MÉTODOS DE SÍNTESIS ANILLOS HETEROCÍCLICOS DE 5 MIEMBROS CON HETEROÁTOMO FURANO DESHIDRATACIÓN DE AZÚCARES pentosanas pentosa HIDRÓLISIS DE UNA CADENA DE PENTOSANA DE n=4 O H O OH H H O H H OH HO O OH HO H O + H O OH HO O H O O HO OH HO O O OH HO H OH HO H O H O O H O O H O O OH OH HO HO O O H O H O H O H OH OH HO HO O OH H O H H O H H O H O H O O O OH OH HO HO O O O H O O O H H O H HO O H O O O O OH OH HO HO OH HO OH HO O O O H + H O O H H OH OH OH O + H OH OH H A H O H H OH OH TAUTOMERO CETO OH TAUTOMERO CETO PROTONADO (1) H O H OH OH O H H H + O H H OH OH TAUTOMERO ENOL (2) H2O H OH O H H O H O + H H H OH O H OH OH OH (4) OH (3) H O H OH O O H H OH O -H ,+H H OH H H O H H O H H O H (4) (5) OH O H2O + + H3O H O (6) H H H H O O O O H H O O H (6) (7) H O H H H H O O H O H H - H ,+ H H3O O HH + O O H (7) + H2O O (8) H + H2O O O (9) H H O H - H ,+ H H H3O O O H (9) + O O FURFURAL HNO3 Ácido mucico Ácido galactárico D-GALACTOSA Ácido mucico L-GALACTOSA Ácido piromúcico Ácido furoíco MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE FURANO RUTA 1 RUTA 2 SÍNTESIS DE PAAL-KNORR SÍNTESIS DE FEIST-BENARY MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE FURANO SÍNTESIS DE PAAL-KNORR SÍNTESIS DE FEIST-BENARY MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE FURANO SÍNTESIS DE PAAL-KNORR Facile Microwave-Mediated Transformations of 2-Butene-1,4-diones and 2Butyne-1,4-diones to Furan Derivatives H. S. P. Rao, S. Jothilingam, J. Org. Chem., 2003, 68, 5392-5394. Synthesis of Tri- and Tetrasubstituted Furans Catalyzed by Trifluoroacetic Acid F. Stauffer, R. Neier, Org. Lett., 2000, 2, 3535-3537. Microwave-Assisted Paal-Knorr Reaction - Three-Step Regiocontrolled Synthesis of Polysubstituted Furans, Pyrroles and Thiophenes G. Minetto, L. F. Raveglia, A. Sega, M. Taddei, Eur. J. Org. Chem., 2005, 5277-5288. MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE FURANO Feist F., Ber., 1902, 35, 1539, 1547. Benary E., Ber., 1911, 44, 489, 493. SÍNTESIS DE FEIST-BENARY MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE FURANO SÍNTESIS DE FEIST-BENARY I Reacción de Finkelstein I: - Reacción de Finkelstein Acetona, calor The facile preparation of alkenyl metathesis synthons T. W. Baughman, J. C. Sworen, K. B. Wagener, Tetrahedron, 2004, 60, 10943-10948. MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE FURANO Síntesis de Feist‐Benary Franz Feist (1902), Erich Benary (1911) Feist F., Ber., 1902, 35, 1539, 1547. Benary E., Ber., 1911, 44, 489, 493. MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE FURANO MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE FURANO MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE FURANO FURANEOL Furaneol es un saborizante con aroma natural, el cual es aislado de la piña y de la fresa, y se usa en las industrias de alimentos y bebidas PIRROL + NH4 calor + NH4 