TEMA 5 Formación de enlaces sencillos CC-C Enolatos Alquilación Reacción Aldólica Compuestos Organometálicos Carbenos y Carbenoides Radicales Libres FORMACIÓN DE ENLACES SENCILLOS CARBONO-CARBONO ALQUILACIÓN DE ENOLATOS H C X + B C X + BH efectos inductivos efectos electrónicos FORMACIÓN DE ENLACES SENCILLOS CARBONO-CARBONO ALQUILACIÓN DE ENOLATOS O CH3 N + CH2 N B O O O H 2C O OEt + OEt O B O CH2 N O OEt HC HC OEt OEt O O R OH R R enol R O OEt HC OEt O enolato O BH O O OEt + <1% cetonas y ésteres >50% % compuestos 1,3--dicarbonílicos 1,3 La formación de enol se favorece en presencia de ácidos + BH FORMACIÓN DE ENLACES SENCILLOS CARBONO-CARBONO. ALQUILACIÓN DE ENOLATOS Alquilación de compuestos 1,31,3-dicarbonílicos O O OEt H 2C + O OEt B OEt HC OEt HC OEt O OEt O O O O OEt X R OEt O OEt HC OEt O O OEt R OEt + X O R = alquilo primario y secundario, alilo, bencilo, alquilo terciario (rtos pobres, eliminación), arilos y alquenilos no reaccionan X = Buen grupo saliente ( Hal, sulfonatos) Base = alcóxidos, NaH HMPA, DMSO, DMF, DME favorecen la reacción de alquilación + BH FORMACIÓN DE ENLACES SENCILLOS CARBONO-CARBONO ALQUILACIÓN DE ENOLATOS O O 1. NaNH2 (2 equiv)/NH3(liq) 2. BuBr 3. H3O+ O Na O Na O O Na O Bu O O 1. KNH2 (2 equiv)/NH3(liq) 2. BuBr 3. H3O+ O Na FORMACIÓN DE ENLACES SENCILLOS CARBONO-CARBONO ALQUILACIÓN DE ENOLATOS Alquilación de compuestos carbonílicos monofuncionales O R R B MeI BH O + + MeI R Polialquilación R FORMACIÓN DE ENLACES SENCILLOS CARBONO-CARBONO ALQUILACIÓN DE ENOLATOS O R R Regioselectividad ka O R R R + R A K B kb O R R Condiciones de control cinético ● Base fuerte (LDA, HMDS) R B ● Disolvente aprótico ● Sin exceso de cetona Se forma, generalmente, el enolato menos sustituido ● Litio mejor que Na o K En el equilibrio se forma, generalmente, el enolato más sustituido ALQUILACIÓN DE ENOLATOS Regioselectividad Cetona Base (condiciones) Composición del enolato (%) ALQUILACIÓN DE ENOLATOS Alternativas O HCl/D NaOEt/EtOH (EtO)2CO NaOEt/EtOH MeI ALQUILACIÓN DE ENOLATOS Alternativas O OSiMe3 + 97 O : OSiMe3 LDA, 78ºC Me3SiCl OSiMe3 3 + OLi 1 : 99 O Bn + SiMe4 + LiBr ALQUILACIÓN DE ENAMINAS Alternativas O R NR''2 R R' R :NR''2 R' NR''2 R''2NH/H+ cat. R R' + H2O O R' R' R H R'''X OH NR''2 + R' R R R''2NH H H3O+ H2O OH OH2 R R' R' NR''2 R' R NHR''2 ALQUILACIÓN DE ENAMINAS O + N H TsOH cat. PhH N N + 85 : 15 ALQUILACIÓN DE IMINAS-HIDRAZONAS N But O 1. LDA/DME/60ºC 2. MeI 3. H3O + Li N NMe2 N N But metaloenamina NMe2 O NaIO4/MeOH,H2O 95% 97% trans ENOLATOS Y ENAMINAS EN REACCIONES DE MICHAEL O OEt CO2Et + EtO2C NaOEt/EtOH 73% Ph NaOEt O OEt CO2Et EtO2C Na CO2Et Ph EtO2C CO2Et Ph Na Na ENOLATOS Y ENAMINAS EN REACCIONES DE MICHAEL CO2Et O O Intramolecular O + K2CO3/EtOH CO2Me t BuOK/ t BuOH OSiMe3 + N CN + 1. EtOH, reflujo 2. H3O+ ENOLATOS Y ENAMINAS EN REACCIONES DE