales de calcio dependientes del voltaje tipo P/Q presinápticos e inhibición de
cuyo mecanismo de acción principal es el bloqueo la actividad de las sinapsis excitadoras (p. ej., glutamatérgicas).
de los canales de sodio dependientes del voltaje
(sitio 1 en la figura). Estos FAE se unen al canal
cuando se encuentra en estado inactivo tras haber sido activado, Otros mecanismos de acción de los FAE
impidiendo que pueda activarse de nuevo. En consecuencia, se El incremento de la actividad de los canales de potasio podría
impide la producción y propagación de potenciales de acción. tener un efecto antiepiléptico al facilitar la hiperpolarización de la
Lógicamente, estos medicamentos son más eficaces cuando se membrana neuronal y disminuir así su excitabilidad. Aunque la
producen potenciales de acción en salvas de alta frecuencia. A modulación de los canales de potasio podría ser un interesante
este grupo pertenecen FAE clásicos como la carbamazepina, la mecanismo de acción de los FAE, la mayor parte de éstos no prefenitoína o el valproato [1,7-9]. Aunque estos FAE tienen otros sentan actividad directa sobre los canales de potasio, o esa activimecanismos de acción además de éste, el hecho de que se unan dad está pobremente caracterizada. No obstante, ciertos datos sual mismo lugar –y que incluso se puedan desplazar unos a otros gieren que algunos FAE, como el topiramato, pueden producir
del lugar de fijación al canal de sodio– plantea la duda de la efectos a ese nivel [10], y podría ser éste el principal mecanismo
conveniencia de asociarlos cuando hay resistencia al efecto de de acción de un posible nuevo FAE, la retigabina [11,12].
Los canales de calcio dependientes del voltaje son proteínas
uno de ellos, y en todo caso su asociación podría incrementar la
toxicidad derivada del bloqueo de estos canales. Este mismo transmembrana que actúan como transductores de señales elécmecanismo de acción es también el principal o muy relevante tricas, activando numerosas funciones intracelulares. Los capara la acción antiepiléptica de varios FAE nuevos, como la nales de calcio activados por alto voltaje son proteínas heterolamotrigina, la oxcarbazepina, el topiramato y la zonisamida [8, oligoméricas que consisten en una subunidad formadora de un
9], y para el clonazepam, el fenobarbital y la primidona en dosis poro iónico, llamada subunidad α1, y en subunidades auxiliares,
α2δ, β y, en tejido esquelético, γ [9,13]. Estas subunidades auxielevadas [7].
El segundo gran grupo de FAE actúa en las sinapsis inhibi- liares apoyan y modulan la cinética y la actividad de la subunidoras gabérgicas, cuyo neurotransmisor es el ácido γ-aminobu- dad α1, así como (la subunidad α2δ en particular) sus propiedatírico (GABA). Este neurotransmisor produce aumento de la des biofísicas y farmacológicas [13]. Este tipo de canales se subpermeabilidad al cloro al estimular receptores del tipo GABAA, divide, a su vez, en canales tipo L, P/Q, R y N.
hiperpolarizando la membrana postsináptica y reduciendo así
Varios de los nuevos FAE actúan sobre los canales de calcio
su excitabilidad (sitio 2 de la figura). El incremento en la activi- dependientes del voltaje activados por alto voltaje. Como han
dad gabérgica puede producirse bien por aumentar la síntesis de demostrado varios grupos, entre ellos el nuestro, el bloqueo de
GABA, bien por inhibir su recaptación o metabolismo, bien por los canales tipo L con dihidropiridinas puede producir efectos
potenciar la acción de GABA en los receptores postsinápticos. anticonvulsionantes [14], pero también efectos proconvulsionanA este nivel actúan FAE clásicos como benzodiazepinas, feno- tes [15]. Se ha sugerido que algunos FAE presentan capacidad
barbital y valproato, y varios FAE nuevos como felbamato, tia- de bloquear canales tipo L, como la carbamazepina, la fenitoína
gabina, topiramato y vigabatrina [7-9].
y el topiramato [16,17], lo que podría explicar el incremento de
Un tercer grupo de FAE actúa inhibiendo los canales de cal- las crisis de ausencia inducido por carbamazepina o fenitoína.
cio dependientes del voltaje tipo T, canales que se abren a bajos
Los canales de calcio tipo N y P/Q son operados por voltaje,
potenciales de membrana (sitio 3 en la figura). El bloqueo de pero están regulados por proteínas G asociadas a receptores de
estos canales se relaciona con la capacidad de los FAE de con- neurotransmisores. La inhibición de estos canales localizados
trolar las crisis de ausencias, como sucede con los clásicos eto- presinápticamente reduce la entrada de calcio en las terminacioxuximida y valproato, y con el nuevo FAE zonisamida [7-9].
nes nerviosas y, en consecuencia, la liberación de neurotransmi-
224
REV NEUROL 2006; 42 (4): 223-237
PREGABALINA EN EPILEPSIA Y DOLOR NEUROPÁTICO
sores [18]. Algunos FAE podrían actuar como bloqueadores de
canales de calcio tipo N, uniéndose a la subunidad α1, lo que
daría lugar a la disminución de la liberación de neurotransmisores excitadores (sitio 4 de la figura) o inhibidores (efecto inhibidor de la función gabérgica en el sitio 2 de la figura). Entre estos
FAE se encuentran la lamotrigina y el levetiracetam [19,20]. La
lamotrigina puede inhibir también canales tipo P/Q, aunque su
mecanismo de acción principal es el bloqueo de los canales de
sodio anteriormente señalado [9,21]. El metabolito activo de la
oxcarbazepina, su monohidroxiderivado, inhibe canales de calcio, probablemente de tipo N o P/Q [22].
Un nuevo mecanismo de acción antiepiléptico:
la activación de la subunidad moduladora α2δ
de canales de calcio dependientes del voltaje
Dos nuevos FAE –gabapentina y pregabalina– actúan bloqueando los canales de calcio dependientes del voltaje y activados por
alto voltaje mediante un mecanismo de acción selectivo y original: se unen de modo específico y con elevada afinidad a la
subunidad α2δ de estos canales de calcio. Esta unión produce
una disminución de la capacidad funcional de los canales tipo
P/Q presinápticos y, en consecuencia, se reduce la entrada de
calcio y la liberación de neurotransmisores excitadores (sitio 4
de la figura) [23-25]. El resultado final es un efecto antiepiléptico diferente y eficaz. Este nuevo grupo de fármacos se ha denominado ‘ligandos α2δ’ [26].
La pregabalina (S-(+)-3-isobutilgaba) es un análogo estructural de GABA, con elevada facilidad de difusión a través de las
membranas y barreras compartimentales [3]. Aunque presenta
una estructura similar al GABA, no actúa sobre receptores gabérgicos ni benzodiazepínicos, no se metaboliza a GABA o a
agonistas gabérgicos, no incrementa las concentraciones de
GABA en tratamientos agudos, y no parece presentar comportamiento GABA-mimético [3,27]. Aunque se ha sugerido que la
gabapentina podía actuar como agonista de receptores GABAB
[28], estudios posteriores han descartado esta hipótesis [29].
Estos datos sustentan con más fuerza la idea de que el mecanismo de acción de la pregabalina es novedoso y principalmente
relacionado con su actividad de ligando α2δ, lo que justifica su
efectividad en pacientes resistentes a otros FAE con mecanismos de acción más clásicos. Además, algunos datos presentados
en forma de comunicación en un congreso sugieren que la falta
de actividad GABA-mimética de pregabalina –y por tanto de
aumento de la concentración de GABA en el nervio óptico en
pacientes tratados con este medicamento–, podría explicar que
no se haya detectado toxicidad retiniana ni óptica asociada al
tratamiento con pregabalina en dosis terapéuticas [3,30].
Estudios experimentales de desplazamiento de fijación de
radioligandos concluyen que la pregabalina y la gabapentina
se unen con elevada afinidad a la subunidad α2δ del canal de
calcio en el SNC [31]. La fijación de los radioligandos se halla
prácticamente restringida al SNC y la fijación en tejidos periféricos es comparativamente muy escasa o prácticamente indetectable; esta selectividad regional sugiere que los efectos de
la pregabalina en tejidos periféricos serán muy limitados [32].
Como resultado de su unión a la subunidad α2δ en el cerebro, la pregabalina reduce la entrada de calcio en la terminación
nerviosa en respuesta a la despolarización [25,33] y, consecuentemente, disminuye la liberación de neurotransmisores excitadores como la noradrenalina o el glutamato [34,35]. Como se ha
comentado antes, éste es el mecanismo de acción de la pregaba-
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lina que explica su actividad antiepiléptica. Un dato relevante
de estos estudios es que la pregabalina, incluso en dosis elevadas, reduce la captación de calcio hasta un valor máximo del
30-40% del control, lo que se corresponde con una reducción de
la liberación de noradrenalina o glutamato en un 20-30% [34,
35]. Para algunos autores, esta propiedad de la pregabalina de
producir un bloqueo de la terminación nerviosa de carácter modulador y limitado podría tener importantes implicaciones de
seguridad en casos de sobredosificación [3].
