reconocimiento del antígeno “receptores y
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UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA FACULTAD : CIENCIAS DE LA SALUD ESCUELA : FARMACIA Y BIOQUÍMICA ASIGNATURA : INMUNOLOGÍA DOCENTES : Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE (TITULAR) Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO (TUTOR) I UNIDAD INMUNOLOGÍA GENERAL, INMUNOQUÍMICA E INMUNOBIOLOGÍA TEMA 05: RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO “RECEPTORES Y MOLÉULAS ACCESORIAS DE LAS CÉLULAS T Y MOLÉCULAS DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD” CONTENIDOS: RECEPTORES DE CÉLULAS T “TCR”: CARACTERÍSTICAS GENERALES. ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS PROTEÍNAS DE MEMBRANAS DE LAS CÉLULAS T. MOLÉCULAS DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD “CPH” CPH DE CLASE I Y I: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN. Como se ha indicado en capítulos anteriores, los linfocitos T, presentan un mecanismo de reconocimiento antigénico distinto de los linfocitos B. En el caso de los linfocitos T, el antígeno endógeno o exógeno es primero degradado y procesado en el interior de las células presentadoras de antígeno (APC). Posteriormente, sus determinantes antigénicos procesados son expuestos en la superficie de la APC, en el seno de una molécula del Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC de clase I o de clase II). El linfocito T, a través de su receptor clonotípico, únicamente reconoce al antígeno cuando éste se encuentra presente en la membrana de la célula presentadora de antígeno. Asociados a las dos cadenas polipeptídicas polimórficas (alfa y beta o gamma y delta) que constituyen las dos variantes del TCR, se encuentra un grupo de moléculas monomórficas de membrana llamado colectivamente CD3, formando así el complejo Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 1 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA TCR/CD3 (Figura 01). Cuando tiene lugar el reconocimiento antigénico entre el TCR y la molécula MHC que porta el antígeno, se desencadena una cascada de reacciones bioquímicas en el citoplasma de la célula T, dando así lugar al proceso de activación. Figura 01 ESTRUCTURA DEL COMPLEJO TCR/CD3 Mediante la utilización de híbridos se determinó que el reconocimiento del antígeno y de la molécula MHC se lleva a cabo simultáneamente por un mismo TCR/CD3 aunque cada una de las moléculas que lo componen tienen diferentes funciones. Componentes del complejo TCR/CD3: El complejo TCR/CD3 consta de dos partes bien diferenciadas, tanto estructural como funcionalmente (Figura 02): Figura 02 Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 2 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA TCR: Heterodímero con dos subunidades protéicas, denominadas alfa y beta, unidas covalentemente por puentes disulfuro. Es la porción específica del receptor, por lo tanto polimórfica, y en ella se da la variación clonotípica que va a permitir el reconocimiento de los más de 108 antígenos diferentes. Existe una variante del TCR que se encuentra en unas pocas células T, y está formada por cadenas gamma y delta en lugar de las cadenas alfa y beta. Este heterodímero no se asocia covalentemente, y su función aún no está claramente determinada. CD3: Es la porción invariante del complejo y está formado por al menos 3 monómeros unidos no covalentemente, denominados gamma, delta y epsilon. El complejo CD3 fue descubierto por anticuerpos monoclonales, OKT3 y Leu4, y sus secuencias nucleotídicas se averiguaron alfa partir del análisis de cDNA. Es el encargado de transmitir la señal del reconocimiento antigénico al interior celular. Al complejo CD3 se le asocia un gran homodímero intracitoplasmático ζζ. Todos los componentes del receptor de la célula T son proteínas de membrana, y están formadas por una secuencia, dominio N­terminal extracelular, dominio transmembrana y dominio citoplásmico C­terminal. Estructura bioquímica del receptor clonotípico (TCR): Cadena TCR­alfa: Es una cadena glicosilada ácida que esta divida en los siguientes dominios (Figura 03; Figura 04 y Tabla 