MICHAEL O N NO2 O + + 99 O N H O H N O Me : 1 H Me NO2 REACCIÓN ALDÓLICA base + agrupación presente en muchos productos naturales aldol Base O O R H O R' R O R' Limitaciones ● Si el aldehido es enolizable, productos de homoacoplamiento ● Enolatos regioisómeros ● Si en el producto hay más de un centro estereogénico, mezcla de diastereoisómeros REACCIÓN ALDÓLICA Cruzada O O Et O base M LDA THF, 78ºC H3O+ RCHO OLi Et 1. PrCHO 2. H3O+ 65% Sililenoléteres Mukaiyama (1982) OH O REACCIÓN ALDÓLICA Enolatos de boro O R OH O O RCHO + OEt O O R R (DABCO) H O OEt R3N R R3N Morita-Baylis-Hillman OEt O H OEt B REACCIÓN ALDÓLICA Estereoselectividad LDA THF, 78ºC PhCHO + + R Z E syn anti Et 30 >98 70 <2 64 >98 39 <2 tBu O PhCHO + Condiciones Bu2BOTf, iPr2NEt Et2O, –78ºC (c-C5H11)2BCl, Et3N pentano, 0ºC Z + –78ºC E syn anti >98 <2 >98 <2 5 95 5 95 REACCIÓN ALDÓLICA Estereoselectividad Modelo de Zimmermann-Traxler REACCIÓN ALDÓLICA Estereoselectividad Modelo de Zimmermann-Traxler METODOLOGÍA ASIMÉTRICA CON ENOLATOS Y ENAMINAS O O HN O HN Me O O N O Ph Br O 71%, 96% de O O N Br O 75%, 96% de Me Ph METODOLOGÍA ASIMÉTRICA CON ENOLATOS Y ENAMINAS COMPUESTOS ORGANOLÍTICOS R Br R I + Et 2O Li R Li + LiBr t BuLi (2 equiv) pentano/Et2O, 78ºC I G Li + + + Li H R R Li BuLi/TMEDA R G BuH N N TMEDA G = Grupo estabilizante de carga negativa LiI COMPUESTOS ORGANOLÍTICOS tBuLi R (2 equiv), 78ºC R Hal Li Hal t BuLi (2 equiv), 78ºC R R SnBu3 R R SnBu3 G R Li Li t BuLi, R R G G 78ºC THF/TMEDA Li R Li R H Li t Bu REACCIONES DE ADICIÓN A CARBONILOS: MODELO FELKIN-AHN OH O Me RL ≡ RL O H RL + :Nu H Me Nu H HOMO s* LUMO H Nu Me Producto Felkin Felkin--Ahn OH H RL OH ≡ RL H RL Nu H H O Nu: Me :Nu OH Me H Nu Me Nu RL Me Producto antianti-Felkin Felkin--Ahn COMPUESTOS ORGANOLÍTICOS O R Li + R1 HS PhCHO + R2 HCl S Ph S HS BuLi THF, 78ºC Hg(OAc)2 OMe Li t BuLi H2O/HCl S Ph O Ph O Pr OH Li PrCHO OMe O S O H2O/HCl Br Ph Umpolung COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS DE CINC Ha crecido enormemente su uso en síntesis Combinado con compuestos de cobre o metales de transición O PhCHO + Br OMe Reacción de Reformatsky 80% syn:anti 63:37 COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS DE COBRE RLi + CuI RCu RLi CuCN Acoplamiento con tosilatos y halogenuros OTs + Bu2CuLi Et 2O 78ºC Adición a triples enlaces 98% I Et2CuLi + HC CH 63% ; 95% Z COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS DE COBRE Adición a cloruros de ácido O MeO O Cl + Bu CuLi Et 2O 2 78ºC 85% Adición a sistemas alílicos 1. Me2CuLi, 10ºC O I 2. H2O/HCl 71% CO2Bn NHBoc 48% COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS DE COBRE Adición a carbonilos a,b-insaturados O 1. (CH2=CH) 2Cu(CN)Li2/Et2O, 50ºC 2. H2O/HCl 88% I 1. Zn 2. CuCN.2LiCl 3. Ph 4. H2O/HCl O 95% COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS DE COBRE