Aportaciones de la pregabalina en la práctica asistencial:
eficacia en pacientes con crisis parciales resistentes
al tratamiento con otros FAE
Actividad antiepiléptica experimental
El perfil anticonvulsionante de la pregabalina se ha evaluado en
distintos modelos animales. La pregabalina es eficaz en varios
de estos modelos experimentales: previene las convulsiones
tónicas producidas por electrochoque, las convulsiones clónicas
inducidas por pentilentetrazol, es eficaz en el control de las convulsiones en el modelo de ratón con convulsiones reflejas a los
sonidos (ratón DBA/2) y en el modelo de kindling hipocampal,
y retrasa la aparición de convulsiones espontáneas en el modelo
de litio-pilocarpina, protegiendo de lesiones a la corteza piriforme y entorrinal [36-38]. La pregabalina es poco eficaz en el
control de las crisis inducidas por bicuculina, picrotoxina o estricnina, y en el control de crisis de ausencia espontáneas. Estos
resultados permitieron sugerir que la pregabalina podría ser eficaz en el tratamiento de crisis parciales con o sin generalización
secundaria, y crisis generalizadas tonicoclónicas. El perfil antiepiléptico experimental de la pregabalina era, por tanto, similar
al descrito previamente para la gabapentina, pero la pregabalina
presentaba una potencia de 3 a 10 veces superior y una mayor
duración de acción [3,36,37].
Ensayos clínicos controlados de
pregabalina en pacientes epilépticos
Las indicaciones de la pregabalina en el tratamiento de la epilepsia se basan en los datos de su eficacia clínica, obtenidos de ensayos clínicos diseñados y ejecutados siguiendo las normas y
protocolos internacionalmente estandarizados para la aceptación
de nuevos medicamentos en el tratamiento de la epilepsia [2,4,
39]. Estas normas indican que, inicialmente, los potenciales FAE
deben demostrar su eficacia como tratamiento asociado en estudios doble ciego frente a placebo, de 8 a 12 semanas de duración, donde el nuevo FAE (pregabalina en este caso) o placebo
se añaden a la medicación preexistente, en pacientes resistentes
a ésta. Para que las agencias reguladoras acepten estos estudios
como prueba de eficacia, el nuevo medicamento debe demostrar
su superioridad frente a placebo en términos de número de pacientes en los cuales las crisis se reducen más del 50%, o de disminución de la frecuencia de crisis respecto a la situación basal
[2,4,40]. El segundo grupo de datos requeridos es que el nuevo
FAE en estudio muestre una eficacia que dependa de la dosis
administrada [39,41]. Se recomienda que el estudio de los nuevos FAE comience con la evaluación de su eficacia en pacientes
con epilepsias parciales, ya que son las más frecuentes y en las
que el porcentaje de pacientes no controlados es mayor [39,41].
La eficacia de la pregabalina se ha evaluado en cuatro ensayos clínicos doble ciego, controlados frente a placebo [42-45].
Los cuatro ensayos publicados presentan un diseño muy similar: se trata de estudios con enmascaramiento doble ciego, con-
225
J.F. HORGA DE LA PARTE, ET AL
Tabla I. Ensayos clínicos comparativos de pregabalina frente a placebo como adyuvante en politerapia en epilepsia parcial resistente a otros tratamientos.
Primer
autor
(año)
Número
de pacientes
(edad en años)
Situación basal
Diseño del estudio
Tratamiento,
en mg/día
(duración)
Variable
primaria
de eficacia
Resultado: CR
(frecuencia de crisis
respecto a la basal)
French
(2003)
453 (12-70)
Crisis parciales con o sin
generalización secundaria,
refractarias a otros FAE
(al menos 6 crisis en
8 semanas previas)
PGB frente a PB, añadidos
al tratamiento previo con FAE
Aleatorizado, doble ciego
Paralelo
PGB: 50
PGB: 150
PGB: 300
PGB: 600
PB
(12 semanas)
CR
PGB 50: –6 a (↓ 12%)
PGB 150: –21 a (↓ 34%)
PGB 300: –28 a (↓ 44%)
PGB 600: –37 a (↓ 54%)
PB: –4 (↓ 4%)
Arroyo
(2004)
287 (17-73)
Crisis parciales con o sin
generalización secundaria,
refractarias a otros FAE
(al menos 3 crisis en
4 semanas previas)
PGB frente a PB, añadidos
al tratamiento previo con FAE
Aleatorizado, doble ciego
Paralelo
PGB: 150
PGB: 600
PB
(12 semanas)
CR
PGB 150: –11,5 a (↓ 20,6%)
PGB 600: –31,4 a (↓ 47,8%)
PB: +0,9 (↑ 1,8%)
Crisis parciales con o sin
generalización secundaria,
refractarias a otros FAE
(al menos 6 crisis en
8 semanas previas)
PGB frente a PB, añadidos
PGB: 600;
al tratamiento previo con FAE
2 tomas
Aleatorizado, doble ciego
PGB: 600;
Paralelo
3 tomas
PB
(12 semanas)
CR
PGB 600 (2): –28,4 a (↓ 44,3%)
Crisis parciales con o sin
generalización secundaria,
refractarias a otros FAE
(al menos 4 crisis en
6 semanas previas)
PGB frente a PB, añadidos
al tratamiento previo con FAE
Aleatorizado, doble ciego
Paralelo
Beydoum 312(17-82)
(2005)
Elger
(2005)
341 (18-78)
PGB: 600;
CR
2 tomas
PGB: 150-600
(dosis flexible)
PB
(12 semanas)
PGB 600 (3): –36,1 a (↓ 53%)
PB: +0,6 (↑ 1,2%)
PGB 600: –32,7 a (↓ 49,3%)
PGB 150-600: –21,5 a (↓ 35,4%)
PB: –5,6 (↓ 10,6%)
PGB: pregabalina; PB: placebo; FAE: fármacos antiepilépticos. CR: cociente de respuesta (véase texto). a p < 0,001 (frente a PB).
trolados frente a placebo, realizados a un total de 1.392 pacientes diagnosticados de crisis parciales con o sin generalización
secundaria, que eran resistentes al tratamiento con al menos dos
FAE utilizados a la máxima dosis tolerada, que en el momento
de ser reclutados para el estudio se estaban tratando con uno a
tres FAE, y que durante un período de estudio basal de 6-8 semanas presentaban de cuatro a seis crisis parciales [42-45]. El
74% de estos pacientes resistentes recibieron durante el período
de realización del ensayo al menos otros dos FAE, además del
tratamiento en estudio (pregabalina o placebo). La duración del
tratamiento en los cuatro ensayos fue de 12 semanas [42-44].
Las características más relevantes de estos ensayos se exponen
de modo esquemático en la tabla I.
En los tres primeros estudios, la pregabalina se administró
en dosis fijas de 150, 300 o 600 mg/día en dos o tres tomas; en
el ensayo de French et al, se incluyó además otro grupo que recibió una dosis fija de 50 mg/día [42-45], y en el ensayo de Beydoum et al, otro grupo que recibió 600 mg/día en tres tomas
[43]. En los estudios de Arroyo et al y de Beydoum et al, la pauta de tratamiento con pregabalina se inició con una dosis baja,
que se incrementaba rápidamente (cada dos días): los pacientes
aleatorizados a 150 mg/día de pregabalina recibieron la dosis
completa al cuarto día del estudio, y los aleatorizados a 600 mg/
día recibieron la dosis total al octavo día [42,43]. Por el contrario, en el estudio de French et al, los pacientes comenzaron
directamente con la dosis asignada de forma aleatoria, sin ajustes desde dosis inferiores [44]. En el cuarto estudio, la administración de pregabalina se realizó empleando, además de una dosis fija de 600 mg/ día, un protocolo de dosis flexible de 150-600
mg/día, y se compararon las respuestas a ambas pautas con la
respuesta a placebo. Los pacientes aleatorizados a una dosis fija
de 600 mg/día recibieron esta dosis desde el primer día del estudio, en dos tomas. Los pacientes con dosis flexible comenzaron
226
el tratamiento con 150 mg/día de pregabalina en dos tomas, y a
las dos semanas se incrementaba la dosis a 300 mg/día en dos
tomas. Si el paciente quedaba libre de crisis en estas primeras
cuatro semanas, permanecía con esta pauta de 300 mg/día, y en
caso contrario, la dosis se incrementaba hasta 450 mg/día durante cuatro semanas. De nuevo, si al cabo de este tiempo no
quedaba libre de crisis, se incrementaba hasta 600 mg/día. En la
pauta flexible, la dosis se reducía si aparecían acontecimientos
adversos no tolerables [45].
En el análisis final de cada ensayo se incluyeron los datos de
todos los pacientes aleatorizados (análisis por intención de tratar). La variable primaria de eficacia en estos tres ensayos fue la
reducción de la frecuencia de crisis respecto al período basal,
medida como cociente de respuesta (CR). El CR se definió como 100 × [(T–B) / (T+B)], donde B es la frecuencia de crisis
durante el período basal, y T, la frecuencia durante el tratamiento. Un CR de –33 significará que ha habido una reducción del
50% en la frecuencia de crisis tras el tratamiento, y un CR de
+33 indicará que la frecuencia de crisis se ha duplicado [42-44].
La pregabalina redujo significativamente, y con una intensidad
dependiente de la dosis, la frecuencia de crisis en las dosis de
150-600 mg/día, comparada con placebo. Los valores medios
de CR en los distintos estudios fueron: de –11,5 a –21 para la
dosis de 150 mg/día, de –28 para la dosis de 300 mg/día, de
–28,4 a –37 para la dosis de 600 mg/día en dos tomas, de –36,1
para la dosis de 600 mg/día en tres tomas, y de +9 a –5,6 para
placebo. Estos valores indican una reducción de la frecuencia
de crisis respecto a la situación basal del 20,6-34%, 44%, 35,654%, 48,1% y 0,8-10,6%, respectivamente [42-45]. Entre los pacientes tratados con pauta de dosis flexible, el CR fue de –21,5,
significativamente superior a placebo (–5,6), e indica una reducción de la frecuencia de crisis del 35,4% [45]. El porcentaje
medio de pacientes que mostró una reducción de las crisis de al
REV NEUROL 2006; 42 (4): 223-237
PREGABALINA EN EPILEPSIA Y DOLOR NEUROPÁTICO
Tabla II. Acontecimientos adversos más frecuentes asociados al tratamiento con pregabalina en los
ensayos clínicos de eficacia y seguridad controlados doble ciego en pacientes epilépticos, y según la
ficha técnica del producto.