Mucato de amonio Pirrol calor MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE PIRROL RUTA 1 RUTA 2 SÍNTESIS DE PAAL‐KNORR Reacción de Clauson-Kaas ÁCIDO ACÉTICO CALOR Clauson-Kaas N., Tyle Z., Acta Chem. Scand., 1952, 6, 667. Elming N., Clauson-Kaas N., Acta Chem. Scand., 1952, 6, 867. J. Org. Chem., 1962, 27 (7), pp 2466–2470 SÍNTESIS DE HANTZSCH SÍNTESIS DE KNORR Ludwig Knorr (1859 – 1921) VERSATILIDAD DE LA REACCIÓN DE KNORR EtO O NH2 O + OEt O CALOR EtO NETO O O OEt N H EtONa / EtOH / CALOR O HO OEt N H 80 % HIDROXIPIRROLES VERSATILIDAD DE LA REACCIÓN DE KNORR AMINOPIRROLES SÍNTESIS DE van LEUSEN PROFESOR DE QUÍMICA HOLANDÉS D. van Leusen A. M. van Leusen, J. Wildeman, O. H. Oldenziel, J. Org. Chem. 1977, 42, 1153. B. A. M. van Leusen, Heterocycl. Chem. 1980, 5, S-111 C. D. van Leusen, A. M. van Leusen, Org. React. 2003, 57, 419 TOSMIC: TOSMIC es una molécula muy versátil, un sintón, que permite llevar a cabo muchas reacciones útiles. En las fórmulas de los productos, las partes de color rojo muestran las porciones del producto que se originan a partir del TOSMIC que se usa como reactivo. A (Cianación reductiva selectiva de cetonas): TOSMIC, t-BuOK; B (Formación del anillo de oxazol): 1. TOSMIC condensación con ciclohexanona, 2. aldehído cinámico, 2 eq. nBuLi (-70 a 0 °C, 2 h); C (Formación de 4-alcoxi-2-oxazolina): 1. acetofenona, TOSMIC, EtOH; 2. H3O+; D (Formación de cetonas α,β-insaturadas sustituidas): 1. TOSMIC condensación con ciclohexanona, 2. bromuro de bencilo, t-BuOK, DME; 3. H3O+; E (TOSMIC como reactivo conectivo, reducción): 1. yoduro de alquilo, TOSMIC, PTC, 2. Li, NH3(liq.); F (TOSMIC como reactivo conectivo, hidrólisis): 1. TOSMIC, dialquilación 2. H2SO4 (50%), sulfolano, 20 a 100 °C, 2 h; G (pirroles a partir de aceptores de Michael): TOSMIC bencil-sustituído, NaH, acrilonitrilo; H (Formación de triazol): sal de diazonio, TOSMIC, K2CO3, DMSO, MeOH, H2O,-10 °C. SÍNTESIS DE KENNER A PARTIR DE COMPUESTOS 1,3‐DICARBONÍLICOS Y ÉSTERES DE LA GLICINA TIOFENO Síntesis de Tiofeno de Paal-Knorr Síntesis de Tiofeno de Paal Reactivo de Lawesson Ludwig Knorr SÍNTESIS DE PAAL‐KNORR Mecanismo de reacción más probable REACCIÓN CON EL REACTIVO DE LAWESON S P H3CO S P H3CO H S O H S O H + + S S H H H O H H H S H OCH3 H S S O + S P S H OCH3 H O + S S H S H S + S S P S O O OCH3 P S H P OCH3 Microwave‐Assisted Paal‐Knorr Reaction ‐ Three‐Step Regiocontrolled Synthesis of Polysubstituted Furans, Pyrroles and Thiophenes G. Minetto, L. F. Raveglia, A. Sega, M. Taddei, Eur. J. Org. Chem., 2005, 5277‐5288. Pentasulfuro de fósforo S S S P P P S S S P S P S S S S P S S S S P :S P S S S: P S S S S P :S S: S P S P S S S SÍNTESIS DE FIESSELMANN Los sustratos clorovinil aldehídos, se obtienen a partir de cetonas con α‐metilenos, por acción de DMF/POCl3 (la reacción de VILSMEIER‐HAACK‐ARNOLD): Reacción de Gewald