Adición a carbonilos a,b-insaturados O 2 R2CuLi + OLi·R2CuLi R Li R Cu Cu R Li R R2Cu O R 69% COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO ● El paladio es el metal de transición utilizado con mayor frecuencia en síntesis orgánica. Es compatible con la presencia de diversos grupos funcionales. ● Cataliza una variedad representativa de reacciones de formación de enlaces carbono--carbono y carbono carbono carbono--heteroátomo heteroátomo, con elevadas quimio y regioselectividad. ● La adición oxidante de especies de Pd(0) en enlaces C–Hal ó C–OTf es un método general y usual para generar enlaces C–Pd Pd. La reacción transcurre con retención de la configuración si el átomo de carbono es un centro estereogénico. ● Fuentes de paladio: (Ph3P)4Pd, (dba)3Pd2 [tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)] Pd(OAc)2, (Ph3P)2PdCl2 (reducción in situ). ● Los compuestos organometálicos de paladio reaccionan con diversas especies organometálicas y con compuestos que contienen enlaces p. COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO + Adición oxidante Eliminación reductora Reacción Transmetalación R–Sn Stille R–B Suzuki R–Zn Negishi R–Si Hiyama COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO Reacción de Sonogashira (acoplamiento sp2-sp) + (Ph3P)2PdCl2 (3 mol%) CuI/Et 2NH, 30ºC 68% + 87% COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO Eliminación reductora Adición oxidante O PdX Pd R M X Transmetalación O PdX (Inserción migratoria) COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO I OMe + Pd(OAc)2 (3 mol%) Et 3N, 100ºC O Br 68% Reacción de Heck H X Eliminación reductora Adición oxidante R Pd X H Pd X b-Eliminación de hidruro Pd R X R' Carbopaladación (Inserción migratoria) COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO 65% Descoordinación Adición oxidante Nu Inversión PdL2 L Ataque del nucleófilo por la cara contraria Pd L X COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO CO2Me OCOMe CO 2Me OCOMe (Ph3P)4Pd (3 mol%) NaCH(CO2Me) 2/THF (Ph3P)4Pd (3 mol%) NaCH(CO2Me) 2/THF REACCIONES RADICALARIAS R3C R3C carbanión carbocatión R3C · R2C ·· radical carbeno Iniciadores O Ph O O O O Ph t1/2 1 h a 95ºC o h 2 2 Ph · + 2 CO2 O· Ph NC N N 2 CN · CN + N2 AIBN 2,2′-Azobis(2-metilpropionitrilo) Bu3SnH + · CN Bu3Sn· + (Me Me3Si)3SiH/R3B,O2 H CN REACCIONES RADICALARIAS + 53% exo-brevicomicina Z H Ph CO2Me CHO k (relativa) 1 65 450 2300 REACCIONES RADICALARIAS Bu3SnCl (0,2 equiv) + NaBH4 (1,3 equiv) MeOH, 25ºC O R 1. SmI 2/THF, 23ºC R' CO 2Me R O R' O 2. H2O/HCl R R' · CO 2Me O SmI2 SmI 2 R R' CO 2Me O SmI2 REACCIONES RADICALARIAS Reacción intramolecular · + · 17% · 81% 2% REACCIONES VIA CARBENOS Carbeno:: Intermedio neutro, divalente con dos electrones Carbeno de valencia implicando dos orbitales no enlazantes R R R R R triplete singulete