Frecuencia de presentación
en ensayos (% tratados)
Abandono del ensayo por el
acontecimiento adverso (%)
Pregabalina
Placebo
Pregabalina
Placebo
28,9 a
10,5
5,3
0,3
> 10
20,8
a
10,9
3,3
0,0
> 10
Ataxia
13,2
a
4,1
3,0
0,3
1-10
Astenia
11,2
Mareos
Somnolencia
Incidencia global
según ficha
técnica (%)
8,2
1,8
0,3
0,1-1
10,4
a
1,4
0,4
0,0
1-10
Lesiones accidentales
(caídas)
9,9
a
5,4
0,9
0,0
Cefalea
9,1
11,6
1,2
0,0
Ambliopía
(visión borrosa)
9,0 a
4,4
1,6
0,0
Diplopía
8,4 a
3,7
1,6
0,7
Temblor
7,5
a
3,7
1,5
0,0
Alteraciones del pensamiento (dificultad
de concentración)
7,0
2,0
1,3
0,0
Aumento de peso
a
Diferencia estadísticamente significativa respecto a placebo.
menos un 50% fue de alrededor del 40% para la dosis de 300
mg/día, del 50% para la dosis de 600 mg/día, y del 30% para la
pauta de dosis flexible de 150-600 mg/día. En conjunto, cerca
del 11% de los pacientes tratados con 600 mg/día se vieron libres de crisis [42-45].
Además se han realizado cuatro estudios abiertos, de larga
duración, que han incluido en total 1.480 pacientes entre sujetos
provenientes de los ensayos anteriores (estudios de extensión) y
pacientes de características similares tratados al margen de los
ensayos clínicos. El análisis de los datos agrupados de estos
estudios indica que la pregabalina induce una reducción del
41,3% en la frecuencia de crisis respecto a la situación basal, y
el 9% de los pacientes tratados con pregabalina quedaban libres
de crisis en los últimos seis meses de seguimiento [41,45].
Así pues, el original mecanismo de acción de la pregabalina
se traduce en una excelente eficacia en el control de las crisis en
pacientes previamente resistentes al tratamiento con medicamentos tradicionales –que poseen mecanismos de acción diferentes a este nuevo FAE–, cuando la pregabalina se añade al tratamiento previo, quedando libres de crisis un elevado porcentaje de pacientes. Además, la asociación de pregabalina en estos
casos presenta otro aspecto interesante: se han llevado a cabo
análisis retrospectivos diferentes, utilizando las bases de datos
de los ensayos clínicos doble ciego comentados anteriormente,
con el fin de evaluar el momento de comienzo del efecto terapéutico de la pregabalina. Aunque los resultados de estos análisis no deben tomarse como pruebas definitivas –ya que se trata
de análisis post hoc y los datos no están publicados en forma de
artículo completo–, algunos revisores sugieren que existe una
nueva ventaja clínica de la pregabalina que se relaciona con la
REV NEUROL 2006; 42 (4): 223-237
rapidez en el comienzo de la respuesta antiepiléptica: ya en la primera semana de tratamiento se detecta una
diferencia estadísticamente significativa entre el efecto de la pregabalina y
el del placebo, y este efecto se mantiene de modo sostenido durante las
12 semanas del estudio [46]. Cuando
se tienen en cuenta los estudios a largo plazo, no se detecta tolerancia al
efecto de la pregabalina, y la tasa de
respondedores se mantiene entre el 41
y el 60% en tratamientos de hasta dos
años de duración [41].
Frecuencia y tipo de acontecimientos
adversos asociados a la pregabalina
En el programa de desarrollo del me–
dicamento, más de 9.000 pacientes se
1-10
han expuesto a la pregabalina, de los
cuales más de 5.000 han participado
en ensayos clínicos controlados con
1-10
placebo [5]. El perfil de los aconteci0,1-1
mientos adversos asociados a la utilización de pregabalina puede ser dife1-10
rente en pacientes en tratamiento de la
epilepsia o del dolor neuropático, debido a las diferencias en la patología
de base, a los diferentes medicamentos asociados o a las características de
los sujetos. En la tabla II se resumen
los resultados de los ensayos clínicos controlados en pacientes
con crisis parciales y la información recogida en la ficha técnica
del producto [5,42-44].
Como puede esperarse de un medicamento que modifica la
función neuronal, los acontecimientos adversos observados con
mayor frecuencia en pacientes epilépticos tratados con pregabalina en los ensayos clínicos controlados anteriormente comentados, y que se presentan claramente en un mayor porcentaje de
pacientes tratados con pregabalina que en los tratados con placebo, se relacionan con el SNC. Mareos, somnolencia y ataxia
son los acontecimientos adversos detectados con mayor frecuencia, y con mayor incidencia a medida que aumenta la dosis
de pregabalina administrada. Estos acontecimientos aparecen
sobre todo durante las dos primeras semanas de tratamiento, son
habitualmente de una intensidad leve o moderada, y sólo en una
parte de los pacientes en los que aparecen conllevan la supresión del tratamiento (Tabla II) [5,41,45,46]. Dado el riesgo de
mareos, somnolencia, ambliopía (visión borrosa) o diplopía, puede alterarse la capacidad del individuo para conducir o manejar
maquinaria peligrosa, y aumenta la probabilidad de sufrir lesiones accidentales, como caídas, sobre todo en ancianos [5].
De los datos expuestos respecto a los acontecimientos adversos asociados a la administración de pregabalina podemos
destacar la escasa toxicidad cardiovascular, hepática, cutánea,
hematológica y oftalmológica detectada hasta la fecha. Los resultados de un estudio sobre seguridad oftalmológica de la pregabalina se han presentado en forma de comunicación a un congreso: tras la evaluación de más de 3.600 pacientes tratados con
pregabalina (1.390 de los cuales se han seguido durante más de
un año), no se ha detectado toxicidad retiniana o en el nervio
0,1-1
227
J.F. HORGA DE LA PARTE, ET AL
óptico [30]. Es relevante el hecho de que la frecuencia de abandono del tratamiento por acontecimientos adversos resulta muy
escasa, y es más escasa aún cuando la pregabalina se utiliza en
dosis flexibles [45]. Un dato que indica la buena tolerancia general de la pregabalina es que el 86,6% de los pacientes que participaron en los ensayos clínicos aceptaron participar en los
estudios de extensión [46]. En los estudios abiertos de larga
duración, con exposiciones a pregabalina de hasta 1.764 días,
no se han identificado nuevos acontecimientos adversos diferentes a los detectados en los ensayos clínicos [46]. Finalmente,
es importante considerar el escaso número de pacientes que participaron en los ensayos clínicos de eficacia comentados anteriormente en los que se detectaron acontecimientos adversos
graves: no hubo casos de muerte y el porcentaje de pacientes
con acontecimientos adversos graves fue del 6,4% entre los tratados con pregabalina y del 4,4% en el grupo placebo [42-45].
Los acontecimientos adversos graves acaecidos en el grupo tratado con pregabalina –y especificados en las publicaciones de
estos estudios– fueron lesiones accidentales (nueve casos), confusión (dos casos), cálculos renales (dos casos), y un caso de
cada uno de los siguientes eventos: dolor abdominal, ambioplía
(visión borrosa), angina de pecho, neumonía por aspiración,
ataxia, celulitis y accidente cerebrovascular [42-44].
Aportaciones de la pregabalina en la
práctica asistencial: fácil manejo clínico
Farmacocinética poco compleja,
de fácil y rápida disposición en el SNC
La pregabalina se absorbe rápidamente casi en su totalidad tras
su administración oral en ayunas, alcanzando concentraciones
máximas en la primera hora después de la toma [5,47]. La cantidad de pregabalina ingerida que pasa a la circulación sistémica (biodisponibilidad) es muy elevada, de más del 90% de la
dosis administrada por vía oral, para el rango de dosis terapéuticas del FAE [3]. La velocidad de absorción disminuye tras la
comida, pero sin repercusión clínicamente relevante [5]. La pregabalina es un buen sustrato del sistema transportador L para
aminoácidos, responsable del transporte de aminoácidos grandes en las barreras intestinal y hematoencefálica [3,5]. En consecuencia, la pregabalina no sólo se absorbe muy rápidamente,
sino que penetra de forma rápida y extensa en el SNC, su lugar
de acción. La pregabalina no se une a proteínas plamáticas, lo
que contribuye a su fácil y rápida entrada en el SNC [3]. Un
segundo factor que determina la elevada biodisponibilidad de la
pregabalina es que su metabolismo en humanos resulta insignificante, inferior al 2% [3,5]. Tras su absorción, pasa a la circulación sistémica casi en su totalidad y la pregabalina circulante se
elimina por vía renal como fármaco inalterado [3,5]. Esta cinética de eliminación renal, que no varía si el aclaramiento estimado de creatinina (CLCr) es superior a 60 mL/min, determina
unos valores medios de vida media de eliminación de 6,3 a 9,1 h,
independientemente de la raza, la edad, el sexo y otras medicaciones administradas conjuntamente [3,47,48].