Gewald, K.; Schinke, E.; Böttcher, H. Ber. 1966, 99, 94-100 Mecanismo de la reacción de Gewald El primer paso del poceso es una condensación de Knoevenagel, pero los siguientes pasos no se conocen con detalle, pero es probable que ocurran de la siguiente manera: Practical synthesis of tetrasubstituted thiophenes for use in compound libraries B. P. McKibben, C. H. Cartwright, A. L. Castelhano, Tetrahedron Lett., 1999, 5471-5474. Se han desarrollado condiciones de reacción optimizadas para la reacción de Gewald a temperatura ambiente para obtener tiofenos tetrasustituídos con buen rendimiento. Gernot A. Eller, Wolfgang Holzer Molecules 2006, 11, 371-376 En una variación de la reacción de Gewald se utiliza un ditiano (un aducto de azufre y acetona) y la sal de sodio de la cianocetona (la cual por si misma es muy inestable) para formar el 3-acetil-2-aminotiofeno Thionation Using Fluorous Lawesson's Reagent Z. Kaleta, B. T Makowski, T. Soos, R. Dembinski, Org. Lett., 2006, 8, 1625-1628. La tionación de amidas, 1,4-dicetonas, de N-(2-oxoalquil)amidas, y N,N'-acilhidrazinas con el uso de un reactivo de Lawesson fluorado ddio lugar a las tioamidas, tiofenos, 1,3-tiazoles, y a 1,3,4-tiadiazoles con rendimientos altos Síntesis de Hinsberg Oscar Hinsberg, Ber. 43, 901 (1910) SÍNTESIS DE HINSBERG Bis-aril(alquil)amidas del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico en acetona fría Kopar, M. R.; Cans, A. Z.; Çetin, A.; Heteroatom Chemistry, 16, [6], 503 - 506 Síntesis de tiofenos de Hinsberg MECANISMO HINSBERG REACCIÓN ÁCIDO-BASE O O H EtO H O S C H + EtO: Na O S EtO C H OEt Na OEt H ADICIÓN NUCLEOFÍLICA AL GRUPO CARBONILO O O O O C C C O Ph H + Ph Ph O S EtO H C S EtO Na Na O C O OEt OEt Ph H REACCIÓN DE TRANSESTERIFICACIÓN INTRAMOLECULAR O O O Ph Na C C ADICIÓN S EtO Na O Ph O OEt Ph OEt Ph O C O C O S EtO H H ELIMINACIÓN O O EtO Na Ph C + S O C O OEt Ph H REACCIÓN ÁCIDO-BASE O O O O Ph Ph C C S EtO Na + S Na O O C O Ph OEt Ph O H Ph Ph O O O C EtO S O Na OEt SEGUNDA ADICIÓN NUCLEOFÍLICA AL GRUPO CARBONILO a) REACCIÓN ÁCIDO-BASE O Ph Ph O Ph H H + Na O C O OEt Na H O C S EtO O Ph S EtO O O Na b) ADICIÓN AL GRUPO CARBONILO Ph Ph O Ph O Na O O H O C EtO Ph S Na EtO O Na O C S O Na Na ELIMINACIÓN E1bc: Ph Ph O H + H OEt O O C EtO O H Ph Ph Na O + Na S EtO S Na O C Na OEt O O Ph Ph O H O + O C H OEt Na S EtO O Na BASE CONJUGADA ELIMINACIÓN UNIMOLECULAR Ph Ph O O C EtO S O Na + Na OH LIBERACIÓN DE LA SAL DE CARBOXILATO: HCl O O C EtO Ph Ph Ph Ph S Na + Na O OH EtO O O C S O + Na H Cl + H2O An efficient and facile one-step synthesis of highly substituted thiophenes F. Matloubi Moghaddam, H. Zali Bionee, Tetrahedron, 2004, 60, 6085-6089 Se desarrolló un método eficiente, de un solo paso, para formar tiofenos con una alta sustitución en el anillo, el cual utiliza como materias primas tiomorfólidos y derivados de α-halocetonas