sp2 sp2 R R X X X = heteroátomo (mayor estereoselectividad en sus reacciones) R sp Frecuente CARBENOS Preparación Diazocompuestos como precursores h R C N N H R C N N H D especies muy energéticas poco valor sintético + N2 reacciones poco selectivas + N2 usualmente catalizada por metales de transición metalocarbenos ó carbenoides menos energéticos más selectivos CARBENOS Preparación Eliminación a + NaOH CCl3 + H2O Na CCl3 Na + BuLi R2C(Br)Li + BuBr R2C(Br)Li + Zn ICH2ZnI + ICH2ZnI NaCl + + LiBr ZnI2 CARBENOS Preparación N R A partir de hidrazonas NHSO 2Ar R' N R NH2 R' N NSO2Ar ArSO2 R' R R' N R N2 N2 N MnO2 o (HgO/ D) N : N R base Reacción de Bamford Bamford--Stevens R R' R' CARBENOS Reactividad Reacciones de inserción C–H Cu/PhH,reflujo 97% 55% CARBENOS Reactividad Reacciones de ciclopropanación R singulete R + R triplete H R R H R R R + H R R H H estereoespecífica R R R H R H R H R CARBENOS Reactividad Reacciones de ciclopropanación 75% oleato de metilo ácido dihidroestercúlico 51% Reaccion de SimmonsSimmons-Smith R ZnI R + R estereoespecífica cis I R ≠ ZnI I ataque por la cara menos impedida R R tolera grupos funcionales CARBENOS Reactividad Reacciones de ciclopropanación + + 93% 1.4 : 1 + 91%, 98% ee 0,1 mol% CARBENOS Reactividad Reacciones de ciclopropanación 58% NNH2 sesquicareno FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO Reacciones de eliminación β (anti, estereoespecífica) - H Cβ Cα X + BM Cβ Cα + H-B + MX Reacciones de eliminación pirolíticas (syn) SMe S O H Me Ph O H Ph NMe2 H Me Me H O + Ph SMe HS Me O C S ∼ 400ºC Ph 125ºC H + MeSH O + D H Ph D O Me Ph 200ºC H Me O H ∼ Me OH Ph H Me N OH + Ph Me Me FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO Reacciones de eliminación pirolíticas (syn) H SPh Me Ph Ph H H Me Ph O H2O2 SePh Ph H H2O2 H SPh Me Ph Ph H H Me Ph O Ph2CuLi OMet O 80ºC + Ph 10 20ºC SePh Ph H . 1 Ph2CuLi . 2 PhSeBr . 3 H2O2/10ºC SePh H2O 2 PhS OH H Me Ph + Ph PhSe OH H O Ph O O PhSeBr Ph Me 10ºC Ph Se O Ph Ph Ph FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO Alquenos a partir de hidrazonas N NHSO 2Ar MeONa/ ∆ R R R' R' MeONa O N S Ar N O R N N R R R' R' ·· H R' ArSO2Na Reacción de Bamford-Stevens FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO Alquenos a partir de hidrazonas NNHTs 1. BuLi (2 equiv) 86% Reacción de Shapiro 2. H2O NNHTs 1. BuLi (2 equiv) Ph D Ph 74% 2. D2O N NHSO2Ar N BuLi R R' Li N Ts Li BuLi R R N TolSO2Li N Li Li R' N E N2 R' Tol O Li R R R' S N R' EX R R N Ts N Li H Bu R' R' O Li FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO Alquenos a partir de dioles Ph OH 1. Cl2C=S Ph OH 2. N P Ph N Reacción de Corey-Winter estereoespecífica syn Ph Ph OH Ph Ph OH 76% 1. Cl2C=S 2. Ph O S Ph O PR3 Ph N P Ph N Ph 85% FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO Acoplamiento reductor de carbonilos