Excelente relación concentración sérica-dosis administrada
Las propiedades de la pregabalina le confieren unas características farmacocinéticas de elevado interés. La variabilidad farmacocinética interindividual de la pregabalina es muy baja y la
concentración plasmática pico y la cantidad total de pregabalina
que pasa a la circulación sistémica presentan una relación lineal
y directamente proporcional a la dosis administrada. Por tanto,
228
tras una dosis de pregabalina, los niveles plasmáticos que se
alcanzarán permanecerán dentro de un rango previsible y, en un
paciente dado, podemos estar razonablemente seguros de que
cada nuevo incremento de dosis supondrá un incremento sérico
del fármaco directamente proporcional a dicha dosis [3]. Resulta muy poco habitual encontrar esta excelente característica farmacocinética entre los FAE, que tampoco se presenta con la gabapentina.
En consecuencia, por un lado, se pueden establecer de modo
razonable unas pautas estandarizadas de dosificación de pregabalina, incluyendo las pautas de ajuste de dosis del medicamento, y por otro, no es necesario monitorizar sistemáticamente las
concentraciones séricas de pregabalina en la práctica médica
habitual [3,5].
Facilidad de dosificación
Para algunos autores, las características farmacocinéticas de
rápida absorción y penetración en el SNC contribuyen al rápido comienzo de acción de la pregabalina, y a que pueda instaurarse el tratamiento con una dosis inicial eficaz de 150 mg/día
[3,41-43,45,46]. Si un medicamento se utiliza en pautas de
administración fijas, se alcanzan niveles séricos con oscilaciones regulares mantenidas en valores estables (en equilibrio
estacionario) cuando el tiempo transcurrido desde el comienzo
del tratamiento o desde el último cambio de dosis es equivalente a cinco vidas medias de eliminación de dicho medicamento.
Este tiempo será, en el caso de la pregabalina, de unas 24-48 h
para un paciente con CLCr > 60 mL/min. Si se considerase procedente –en función del grado de respuesta observada y de la
aparición o no de acontecimientos adversos atribuibles a la medicación–, éste podría ser el momento de ajustar la dosis. No
obstante, por razones prácticas de seguridad y porque en algunos casos el efecto terapéutico de la pregabalina puede tardar en presentarse algunos días a lo largo de la primera semana
de tratamiento [46], la ficha técnica de la pregabalina en España recomienda esperar una semana para realizar ajustes de
dosis [5].
También es fácil, como se ha comentado, ajustar la dosis en
pacientes con insuficiencia renal. Para comprobar la efectividad
de estas recomendaciones, en un ensayo clínico doble ciego en
pacientes con neuralgia postherpética se administró pregabalina
siguiendo el protocolo comentado en la ficha técnica en función
de que su CLCr fuese mayor de 60 mL/min o de 30 a 60 mL/
min. Con el ajuste de la dosis basado en el CLCr se consiguieron
niveles séricos valle y medios comparables de pregabalina en
ambos grupos [49].
Así pues, la consistente farmacocinética y relación dosisconcentración sérica de pregabalina –que justifica la confianza
en la predicción de la relación dosis-respuesta en la práctica clínica–, permite manejar el medicamento con una pauta de dosis
muy estrecha, de 150 a 600 mg/día, en ajustes rápidos de individualización de dosis y sin monitorizar los niveles plasmáticos
[3,5,41-46]. Utilizando los datos de los ensayos de eficacia doble ciego, se han llevado a cabo análisis poblacionales exposición-respuesta con el fin de establecer criterios que permitan
prever la dosis más adecuada de pregabalina en politerapia en el
tratamiento de las crisis parciales resistentes a otros FAE [50].
Las conclusiones principales de este estudio han sido que la
dosis inicial de 150 mg/día es una dosis eficaz, que el 75% de
los pacientes muestra una reducción adicional de la frecuencia
de crisis cuando se incrementa la dosis de pregabalina, y que
REV NEUROL 2006; 42 (4): 223-237
PREGABALINA EN EPILEPSIA Y DOLOR NEUROPÁTICO
Tabla III. Ajuste de dosis de pregabalina de acuerdo con la función renal.
Aclaramiento de
creatinina (mL/min)
Dosis diaria total
de pregabalina a
Dosis inicial
(mg/día)
Posología
Dosis máxima
(mg/día)
≥ 60
150
600
DVD o TVD
≥ 30 a < 60
75
300
DVD o TVD
≥ 15 a < 30
25-50
150
UVD o DVD
25
75
UVD
< 15
Dosis complementarias tras la hemodiálisis (mg)
25
100
Dosis única b
TVD: tres veces al día; DVD: dos veces al día; UVD: una vez al día. a La dosis
diaria total (mg/día) debe dividirse en las tomas indicadas en la posología para
obtener los miligramos/dosis adecuados. b La dosis complementaria es una única dosis adicional.
186 mg/día es la dosis media con la que un paciente alcanza el
50% de la eficacia máxima que puede obtenerse de la administración de pregabalina en dosis superiores [50]. Todos estos
datos indican la previsible respuesta a la pregabalina en función
de las dosis administradas, lo que hace de este FAE un medicamento de fácil utilización práctica.
Ausencia de interacciones farmacológicas farmacocinéticas
La escasa unión a proteínas plasmáticas evita la probabilidad de
que existan interacciones farmacocinéticas por desplazamiento
competitivo de dicha unión entre distintos fármacos o en condiciones de hipoalbuminemia, a diferencia de lo que sucede con
otros FAE [3,5].
La ausencia de metabolismo hepático de la pregabalina conlleva varias ventajas prácticas de interés. Por un lado, no es previsible que una alteración de la función hepática modifique de
forma significativa las concentraciones séricas totales del fármaco. Por otro, al no ser sujeto de la actividad enzimática hepática, no inhibe ni estimula el metabolismo de otros medicamentos, ni la administración de otros medicamentos modifica su eliminación. Este aspecto es de gran relevancia clínica cuando se
administra a pacientes que se encuentran en tratamiento con
otros FAE, cuyas concentraciones séricas suelen modificarse
fácilmente al asociarse un nuevo FAE. También es clínicamente
relevante cuando se instaura un tratamiento en pacientes polimedicados, o que reciban tratamientos muy sensibles a los cambios metabólicos, como los anticonceptivos orales. La administración conjunta de pregabalina y otros medicamentos puede
realizarse de modo seguro sin modificar las pautas de tratamiento de ninguno de ellos.
Las expectativas de ausencia de interacciones farmacológicas con la pregabalina se han comprobado experimentalmente.
Se han llevado a cabo varios estudios para investigar la influencia de varios FAE de uso habitual sobre la farmacocinética de la
pregabalina y viceversa: en pacientes con crisis parciales que recibieron 600 mg/día de pregabalina durante siete días, que estaban siendo tratados en monoterapia con dosis de mantenimiento
individualizadas y estables de valproato, fenitoína, lamotrigina
o carbamazepina, no se modificó la farmacocinética del FAE
previo ni la de la pregabalina, ni cambiaron los niveles séricos
REV NEUROL 2006; 42 (4): 223-237
valle de los FAE [48]. Esto se ha confirmado mediante análisis
de farmacocinética poblacional llevados a cabo con los datos de
los ensayos clínicos con pregabalina en fases I, II y III: no se han
detectado cambios significativos en la farmacocinética de la
lamotrigina, el fenobarbital, la fenitoína, el topiramato o el valproato cuando se asociaba pregabalina, y estos FAE no han modificado la farmacocinética prevista de la pregabalina [3,5]. La
ausencia de interacciones farmacocinéticas con otros FAE es
una característica peculiar de la pregabalina, ya que no sólo los
FAE clásicos, sino también los nuevos – excepto el levetiracetam–, presentan un riesgo de interacciones farmacocinéticas que
debe considerarse y complica la práctica asistencial [51,52].
Estudios de farmacocinética poblacional han demostrado
que la pregabalina no influye en la farmacocinética de los anticonceptivos orales, y que éstos, los hipoglucemiantes orales, los
diuréticos y la insulina no alteran la farmacocinética de la pregabalina [3,5]. La pregabalina tampoco parece producir interacciones farmacocinéticas con otros medicamentos no antiepilépticos que actúan en el SNC, pero puede presentar un efecto aditivo en la alteración de la función cognitiva y motora causada
por oxicodona, y puede potenciar los efectos del etanol y del lorazepam [3,5].
Ajuste de dosis estandarizado en insuficiencia renal
Como se ha indicado, la pregabalina se elimina por excreción
renal como fármaco inalterado. Los estudios farmacocinéticos
de pregabalina en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal indican que el aclaramiento total y renal de pregabalina en estos pacientes es directamente proporcional a CLCr [47].
En consecuencia, es necesario reducir la dosis diaria de pregabalina en estos pacientes, pero la buena relación entre ambos
aclaramientos y la simplicidad y reproducibilidad en la farmacocinética de la pregabalina, permite establecer unas pautas
fáciles de cumplir en la práctica asistencial: debe ajustarse la
dosis de pregabalina en pacientes con CLCr < 60 mL/min. Se recomienda un 50% de reducción de la dosis diaria, inicial y de
mantenimiento, en pacientes con CLCr entre 30 y 60 mL/min,
en relación con las dosis de los pacientes con CLCr > 60 mL/
min. Estas dosis deben reducirse aún un 50% más para cada adicional reducción del 50% en el CLCr [47]. La tabla III recoge
con más detalle las recomendaciones de la ficha técnica de la
pregabalina (Lyrica) en España [5].
La pregabalina se elimina fácilmente por hemodiálisis, por
lo que después de cada sesión de 4 h de hemodiálisis se debe
administrar de forma inmediata una dosis complementaria de
pregabalina (Tabla III) [5,47].
