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EDITORIALES
Ataxias y genética
José Berciano
Servicio de Neurología. Hospital Universitario Marqués
de Valdecilla. Santander.
Ataxia; Genética
Las ataxias hereditarias comprenden un amplio grupo de síndromes clínica y genéticamente heterogéneos, cuya característica básica es un trastorno variable de la coordinación motora secundario a degeneración espinocerebelosa primaria1.
Hasta hace un par de décadas, la nosología de las ataxias hereditarias había sido uno de los capítulos más complejos de la
neurología, al extremo de que Refsum y Skre2 escribieron lo
siguiente: «desde un punto de vista clínico no es exagerado
afirmar que hay tantas clasificaciones como estudiosos del
tema». Tras una etapa clinicopatológica de más de un siglo
de duración, recientes estudios clinicogenéticos han venido a
desenmarañar la cuestión abriendo nuevas e inesperadas
perspectivas etiopatogénicas. En estas condiciones, parece
oportuno efectuar un breve rastreo histórico para abordar
después el panorama actual de las ataxias hereditarias.
La semántica del término «ataxia» fue admirablemente estudiada por Bell y Carmichel3. Según estos autores, «ataxia»,
que literalmente significa irregularidad, confusión o desorden, fue así utilizado desde Hipócrates para indicar que la
enfermedad va a ser prolongada. En el lexicón de Mayne de
1853 (cf. ref. 3), «ataxia» se aplica a las perturbaciones que
acontecen en el curso de las enfermedades en general,
pero sin una referencia específica al sistema nervioso. Tal
referencia queda perfectamente establecida por Althaus,
quien en 1877 define el epónimo ataxia como una alteración del equilibrio y de la coordinación de los movimientos
voluntarios, pero sin relación alguna con la parálisis, temblor o corea (cf. ref. 3). El cambio sustancial posterior fue la
tendencia a emplear el término «ataxia» para la designación
de ciertas degeneraciones espinocerebelosas primarias que
empiezan a describirse a mediados del siglo XIX y que esencialmente comprenden las siguientes formas clínicas4: ataxia de Friedreich (AF), paraplejía espástica hereditaria
(PEH), atrofia olivopontocerebelosa (AOPC) familiar (tipo
Menzel) y esporádica (tipo Dejerine-Thomas), atrofia cerebelosa cortical (ACC) familiar (tipo Holmes) y esporádica
(tipo Marie-Foix-Alajouanine), y síndrome de Ramsay-Hunt.
En 1907 Holmes5 propuso que las ataxias deberían dividirse
sobre la base de los hallazgos anatomopatológicos autópsicos. Contrariamente a Marie6, que había planteado subdividir la ataxia a partir del cuadro clínico, Holmes consideró
que la mayoría de los casos de ataxia cerebelosa progresiva
entrarían en la categoría de la AOPC o de la ACC. Cinco décadas después, Greenfield7 amplió esta propuesta de clasificación anatomopatológica dividiendo las ataxias en formas
espinales (AF y PEH) y formas cerebelosas (AOPC y ACC)
incluyendo la degeneración dentado-rúbrica (síndrome de
Ramsay-Hunt). Antes y después de la publicación de la celebérrima monografía de Greenfield, hubo numerosos intentos de clasificación de las ataxias; a título de ejemplo señalaremos que Konigsmark y Weiner8 propusieron subdividir la
AOPC en cinco subtipos.
Correspondencia: Dr. J. Berciano.
Servicio de Neurología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla.
Avda. Valdecilla, s/n. 39008 Santander.
Correo electrónico: neuro@humv.es
Recibido el 2-5-2000; aceptado para su publicación el 9-6-2000
Med Clin (Barc) 2000; 115: 135-136
Pese a su amplia utilización, la clasificación anatomopatológica tenía dos grandes inconvenientes1,9. En primer lugar,
no es especialmente útil para los médicos, quienes, como
es lógico, desean contar con un diagnóstico de trabajo antes de que los resultados del estudio autópsico estén disponibles. En segundo lugar, se pasa por alto que la heterogeneidad genética afecta no sólo al fenotipo clínico, sino
también al neuropatológico, esto es, la clasificación es inaplicable en estirpes cuyos hallazgos autópsicos no son concordantes (p. ej., casos de AOPC o ACC en diferentes miembros de una misma familia).