Reacción de McMurry TiCl3/K THF, reflujo CHO 77%. E:Z 70:30 O 2e 2 O · : 2 O O Ti O O + RT CHO CHO OH OH TiCl3(DME)2 Zn-Cu DME TiO2 reflujo FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO Reacción de Peterson R SiMe3 R KH/THF Me3Si H R H Me3Si H OH R SiMe3 R OH . BF3 OEt2 CH2Cl2 O H R R “syn” 96%;95% E R R “syn” 99%;94% Z O BF3 R H R R FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO Reacción de Wittig R3 R1 R2 O + R 3P R4 Condiciones de reacción suaves R1 R3 R2 R4 + R3P=O Posición del doble enlace definida Rendimiento elevado para olefinas di- y trisustituidas R3 R3 R3P R3P R4 fosforano iluro R3 R1 R2 O + R3P R4 R4 [2+2] R3P O R3 1 R R4 Retro-[2+2] R1 R2 R2 1,2-oxafosfetano R3P R3 R4 O R1 R2 R3 R4 + R3P=O FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO Reacción de Wittig Preparación de los fosforanos R1 R1 Ph3P + Ph3P X R2 X Estereoselectividad [2+2] R2 R1 O + Ph P 3 H H PPh3 ≠ R1 H B Ph3P BH R2 Ph3P O R1 R2 R2 + Ph3P O eritro R1 treo Retro-[2+2] H O R2 R2 R1 R2 R1 R2 R1 FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO Reacción de Horner-Wadsworth-Emmons (EtO) 3P + BrCH2CO2Et Br (EtO)3P CH2CO 2Et Br O EtO P EtO O EtO P EtO O EtO P EtO O EtO P EtO CO2Et NaH/DME CO2Et CO2Et + Reacción de Arbuzov O EtO P EtO O CO2Et + Br 70% Na usualmente, selectividad E CO2Et + H2 Na O CO 2Et + EtO P O Na EtO soluble en agua FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO Reacción de Horner-Wadsworth-Emmons O Na CO2Et EtO P EtO O Na O O P OEt OEt CO2Et O O P OEt OEt CO 2Et Na O O P OEt OEt CO2Et O Na O P OEt OEt CO 2Et Na CO 2Et O + EtO P O Na EtO FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO O Ph2P Reacción de Horner-Wittig Na O Ph P Ph R 1. BuLi, THF, −78ºC O Ph2P 2. R1CHO 3. Hidrólisis R R O R1 O R1 R R R1 Na O Ph2P NaH/DMF O Ph P O Na Ph + R1 OH predominante anti 1. BuLi, THF, −78ºC 2. R1CO 2Et O Ph2P R O Ph2P [O] NaBH4/EtOH O R1 O Ph2P(O) R H R1 Na O Ph2P R1 O R R Na O Ph2P R O R1 R1 R NaH/DMF OH predominante syn + R1 soluble en agua O Ph P O Na Ph FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO Reacción de metátesis de alquenos 2 RCH=CH2 Ar [LnM=CHR'] cat. PCy3 N Mo Me(CF3) 2CO Me(CF3)2CO Ar = 2,6-diisopropilfenil Schrock RCH=CHR + CH2=CH2 Ph Ph Cl Ru Cl PCy3 Mes N Ph Cl Ru Cl PCy3 Cy = Ciclohexilo Mes = 2,4,6-trimetilfenil Grubbs N Mes FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO Reacción de metátesis de alquenos R = [LnM CHPh] + RCH=CH2 MLn R RCH=CHR RCH=CH2 [2+2] Ph MLn = [LnM CH2] = [LnM CHR] R PhCH=CH2 CH2=CH2 R MLn RCH=CH2 FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO Reacción de metátesis de alquenos OTMS H .1 Schrock (3 mol%) hexano, 55ºC .2 Bu4NF O H 92% H N H Grubbs I (10 mol%) . . ClCH2CH2Cl, t a O N H 1. H2, Pd(OH)2 2. LiAlH4 O 89% N (–)-coniceina Grubbs II (5 mol%) EtO2C CO2Et ClCH2CH2Cl, 45ºC 90% CO2Et CO2Et