APORTACIONES DE LA PREGABALINA Y
LOS LIGANDOS α2δ DE CANALES DE CALCIO
EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR NEUROPÁTICO
El dolor neuropático se define como el dolor iniciado o producido por una lesión primaria o disfunción del sistema nervioso
[53]. El dolor neuropático crónico es una patología frecuente en
la práctica asistencial. Los pacientes que presentan neuropatía
diabética, neuralgia postherpética, neuropatías sensitivas por el
virus de inmunodeficiencia humana o esclerosis múltiple experimentan un grado de dolor diario que les impide vivir con un nivel mínimo de calidad [54]. Los síndromes dolorosos neuropáticos se clasifican en periféricos y centrales, dependiendo de la localización central o periférica de la lesión neurológica que causa
229
J.F. HORGA DE LA PARTE, ET AL
el dolor, aunque es probable que en la mayor parte de los casos
existan mecanismos –tanto periféricos como centrales– implicados en la persistencia del proceso doloroso [54]. La neuropatía
diabética y la neuralgia postherpética son los dos tipos más frecuentes de dolor neuropático crónico, motivo por el cual la mayor parte de ensayos clínicos con nuevos medicamentos en el
tratamiento del dolor neuropático se efectúan en estos pacientes.
El tratamiento del dolor neuropático se fundamenta en el
control farmacológico de los síntomas dolorosos, junto con
medidas generales no farmacológicas. Los tratamientos de primera línea del dolor neuropático periférico incluían, hasta hace
poco, lidocaína tópica, algunos antidepresivos tricíclicos (en
neuropatía diabética) y opioides de liberación prolongada [54,
55]. La carbamazepina está autorizada exclusivamente para el
tratamiento de dos procesos concretos: neuralgia esencial del
trigémino y neuralgia esencial del glosofaríngeo [56]. La lidocaína es poco adecuada para tratamientos prolongados, y los
antidepresivos muestran un lento comienzo de acción y un perfil de toxicidad inadecuado –sobre todo en ancianos–, lo mismo
que los opioides [54,55,57].
La reciente inclusión de la pregabalina y los ligandos α2δ de
canales de calcio como tratamientos de primera línea autorizados en el tratamiento del dolor neuropático ha abierto nuevas
perspectivas en el control del dolor en estos pacientes [57-60].
A continuación se exponen las principales aportaciones de la
pregabalina que justifican dicha inclusión.
Un nuevo mecanismo de acción antinociceptivo
Principales mecanismos de acción de los
analgésicos en el tratamiento del dolor neuropático
No se conocen con precisión los mecanismos implicados en el
dolor neuropático, por lo que los medicamentos autorizados
para el tratamiento de este proceso deben someterse a evaluaciones experimentales y después mostrar su eficacia en ensayos
clínicos controlados. No obstante, se acepta que uno de los principales mecanismos implicados en el dolor neuropático crónico
radica en que la activación sostenida de las fibras C y Aδ dolorosas induce un cambio en el procesamiento de la información
dolorosa en el asta posterior de la médula espinal, denominado
‘sensibilización espinal’. Básicamente, este trastorno se debería
a que la liberación continua de neurotransmisores de las fibras
C y Aδ, como sustancia P o glutamato, facilita la activación
postsináptica de receptores N-metil-D-aspartato para glutamato, con aumento de la producción y de la sensibilidad de estos
receptores, además del aumento de la liberación de sustancia P
y de glutamato, lo que magnificaría la señal dolorosa en la segunda neurona [53,54,61,62].
La relevancia de este mecanismo se apoya en el hecho de
que los principales fármacos analgésicos aprobados para el tratamiento del dolor neuropático en primera línea actúan disminuyendo la producción y generación de potenciales de acción
en las fibras C y Aδ –al bloquear los canales de sodio dependientes del voltaje (lidocaína)– o facilitando los mecanismos inhibidores de la transmisión espinal de la información dolorosa
(antidepresivos y opioides) [53,54,61-63].
Un nuevo mecanismo de acción analgésico:
activación de la subunidad moduladora α2δ
de canales de calcio dependientes del voltaje
La acción de la pregabalina sobre la subunidad α2δ de canales de
calcio dependientes del voltaje –comentada anteriormente para
230
explicar su efecto antiepiléptico– explica también su actividad
analgésica en el dolor neuropático. De modo novedoso y original, distinto del modo en que actúa el resto de medicación autorizada con esta indicación, los ligandos α2δ, al reducir la captación presináptica de calcio, disminuyen la liberación de neurotransmisores de la señal dolorosa en el asta posterior de la médula, como el glutamato y la sustancia P [64-66]. Por tanto, los
fármacos de este nuevo grupo actúan sobre el mecanismo clave
de la sensibilización central en el dolor neuropático y no presentan un mecanismo antinociceptivo similar a los anestésicos
locales o a otros analgésicos centrales o periféricos, como los
analgésicos-antiinflamatorios o los opiáceos [67]. Una prueba
más de esta diferencia es que los ligandos α2δ no resultan eficaces en el control de estímulos agudos no neuropáticos, pero su
efecto es rápido en la atenuación del dolor neuropático [64].
Aportaciones de la pregabalina en la práctica asistencial:
eficacia en el tratamiento del dolor neuropático
Actividad analgésica experimental
La pregabalina ha demostrado actividad antialodínica y antihiperalgésica en diferentes modelos de dolor neuropático, con un
perfil antinociceptivo similar al de la gabapentina, pero con dosis de dos a cuatro veces menores. La pregabalina es eficaz en
modelos de alodinia mecánica producida por fármacos (estreptozocina, vincristina), lesión nerviosa o cirugía, modelos de
alodinia dinámica inducida por estreptozocina, o modelos de hiperalgesia térmica inducida por calor o por la sustancia P [58].
Estudios recientes que evalúan la relación estructura-actividad
de distintos compuestos similares, así como el resultado de los
estudios realizados en un modelo de dolor neuropático en ratones mutantes, concluyen que la fijación a la subunidad α2δ es
un requisito indispensable para la acción analgésica de la pregabalina [68].
Ensayos clínicos controlados de pregabalina
en pacientes con dolor neuropático
La eficacia de la pregabalina en el tratamiento del dolor neuropático se ha evaluado en 10 ensayos clínicos doble ciego, controlados con placebo –de 8 a 13 semanas de duración–, y en varios estudios de seguimiento abiertos –de varios meses de duración– llevados a cabo en pacientes diagnosticados de neuralgia
postherpética o neuropatía diabética [57,58,69].
Eficacia de la pregabalina en pacientes con neuralgia postherpética. Se han publicado en formato de artículo completo los
resultados de dos ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego,
controlados con placebo. Las características de estos estudios se
exponen de modo esquemático en la tabla IV [49,70]. Los pacientes incluidos en estos estudios, con una edad media superior
a 70 años, presentaban dolor tras la curación de un rash cutáneo
por herpes zóster desde hacía más de tres [49] o seis meses [70].
Además, la medida del dolor mediante una escala analógica
visual (EAV) de 100 mm debía ser al menos de 40 mm, y la
puntuación del dolor recogida en los diarios cumplimentados
por los pacientes debía presentar un valor medio diario, durante
la semana previa al ensayo, de al menos 4 en una escala de 11
puntos; la puntuación media basal de los pacientes fue mayor de
6,5 [49,70]. La duración media de la neuralgia postherpértica
fue de 33-41 meses, y se excluyeron los pacientes que no habían
respondido previamente a la gabapentina. Se aceptaba el tratamiento concomitante con otros analgésicos o antidepresivos,
REV NEUROL 2006; 42 (4): 223-237
PREGABALINA EN EPILEPSIA Y DOLOR NEUROPÁTICO
Tabla IV. Ensayos clínicos comparativos de pregabalina frente a placebo en el tratamiento del dolor en pacientes con neuralgia postherpética.
Primer
autor
(año)
Número
de pacientes
(edad en años)
Situación basal
Diseño
del estudio
Tratamiento, en
mg/día (duración)
Variable primaria
de eficacia
Resultado: media ± DE
(pacientes con reducción
de al menos un 50%)
Dworkin
(2003)
173
(media ± DE =
71,5 ± 10,9)
Dolor persistente (> 3 meses)
tras cicatrizar rash cutáneo
por herpes zóster.
Puntuación de dolor:
al menos 4 en escala de 11
PGB frente a PB
Aleatorizado,
doble ciego
Paralelo
PGB: 600; 3 tomas
PGB: 300 b; 3 tomas
PB
(8 semanas)
Puntuación media
en la última
semana (escala
de 11 puntos)
PGB: 3,6 ± 2,2 a (50%)
PB: 5,9 ± 2,2 (20%)
Dolor persistente (> 6 meses)
tras cicatrizar rash cutáneo
por herpes zóster.
Puntuación de dolor:
al menos 4 en escala de 11
PGB frente a PB
Aleatorizado,
doble ciego
Paralelo
PGB: 150; 3 tomas
PGB: 300; 3 tomas
PB
(8 semanas)
Puntuación media
en la última
semana (escala
de 11 puntos)
PGB 150: 5,1 ± 2,0 a (26%)
PGB 300: 4,8 ± 2,0 a (28%)
PB: 6,3 ± 2,0 (10%)
Sabatowski 238 (32-96)
(2004)
PGB: pregabalina; PB: placebo; DE: desviación estándar. a p < 0,001 (frente a PB); b Si CLCr = 30-60 mL/min.
pero no con gabapentina. En estos ensayos, la pregabalina se
administró con pautas de dosificación diferentes: en el estudio
de Dworkin et al, se comenzaba administrando 150 mg/día de
pregabalina en tres tomas, durante tres días, y después, 300 mg/
día en tres tomas durante cuatro días más; si el CLCr del sujeto
era superior a 60 mL/min, la dosis se incrementaba hasta 600
mg/día en tres tomas [49]. En el estudio de Sabatowski et al, los
pacientes recibieron 150 o 300 mg/día de pregabalina en tres
tomas [70].