El panorama nosológico de las ataxias hereditarias sufrió un
auténtico vuelco con los trabajos de Harding1,10 al proponer
una clasificación basada en criterios clínicos (edad de inicio
y semiología) y tipo de herencia, que son ciertamente las
herramientas que utiliza el médico en la práctica clínica. De
este modo, Harding distinguió cinco grandes categorías, a
saber: ataxias de inicio congénito, ataxia cerebelosa progresiva con inicio por debajo de los 20 años (formas usualmente transmitidas con una herencia autosómica recesiva [AR]
que comprenden la AF y sus variantes), ataxias cerebelosas
progresivas del adulto (formas hereditarias usualmente
transmitidas con herencia autosómica dominante [AD] y formas esporádicas), ataxias periódicas (herencia AD) y PEH
(formas puras y complicadas con herencia AD o AR). Dentro de las ataxias cerebelosas progresivas AD, Harding
distinguió tres fenotipos diferentes (tipo I, con síndrome
cerebeloso-plus; tipo II, con síndrome cerebeloso-plus y degeneración retiniana, y tipo III, con síndrome cerebeloso
puro), indicación inequívoca de su heterogeneidad genética. Esta clasificación clinicogenética de las ataxias fue pronto universalmente aceptada y se constituyó en una herramienta fundamental para la «era molecular» que iba a llegar
una década más tarde. Partiendo de esta clasificación, Polo
et al11 establecieron que la prevalencia de las ataxias y PEH
en nuestro medio es de 20 casos por 100.000 habitantes.
Entre 1960 y 1984 varios estudios de ligamiento genético
efectuados en familias con ataxia dominante permitieron establecer que en un pequeño subgrupo la enfermedad iba ligada a los marcadores del sistema HLA en el cromosoma 6
(cf. ref. 1,12). Posteriormente se demostró que esta forma
de ataxia estaba en realidad estrechamente ligada no al
HLA, sino al marcador D6S8913; fue designada con el epónimo SCA1 (de spinocerebellar ataxia). Dos hitos históricos
posteriores fueron la localización del gen de la ataxia dominante de origen cubano (SCA2) en el cromosoma 1214 y del
gen de la AF en el cromosoma 915.
A comienzos de la pasada década se sabía que ciertas enfermedades causadas por mutaciones dinámicas CAG (corea de Huntington) o CTG (distrofia miotónica) suelen cursar con fenómeno de anteposición genética (adelantamiento
del comienzo sintomático en las generaciones más jóvenes),
un hecho clínico no reconocido para las ataxias dominantes1.
Habiendo observado que tal fenómeno sí ocurría en dos
de sus estirpes de SCA1, y obviamente a contracorriente de
los dogmas científicos entonces prevalecientes, Orr et al16
establecieron la hipótesis de que la ataxia dominante podría
ser otra enfermedad asociada a mutación dinámica, lo cual
les condujo a descubrir que su base molecular es una expansión del triplete CAG codificante de tractos de poliglutamina. Este descubrimiento abrió la caja de Pandora en el
estudio de las ataxias hereditarias: desde 1993 se han localizado 11 loci adicionales para las ataxias dominantes; se ha
establecido que la base molecular en seis de estos síndromes es ya una expansión heterocigota y exónica del triplete
CAG (SCA1-3, SCA6, SCA7, y atrofia dentadorrubropalidoluysiana) o bien una expansión heterocigota e intrónica del
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MEDICINA CLÍNICA. VOL. 115. NÚM. 4. 2000
triplete CTG (SA8); se ha descubierto que el mecanismo
molecular de las ataxias episódicas es una mutación puntual heterocigota en los genes de los canales del potasio
(cromosoma 12; tipo 1) o del calcio (cromosoma 19; tipo 2);
y finalmente se ha demostrado que la AF es causada por
una mutación dinámica intrónica y homocigota del gen
X2517,18. A ritmo frenético se están descubriendo nuevos
loci o clonando nuevos defectos moleculares, de modo que
cualquier manuscrito al respecto está condenando a cierto
grado de obsolescencia cuando aparece en prensa.