01): Un péptido líder. Un dominio extracelular, constituido por una región variable Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 3 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA parecida a la de las inmunoglobulinas y con 2 cisteínas implicadas en puentes disulfuro; una región de unión y una región constante que también contiene 2 cisteínas implicadas en puentes disulfuro intracatenarios Un dominio transmembranal, donde es particularmente significativo la presencia de dos cargas de aminoácidos básicos implicados, probablemente, en el puente de unión de tipo salino con las cadenas del complejo CD3. Un dominio intracelular de tan sólo 5 aminoácidos. Cadena TCR­beta: Es una cadena glicosilada con estructura similar a la ya mencionada TCR­alfa. Consta de un péptido leader y tres dominios diferentes (Figura 03; Figura 04 y Tabla 01). Figura 04 Extracelular, con una región variable, una de unión y otra constante que posee 4 cisteínas. Transmembranal, región hidrofóbica con un residuo básico de Lisina para crear un puente salino con las unidades de CD3. Intracelular, formada también por sólo 5 aminoácidos. Es conocido como la estructura de las cadenas alfa y beta guardan una cierta homología secuencial con los dominios de las inmunoglobulinas. Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 4 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA TABLA 01 Estructura del complejo TCR­CD3 Molécula PM Cromosoma Número aminoácidos Extracitoplasma Transmembrana Intracitoplasma TCR­alfa TCR­beta CD3­delta CD3­epsilon CD3­gamma CD3­zeta 46 40 20 20 25 16 14 7 11 11 11 1 222 255 79 107 89 9 21 26 25 25 26 21 5 5 43 59 44 112 Estructura bioquímica del complejo CD3: Cadena CD3­delta: CD3­delta es una glicoproteína constituida por tres dominios bien diferenciados: a) dominio extracelular, que lleva dos oligosacáridos unidos; b) un dominio transmembranal, y c) un dominio intracitoplasmático (Tabla 01 y figura 05). Figura 04 Cadena CD3­epsilon: Es una proteína no glicosilada. Está constituída por tres dominios: a) extracelular, comprendiendo los residuos 1 al 107; b) transmembranal, de marcado carácter hidrofóbico, que comprende los residuos 105 a 130. Al igual que ocurre en el caso del CD3­delta, aparece un aspártico en posición 115, intuyéndose que está implicado en una función parecida y c) intracelular, constituido por dos porciones claramente diferenciadas. Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 5 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA Cadena CD3­gamma: Es también una glicoproteína de estructura similar a las anteriores y su función se cree que es fundamentalmente estructural y/o de interacción con otros correceptores (CD2, CD4, CD8, etc.). Cadena CD3­zeta: Tiene una estructura distinta de los otros péptidos del complejo CD3, ya que su dominio extracelular es de mucho menor tamaño que el extracelular. Es de gran interés señalar las 6 tirosinas en el dominio intracelular, que se fosforilan cuando el receptor de la célula T se activa. El segmento transmembrana de la cadena z tiene una gran homología con la subunidad g del receptor Fc de la IgE, y es requerido tanto para su expresión como para la transducción de señal (figura 06). La subunidad zeta se encuentra asociada al TCR en forma de homodímero zz, o, con menor frecuencia, como heterodímero unido a otra proteína, llamada h que proviene del mismo gen que zeta por splicing alternativo. Figura 04 Dentro del dominio citoplasmático de todas las cadenas que forman el CD3 (g,d,e y en la cadena z) existen unas regiones denominada ITAM (Immunoreceptor Tyrosine­based Activating Motif) que son ricas en tirosinas y susceptibles de ser fosforiladas en el proceso de transducción de señales de activación hacia el interior celular. Estructura del receptor TCR­ gamma­delta/CD3: Este tipo de receptor se expresa en una población minoritaria de linfocitos T periféricos que carecen de las moléculas de superficie CD4 y CD8 (también se encuentran en una pequeña Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 6 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA proporción de timocitos, en linfocitos de