La variable de medida primaria fue la reducción de la puntuación del dolor según la escala de 11 puntos, al final del estudio. En ambos ensayos, la eficacia de la pregabalina en el control del dolor neuropático fue clínicamente relevante, dependiente de la dosis, y significativamente superior a la del placebo
para todas las dosis estudiadas, siendo las puntuaciones finales
medias para 150, 300 y 600 mg/día de pregabalina de 5,1, 4,8 y
3,6, respectivamente, frente a 5,9-6,33 para el placebo [49,70].
Se ha publicado recientemente en forma de artículo completo un tercer estudio, con diseño similar a los anteriores pero con
una duración de 12 semanas, que incluye conjuntamente pacientes con neuralgia postherpética o neuropatía diabética [71].
Los pacientes se aleatorizaron en tres grupos de tratamiento: placebo, 600 mg/día de pregabalina en dosis fijas, o 150-600 mg/
día de pregabalina en dosis flexibles dependiendo de la respuesta y la tolerabilidad mostradas por los pacientes. Todas las pautas se administraron repartidas en dos tomas diarias. Para el
conjunto de pacientes, la eficacia de la pregabalina fue estadísticamente superior a la del placebo, de un valor semejante al de
los estudios antes comentados, y similar para las pautas fija y
flexible [71]. Aunque en este estudio no se realizó una aleatorización estratificada –y por tanto la validez de un análisis por
grupos no sería científicamente procedente–, en términos informativos la respuesta de los pacientes con neuralgia postherpética y neuropatía diabética fue similar [71].
Según otros estudios realizados, pero aún no publicados en
formato de artículo completo, se confirma que la pregabalina,
administrada en pautas de dos tomas diarias, presenta una eficacia superior al placebo y dependiente de la dosis, con puntuaciones finales medias para las dosis de 150, 300 y 600 mg/día
de 4,8, 4,7 y 4,1, respectivamente, en la citada escala sobre 11
puntos, frente a 5,7 para el placebo [58,72].
En estos estudios, la respuesta a la pregabalina aparece rápidamente, en la primera semana de tratamiento, y se mantiene
durante el estudio. El porcentaje de pacientes en los que la pun-
REV NEUROL 2006; 42 (4): 223-237
tuación del dolor disminuye respecto a la situación basal en al
menos un 50% –dato que presenta una elevada relevancia clínica– es del 26, 28 y 50-53% para los pacientes tratados con
dosis de pregabalina de 150, 300 y 600 mg/día, respectivamente, frente a un valor medio del 18% en los grupos tratados con
placebo. Para dosis flexibles de pregabalina, de 150-600 mg/
día, este porcentaje es del 48%. La administración de esas dosis en dos tomas diarias produce beneficios porcentuales similares [49,70-72]. Finalmente, estudios de seguimiento a largo
plazo, publicados aún sólo en forma de comunicaciones a congresos, indican que este efecto parece persistir durante más de
420 días [58,73].
Eficacia de la pregabalina en el tratamiento del dolor de pacientes con neuropatía diabética. La eficacia antinociceptiva de
la pregabalina en pacientes con dolor por neuropatía diabética
se ha evaluado en seis ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, que han incluido en total más de
1.600 pacientes [57,69]. En cinco de estos estudios se utilizaron
pautas de dosis fijas de pregabalina, y en otro, una pauta de dosis flexible, y se valoró la respuesta a la pregabalina administrada en dosis de 75-600 mg/día, en dos o tres tomas. Se han publicado en forma de artículo completo los resultados de tres de estos estudios, cuyas características se exponen de modo esquemático en la tabla V [74-76].
Se incluyeron en estos estudios pacientes con una edad media de alrededor de 60 años, diagnosticados de neuropatía diabética dolorosa de uno a cinco años de evolución, asociada a
diabetes tipo 1 o tipo 2, predominantemente este último (71-91%).
Se excluyeron los pacientes con un valor analítico de hemoglobina glicosilada HbA1c > 11%, y los que no habían respondido
previamente a la gabapentina [74-76]. Para incluirse en el estudio, la medida del dolor mediante una EAV de 100 mm debía
ser al menos de 40 mm, y la puntuación del dolor recogida en
los diarios cumplimentados por los pacientes debía presentar un
valor medio diario, durante la semana previa al ensayo, de al
menos 4 en una escala de 11 puntos; la puntuación media basal
de los pacientes en esta escala fue mayor de 6 [74-76]. En estos
ensayos, la pregabalina se administró en pautas de dosificación
diferentes: en el estudio de Lesser et al, a los pacientes aleatorizados a la dosis de 600 mg/día se les ajustó la dosis en pautas
crecientes durante seis días, mientras que los pacientes aleatorizados en recibir 75 y 300 mg/día comenzaron con esa dosis directamente, sin ajustes. A todos ellos se les administró pregaba-
231
J.F. HORGA DE LA PARTE, ET AL
Tabla V. Ensayos clínicos comparativos de pregabalina frente a placebo en el tratamiento del dolor en pacientes con neuropatía diabética.
Primer
autor
(año)
Número
de pacientes
(edad en años)
Situación basal
Diseño del
estudio
Tratamiento, en
mg/día (duración)
Lesser
(2004)
337
(26-85)
1-5 años de dolor por
neuropatía diabética.
Puntuación del dolor:
al menos 4 en escala
de 11
PGB frente a PB
Aleatorizado,
doble ciego
Paralelo
PGB: 600; 3 tomas Puntuación media
PGB: 300; 3 tomas en la última semana
PGB: 75; 3 tomas
(escala de 11 puntos)
PB
(5 semanas)
Rosenstock 146
(2004)
(media: 60)
1-5 años de dolor por
neuropatía diabética.
Puntuación del dolor:
al menos 4 en escala
de 11
PGB frente a PB PGB: 300; 3 tomas Puntuación media
PGB 300: 3,9 ± 2,2 a (40%)
Aleatorizado,
PB
en la última semana PB: 5,5 ± 2,3 (14%)
doble ciego
(8 semanas)
(escala de 11 puntos)
Paralelo
Richter
(2004)
1-5 años de dolor por
neuropatía diabética.
Puntuación del dolor:
al menos 4 en escala
de 11
PGB frente a PB
Aleatorizado,
doble ciego
Paralelo
246
(media: 57)
Variable primaria
de eficacia
Resultado: media ± DE
(pacientes con reducción
de al menos un 50%)
PGB 600: 3,6 ± 2,1 a (48%)
PGB 300: 3,8 ± 2,1 a (46%)
PGB 75: 4,9 ± 2,1 a (23%)
PB: 5,1 ± 2,1 (18%)
PGB: 600; 3 tomas Puntuación media
PGB 600: 4,3 a (39%)
PGB: 150; 3 tomas en la última semana PGB 150: 5,4 (19%)
PB
(escala de 11 puntos) PB: 5,6 (15%)
(6 semanas)
PGB: pregabalina; PB: placebo; DE: desviación estándar. a p < 0,001 (frente a PB).
lina o placebo en tres tomas diarias [74]. En el estudio de Rosenstock et al, se administró 300 mg/día de pregabalina en tres
tomas desde la primera dosis, sin realizar ajustes [75]. Finalmente, en el estudio de Richter et al, se ajustó la dosis de pregabalina durante dos semanas desde 25 a 150 mg/día, o desde 100
a 600 mg/día, según el grupo, en tres tomas diarias [76].
La variable de medida primaria fue la reducción de la puntuación del dolor, según la escala de 11 puntos, al final del estudio. En los tres ensayos, la eficacia de la pregabalina en el control del dolor neuropático fue clínicamente relevante, dependiente de la dosis, y significativamente superior a la del placebo
para las dosis de 300 y 600 mg/día, con una puntuación media
de 3,8-3,9 y 3,6-4,3, respectivamente, frente a 5,1-5,6 en el grupo del placebo [74-76].
Como se ha comentado en el apartado anterior, Freynhagen
et al han publicado un cuarto estudio, con diseño similar pero
con una duración de 12 semanas, incluyendo conjuntamente
pacientes con neuralgia postherpética o neuropatía diabética, en
el que la eficacia de la pregabalina fue estadísticamente superior
a la del placebo, de un valor semejante al de los estudios antes
comentados, y similar para las pautas fija y flexible, siendo al
parecer comparable la respuesta de los pacientes con neuralgia
postherpética y neuropatía diabética [71].
De modo similar al control del dolor en los pacientes con
neuralgia postherpética, en los pacientes con neuropatía diabética la respuesta a la pregabalina aparece rápidamente, en la primera semana de tratamiento, y se mantiene durante el estudio.
El porcentaje de pacientes en los que la puntuación del dolor
disminuye respecto a la situación basal en al menos un 50%
–dato que presenta una elevada relevancia clínica– es, en los
distintos estudios, del 40-46% para la dosis de 300 mg/día y de
39-52% para la dosis de 600 mg/día, más del doble que en los
grupos tratados con placebo (15-24%) [71,74-76]. La administración de esas dosis en dos tomas diarias parece producir beneficios porcentuales similares [57]. Como también se ha indicado, estudios abiertos de seguimiento a largo plazo, publicados
aún sólo en forma de comunicaciones a congresos, indican que
este efecto se mantiene en tratamientos prolongados, sin que
aparezca tolerancia en pacientes que reciben tratamiento con
pregabalina durante más de 420 días [57,73].