En menos de una década la nosología de las ataxias hereditarias se ha movido de una etapa clinicopatológica, en la
que había estado anclada durante más de un siglo, a otra
etapa patogénica. En efecto, los grandes avances de la genética molecular han permitido vislumbrar los mecanismos
causantes de la degeneración del cerebelo y de otras estructuras implicada en el control motor. En el caso de SCA6
y de las ataxias episódicas, se trata de una disfunción de los
canales de potasio o calcio, motivo por lo cual estos
síndromes se incluyen en el creciente abanico de las enfermedades de los canales19,20. En las restantes SCA causadas
por expansión exónica del triplete CAG, se produce la correspondiente inserción de tractos de poliglutamina en los
productos génicos, que son las ataxinas y atrofina. Aunque
se desconocen las funciones de estas proteínas, se sabe
que la expansión de los correspondientes tractos de poliglutamina modifican su conformación, lo que implica alteración de su proteólisis, interacciones patológicas con otras
proteínas específicas de cada sistema neuronal, y desarrollo
de agregados proteicos nucleares o citoplasmáticos21,22.
Probablemente la enfermedad neuronal en las SCA con ataxinas mutadas sea la resultante de dos factores: valores de proteína mutante y duración del tiempo de exposición de la neurona a esta proteína, lo que en el ser humano puede implicar
varias décadas22. Sea como fuere, las alteraciones de la conformación proteica están involucradas en el origen de numerosas enfermedades neurodegenerativas, y la dilucidación de
los mecanismos patogénicos constituye un auténtico reto
para el futuro inmediato, porque en ello va la consecución del
esperadísimo tratamiento etiológico. Finalmente, la mutación
dinámica GAA asociada a la AF origina déficit de frataxina,
una proteína mitocondrial, cuya consecuencia es la acumulación de radicales libres y disfunción mitocondrial23.
Yendo ahora al terreno de la práctica clínica, los descubrimientos moleculares que nos ocupan han permitido el desarrollo de pruebas diagnósticas para corroborar la sospecha clínica, para tipificar el genotipo y, circunstancialmente,
para llevar a cabo un diagnóstico presintomático o prenatal.
En este número de MEDICINA CLÍNICA, Mayo Cabrero et al24
presentan los resultados de un extenso estudio molecular
efectuado en 121 enfermos cuya sintomatología inicial fue
ataxia de la marcha. De los 39 casos con herencia AR, 21
(17% del total de la casuística) fueron catalogados como
AF, lo que confirma que ésta es la forma de ataxia hereditaria más frecuente11. De los 22 casos clínicamente diagnosticados de ataxia dominante, el estudio molecular fue positivo
en 13 (59%), con la siguiente distribución de genotipos:
SCA3 en el 27%, SCA7 en el 18%, SCA6 en el 9% y SCA2
en el 5%. Al comparar estos resultados con los de otro reciente estudio en la población española25, se comprueba
cierta variabilidad genotípica y que el porcentaje de casos
sin tipificación del genotipo puede ser incluso mayor. Considerando en conjunto ambos trabajos, se deduce que los estudios de epidemiología genética son esenciales para el diseño de la estrategia del estudio molecular en cada área
geográfica, y que está por localizar un número sustancial de
otros loci. Mayo Cabrero et24 al han observado la mutación
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de SCA6 o SCA8 en un par de enfermos con ataxia esporádica e idiopática del adulto. En la mayor parte de las series,
incluyendo la nuestra25, la ataxia esporádica no se asocia
con mutaciones dinámicas o éstas son excepcionales. Sea
como fuere, en alguna de estas series no se investigaron los
genes de SCA8 o SCA6. Así pues, este interesante hallazgo
deberá ser confirmado en futuros estudios.
La genética molecular ha corroborado que las ataxias hereditarias, y particularmente las transmitidas con herencia AD,
son síndromes heterogéneos, como había intuido Harding1,10.
Lo que nadie había pronosticado es la enorme variabilidad
genotípica que prolonga la vetusta complejidad nosológica
de las ataxias. Para el estudioso del tema queda el consuelo
de que, por primera vez, tal complejidad está al servicio de
esclarecer su etiopatogenia y de lograr una terapéutica preventiva y curativa.
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