232
Frecuencia y tipo de acontecimientos adversos
asociados a la pregabalina en pacientes con neuropatía
El perfil de seguridad de la pregabalina en el tratamiento del
dolor neuropático presenta unas características que difieren poco del perfil expuesto previamente cuando se utiliza como antiepiléptico. Se ha evaluado la seguridad de la pregabalina, administrada en dosis de 150-600 mg/día en dos o tres tomas diarias, durante 5-8 semanas, en base a los datos de pacientes participantes en seis ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego,
controlados con placebo: 728 pacientes con neuropatía diabética y 779 pacientes con neuralgia postherpética [49,57,58,70,71,
74-76], además de algunos comentarios sobre otros cuatro estudios aún no publicados [69] y los datos de la ficha técnica de
Lyrica [5]. Como puede observarse en la tabla VI, los mareos y
la somnolencia siguen siendo los acontecimientos adversos más
frecuentes, y su incidencia depende de la dosis empleada. También en estos pacientes los mareos y la somnolencia aparecen
durante la primera semana de tratamiento, son habitualmente de
una intensidad leve o moderada, y raramente conllevan la supresión del tratamiento [49,70,71,74-76]. En general, la pregabalina se toleró bien en estos estudios y los abandonos del tratamiento –por acontecimientos adversos o por otras causas– fueron escasos. Abandonó el 6-35% de los pacientes tratados con
dosis de 300-600 mg/día de pregabalina, frente al 3-25% de los
tratados con placebo [49,57,58,70,71,74-76], siendo mayor el
porcentaje de abandonos con placebo que con pregabalina en un
estudio [70].
No obstante, existen algunas diferencias en el perfil de seguridad recogido en estos estudios de control del dolor neuropático frente a los estudios en pacientes epilépticos. En primer
lugar, la incidencia de ambliopía (visión borrosa) es menor; en
los ensayos clínicos en pacientes con dolor neuropático apenas
se recogen casos de diplopía y, quizá por ello, sólo se comunican casos de lesiones accidentales en un estudio [76]. En segundo lugar, en todos estos estudios se incluye, dentro de los acontecimientos adversos frecuentes, el edema periférico, no recogido como tal en los estudios de epilepsia (Tabla VI). Este edema
periférico se presenta con una frecuencia dependiente de la dosis, con un período de latencia de 20-30 días, no parece asociarse con patologías cardiovasculares, es de carácter leve o mode-
REV NEUROL 2006; 42 (4): 223-237
PREGABALINA EN EPILEPSIA Y DOLOR NEUROPÁTICO
Tabla VI. Acontecimientos adversos y abandonos más frecuentes en los
10 estudios de dolor neuropático. Los datos indican el porcentaje de pacientes que presentó el acontecimiento adverso o que discontinuó el tratamiento por su causa.
Dosis de pregabalina (n.º de pacientes)
Placebo
(n = 764)
Mareo
Discontinuaron
Somnolencia
Discontinuaron
Edema periférico
Discontinuaron
Dolor de cabeza
Discontinuaron
Total con AA
Discontinuaron
150 mg/día
(n = 427)
300 mg/día
(n = 509)
600 mg/día
(n = 459)
6,4
13,3
25,5
29,6
0,3
2,3
2,6
5,7
3,8
9,8
15,9
17,6
0,1
1,2
2,8
4,6
1,8
5,2
12,0
13,5
0,1
0,5
1,2
1,1
7,5
7,7
6,3
7,8
0,8
0,5
0,0
1,5
55,8
60,2
73,5
79,1
5,1
7,3
12,2
15,5
AA: acontecimientos adversos.
rado, es bien tolerado por los pacientes y raramente constituye
motivo de abandono del estudio [49,57,58,70,71,74-76].
También en estos estudios de control del dolor neuropático
se ha constatado la escasa toxicidad cardiovascular, cutánea, hematológica, renal, hepática y oftalmológica de la pregabalina.
Además, se ha comprobado que no modifica los niveles de
HbA1c ni el control de la glucemia en los pacientes diabéticos
[75,76]. No obstante, una reciente revisión indica –sin citar la
fuente de los datos– que los pacientes diabéticos que toman pregabalina y una tiazolidindiona (rosiglitazona, pioglitazona) presentan una mayor incidencia de ganancia de peso y de edema
periférico [77].
Aportaciones de la pregabalina en la práctica asistencial
Fácil manejo clínico
Los aspectos comentados en el apartado anterior sobre las
importantes aportaciones de la pregabalina derivadas de su farmacocinética poco compleja, su fácil y rápida penetración en el
SNC, la excelente relación concentración sérica-dosis administrada, la facilidad de dosificación, la ausencia de interacciones
farmacológicas farmacocinéticas y el ajuste de dosis estandarizado en insuficiencia renal, son aplicables sin restricción alguna
a esta otra indicación.
Medicamento de primera línea
en el tratamiento del dolor neuropático
Una reciente revisión de las pruebas científicas que sustentan el
empleo de FAE en el tratamiento de la neuralgia postherpética
establece que sólo los ligandos α2δ de canales de calcio –pregabalina y gabapentina– han demostrado su eficacia en el control
del dolor en estos pacientes [78]. En consonancia con esta publicación, la Agencia Española del Medicamento sólo ha admitido para la pregabalina y la gabapentina la indicación autorizada de tratamiento de pacientes con dolor neuropático; ningún
otro FAE presenta esta indicación, si bien la carbamazepina pre-
REV NEUROL 2006; 42 (4): 223-237
senta autorización expresa y limitada para el tratamiento de la
neuralgia esencial del trigémino y la neuralgia esencial del glosofaríngeo. Un reciente algoritmo de tratamiento del dolor neuropático basado en la evidencia científica –elaborado por la
prestigiosa e independiente Unidad de Alivio del Dolor de Oxford– coincide con la anterior conclusión, estableciendo que
sólo la gabapentina y la pregabalina aportan pruebas de eficacia
para su inclusión como medicamentos de primera línea en el
tratamiento del dolor neuropático, y da un paso más: concluye
que si los criterios de eficacia utilizados para establecer el algoritmo de tratamiento del dolor neuropático se basan no sólo en
los datos de alivio del dolor, sino también en datos de mejoría
en la calidad de vida, el tratamiento de primera elección en pacientes con dolor neuropático debería ser pregabalina o gabapentina, seguido de tramadol, después los opiodes distintos de
tramadol, y finalmente, los antidepresivos tricíclicos [60].
APORTACIONES DE LA PREGABALINA AL GRUPO
DE LOS LIGANDOS α2δ DE CANALES DE CALCIO
Hasta aquí se han señalado las aportaciones del grupo de los
ligandos α2δ de canales de calcio al tratamiento de la epilepsia
y del dolor neuropático. Pero la gabapentina y la pregabalina,
aunque son química y farmacológicamente similares, presentan diferencias que deberían tenerse en cuenta a la hora de elegir una u otra. Estas diferencias no se han estudiado en ensayos directos comparativos de ambos medicamentos y, por tanto, no hay evidencias directas de su magnitud, sino que se
infieren de los estudios realizados por separado con ambos fármacos. En ocasiones existen elementos de referencia para la
valoración comparativa, ya que ambos medicamentos se han
evaluado frente a placebo, en estudios de diseño similar o en
voluntarios sanos, pero algunas de estas valoraciones comparativas no se han publicado en forma de artículo completo, con
descripción detallada de la metodología empleada. No obstante, a pesar de estas limitaciones, puede ser de interés ponerlas
de manifiesto, aunque sea de modo esquemático, con el fin de
que sirvan de elementos de reflexión para la selección de uno u
otro medicamento en un paciente concreto o en una situación
determinada.
Diferencias farmacocinéticas
Ambos fármacos se absorben bien tras su administración oral,
aunque la absorción de pregabalina es mayor –del 90% de la
dosis– y dos o tres veces más rápida que la de gabapentina. La
importancia de este dato podría ser menor en un tratamiento
crónico, pero además la gabapentina presenta una absorción
que va siendo menor a medida que se incrementa la dosis porque con dosis elevadas se saturan los mecanismos implicados
en su absorción. Administrada la gabapentina en tres dosis al
día, la absorción tras 300 mg/dosis es del 60%, tras 600 mg/
dosis es del 40%, y tras 1.600 mg/dosis, del 35%. Es decir, frente a la absorción lineal de la pregabalina, la de la gabapentina es
saturable y no lineal [3,51,79-82]. Como estos fármacos no se
metabolizan en el hígado y lo que se absorbe pasa a la circulación sistémica, las concentraciones séricas de pregabalina son
linealmente proporcionales a la dosis administrada, no así las de
gabapentina; por tanto, sólo es razonablemente previsible la relación entre la dosis administrada, o los incrementos de dosis, y
la concentración sérica del fármaco para la pregabalina, pero no
para la gabapentina [3,79-81].
233
J.F. HORGA DE LA PARTE, ET AL
Una primera consecuencia de lo anterior es que, cuando un
medicamento presenta saturación en un proceso farmacocinético, resulta más fácil que exista variabilidad importante intra e
interindividual en la concentración sérica de un fármaco. De
hecho, la variabilidad de la gabapentina (22,5-27,6%) es muy
superior a la de la pregabalina (9,3-16,8%) y, por tanto, es más
fácil establecer y ajustar las dosis de pregabalina que las de gabapentina [79,83]. Una segunda consecuencia es que resultan más
probables las interacciones farmacológicas con un medicamento
que presenta un mecanismo farmacocinético de saturación. Aunque ambos fármacos presentan un bajo riesgo de interacciones,
éstas no se han descrito para la pregabalina, pero sí para la gabapentina: la absorción de gabapentina disminuye un 20-24% si se
administra junto con antiácidos de aluminio-magnesio [51,84].
Si se añade gabapentina como único fármaco a la fenitoína, no se
modifican los niveles séricos de fenitoína, pero sí puede suceder
que se incrementen los niveles de fenitoína cuando la gabapentina se añade a tratamientos más complejos, como tratamientos
preexistentes de fenitoína, carbamazepina y clobazam [85,86].
También se ha descrito que la asociación de gabapentina y felbamato prolonga la vida media de eliminación de felbamato en un
50% y aumenta sus concentraciones séricas [87].
Respuesta clínica y eficacia
El perfil anticonvulsionante experimental de la pregabalina es
similar al descrito previamente para la gabapentina, pero la pregabalina presenta una potencia de 3 a 10 veces superior a la gabapentina, y una mayor duración de acción [3,36,37]. Incluso
para las mismas concentraciones séricas, la potencia de la pregabalina es 2,5 veces superior a la de la gabapentina [82].
Con el fin de disminuir el riesgo de reacciones adversas y
aumentar la adherencia al tratamiento del paciente, el tratamiento con gabapentina debe comenzar con dosis bajas (100-300 mg
en dosis única nocturna, seguido de 100-300 mg tres veces al día,
en función de la indicación), y luego ajustar la dosis con incrementos de 100-300 mg/día cada 5-7 días, hasta alcanzar la respuesta deseada [54,58]. En el tratamiento del dolor neuropático,
la gabapentina debe administrarse en dosis de 1.800-3.600 mg/
día para obtener una eficacia superior al placebo [54,88]. Para la
gabapentina no existe una relación definida entre la dosis y la eficacia clínica, o entre las concentraciones plasmáticas y la respuesta [51,88,89]; así pues, en muchos pacientes, el tiempo necesario para alcanzar el tratamiento individualizado óptimo con gabapentina puede ser muy prolongado. Como se ha comentado, el
rango de dosis terapéutico para la pregabalina es más estrecho,
de 150 a 600 mg/día, y no es necesario planificar un período de
ajuste de dosis hasta la dosis final prevista. En consecuencia, y si
a esto sumamos la no linealidad de la relación dosis-concentración plasmática para gabapentina ya comentada, parece claro que
la facilidad que presenta la pregabalina para alcanzar la dosis
óptima individualizada es muy superior a la de la gabapentina, y
el tiempo de ajuste de dosis es mucho más corto.
Uno de los modos de valorar la eficacia clínica de un medicamento es cuantificar el número de pacientes que es necesario
tratar (NNT) para que se alcance el objetivo terapéutico en uno
de ellos. El NNT para la gabapentina en el tratamiento del dolor
neuropático es de 5,1, frente al NNT de 4,8 de la pregabalina, lo
que señala una efectividad superior de ésta [60]. Se han realizado cálculos más precisos de NNT en el tratamiento de la neuralgia postherpética: teniendo como objetivo reducir al menos en
un 50% la puntuación del dolor del paciente, el NNT para la gabapentina es de 5,3, mientras que para la pregabalina es de 3,3,
por lo que ésta muestra una efectividad terapéutica muy superior [69,78].
En un reciente congreso se ha comunicado que en un estudio a largo plazo de pregabalina en pacientes refractarios a gabapentina, antidepresivos tricíclicos y analgésicos de tercera
línea, que presentaban dolor neurópatico asociado a neuropatía
diabética y neuralgia postherpética, los pacientes experimentaron alivio sostenido del dolor tras el tratamiento con pregabalina a lo largo de los 15 meses del tratamiento [90].
Otro modo de comparar la efectividad terapéutica de la pregabalina y de la gabapentina en el dolor neuropático consiste en
cuantificar el número medio de días logrados con uno u otro tratamiento sin que el paciente refiera dolor, o con un dolor inferior a 4 sobre una escala de 11 puntos, o bien cuantificar el número de días con una reducción del dolor del 50%: en el primer
caso serían 37 ± 0,3 días para dosis de 375 mg de pregabalina y
26 ± 0,3 días para dosis de 1.800 mg de gabapentina; en el segundo caso, 37 ± 0,4 días para pregabalina y 26 ± 0,4 días para
gabapentina en las mismas dosis [91,92]. El interés de este tipo
de análisis, como el de los datos de NNT, es que permiten realizar fácilmente estudios farmacoeconómicos, que en este caso
muestran una relación favorable para la pregabalina frente a la
gabapentina en el tratamiento del dolor neuropático [93].
Estudios recientes aportan un nuevo aspecto beneficioso de
la pregabalina. Se han publicado pruebas sólidas, basadas en ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, que demuestran la eficacia a corto plazo de la pregabalina
en el tratamiento de la fobia social (600 mg/día) [94] y del trastorno de ansiedad generalizado (150-600 mg/día, en dos o tres
tomas) [95-98].
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PREGABALINA. APORTACIONES DE LOS LIGANDOS
α2δ DE CANALES DE CALCIO EN EL TRATAMIENTO
DE LA EPILEPSIA Y EL DOLOR NEUROPÁTICO
Resumen. Objetivo. Revisar y actualizar las aportaciones de una
nueva clase de fármacos, denominados ligandos α2δ de canales de
calcio, al tratamiento de la epilepsia y el dolor neuropático. Desarrollo. Los fármacos que se unen en el sistema nervioso central a la
subunidad auxiliar α2δ de los canales de calcio dependientes del
voltaje constituyen un nuevo tipo de antiepilépticos. La gabapentina y la pregabalina pertenecen a este grupo de medicamentos. La
pregabalina es un análogo de la gabapentina más potente y efectivo, que actúa como un potente ligando para dicha subunidad. Su
efecto antiepiléptico se debe probablemente a su capacidad para
disminuir la liberación de neurotransmisores en las neuronas epileptogénicas activadas, sin que se hayan demostrado efectos sobre
PREGABALINA. NOVOS CONTRIBUTOS DOS LIGANDOS
α2δ DE CANAIS DE CÁLCIO NO TRATAMENTO
DA EPILEPSIA E DA DOR NEUROPÁTICA
Resumo. Objectivo. Proceder à revisão e actualização dos contributos de uma nova classe de fármacos, denominados ligandos α2δ
de canais de cálcio, no tratamento da epilepsia e da dor neuropática. Desenvolvimento. Os fármacos que se unem no sistema nervoso central à subunidade auxiliar α2δ dos canais de cálcio
dependentes da voltagem constituem um novo tipo de anti epilépticos. A gabapentina e a pregabalina pertencem a este grupo de
medicamentos. A pregabalina é o análogo mais potente e eficaz da
gabapentina, que actua como um potente ligando para esta subunidade. O seu efeito antiepiléptico deve-se provavelmente à sua
capacidade para diminuir a libertação de neurotransmissores nos
neurónios epileptogénicos activados, sem que se tenham demons-
236
REV NEUROL 2006; 42 (4): 223-237
PREGABALINA EN EPILEPSIA Y DOLOR NEUROPÁTICO
los receptores o los sistemas de neurotransducción asociados de
tipo gabérgico. En varios ensayos clínicos doble ciego, controlados
con placebo, la pregabalina (150-600 mg/día) ha demostrado ser
eficaz y bien tolerada en el tratamiento combinado de las crisis
epilépticas parciales. En distintos ensayos clínicos doble ciego, la
pregabalina (150-600 mg/día) fue superior al placebo en el control
del dolor neuropático asociado a la neuropatía diabética y la neuralgia postherpética. La pregabalina presenta en humanos una absorción rápida y completa, y una farmacocinética lineal y muy predecible, características que permiten un fácil manejo en la práctica asistencial. La actividad farmacológica de la pregabalina y
la gabapentina son similares, pero no idénticas, y la pregabalina
muestra posibles ventajas. Conclusiones. La pregabalina y los ligandos α2δ de canales de calcio muestran aportaciones relevantes
en el tratamiento de la epilepsia y el dolor neuropático. En el tratamiento del dolor neuropático periférico, si los criterios de eficacia
utilizados son tanto el alivio del dolor como la calidad de vida, se
ha sugerido que gabapentina/pregabalina sean los medicamentos
de elección. [REV NEUROL 2006; 42: 223-37]
Palabras clave. Dolor neuropático. Epilepsia. Gabapentina. Ligandos α2δ de canales de calcio. Pregabalina.
REV NEUROL 2006; 42 (4): 223-237
trado efeitos sobre os receptores ou os sistemas de neurotransdução associados de tipo gabaérgico. Em vários ensaios clínicos em
dupla ocultação, controlados com placebo, a pregabalina (150600 mg/dia) revelou ser eficaz e bem tolerada no tratamento combinado das crises epilépticas parciais. Em diferentes ensaios clínicos em dupla ocultação, a pregabalina (150-600 mg/dia) foi superior ao placebo no controlo da dor neuropática associado à neuropatia diabética e a neuralgia pós herpética. A pregabalina revela
uma rápida e completa absorção em humanos, e uma farmacocinética linear e muito previsível, características que permitem uma
utilização fácil na prática clínica. A actividade farmacológica da
pregabalina é semelhante às da gabapentina, mas não idêntica, e a
pregabalina revela vantagens possíveis. Conclusões. A pregabalina e os ligandos α2δ de canais de cálcio constituem relevantes
contributos para o tratamento da epilepsia e dor neuropática. No
tratamento da dor neuropática periférica, se os critérios de eficácia utilizados forem tanto o alívio da dor, como a qualidade de
vida, sugere-se que a gabapentina/pregabalina sejam os medicamentos de eleição. [REV NEUROL 2006; 42: 223-37]
Palavras chave. Dor neuropática. Epilepsia. Gabapentina. Ligandos α2δ de canais de cálcio. Pregabalina.
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