epitelio intestinal y en algunas células dendríticas epidérmicas). La función de este tipo celular no está bien caracterizada, aunque se cree que juegan un importante papel en las enfermedades autoinmunes (se aprecia un aumento del número de este subtipo celular en sangre periférica). Síntesis y proceso de acoplamiento del complejo TCR/CD3: Las cadenas peptídicas son sintetizadas en poliribosomas asociados a membrana, y la formación del complejo TCR/CD3 se produce mientras estas moléculas aún residen en el retículo endoplásmico. Las primeras estructuras que se detectan durante este proceso de biosíntesis son CD3. Posteriormente se unen las cadenas alfa y beta. (se ha comprobado que mutantes que carecen de las subunidades alfa y beta no son capaces de expresar el complejo TCR/CD3 en la superficie celular). Por último se produce la unión de la subunidad zeta y la glicosilación en el extremo N terminal de las cadenas alfa y beta del TCR y gamma y d del complejo CD3 (Figura 7.7). Figura 04 Con estos dos últimos procesos, el receptor está listo para abandonar el retículo endoplásmico y comenzar el mecanismo de exportación, a través del Golgi, a la superficie celular. La maquinaria enzimática que se encuentra en el interior del complejo de Golgi realiza un procesamiento, tanto de las subunidades protéicas como de las cadenas glucídicas unidas a éstas. Este proceso es necesario para que el receptor sea completamente funcional cuando llegue a la membrana celular. Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 7 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA Estequiometría del complejo TCR/CD3: Aunque se conocen los componentes del complejo TCR/CD3, no se ha determinado aún con precisión en qué proporción se asocian para constituir un complejo funcional. Según la hipótesis más extendida, habría receptores formados por las moléculas αβTcRδγεεCD3ζζ, Figura 08 Pero también podrían existir los receptores con otras isoformas (Figura 7.8). En todos los casos, habría dos sitios de unión al antígeno por complejo, como ocurre con las inmunoglobulinas. GENÉTICA DEL RECEPTOR Al igual que ocurre en las inmunoglobulinas, los genes que codifican las cadenas alfa y beta del TCR están formadas a partir de la unión de elementos génicos separados. El reordenamiento génico, tanto de las inmunoglobulinas como del TCR, es dependiente de la presencia de secuencias de DNA específicas adyacentes a los segmentos génicos de reordenamiento. Mediante este proceso se genera una enorme diversidad de receptores. El gen TCR­alfa: La organización génica de la cadena a se puede dividir en cuatro regiones (en sentido 3'­ 5') (Figura 09): ➢ Una región constante, que se reparte en cuatro exones, y que codifica para la región constante de la cadena (C­alfa). ➢ Una serie de segmentos de unión (J). ➢ Segmentos que codifican para las secuencias variables de la cadena V­alfa. Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 8 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE ➢ CURSO: INMUNOLOGÍA Entre los segmentos génicos V­alfa y J­alfa se encuentran los genes V(D)J del TCR­ delta. Figura 09 El gen TCR­beta: Hay dos genes constantes, usados de forma intercambiable en todos los tipos de células T, denominados C­beta1 y C­beta2, repartidos en cuatro exones que codifican el dominio constante y una porción del péptido de unión, región bisagra y la cisteína de unión entre las cadenas alfa y beta, el dominio transmembrana y la fracción citoplasmática, respectivamente (figura 09). Genes del receptor gamma/delta­TCR: La organización genética de los loci del gamma­TCR, localizado en el cromosoma 7, está constituida por una serie de 14 genes variables, seguido de dos segmentos diferentes de genes J­C. La diversidad de combinaciones generadas es muy limitada. Además, una de las regiones constantes es defectiva y podría eliminar uno de los genes V­gamma, no pudiendo participar como molécula funcional (una característica de la región constante es que en el 2° exón se ha perdido el residuo de cisteína, implicado en la formación del puente disulfuro intercatenario). Estructura genética del complejo CD3 : Los genes que codifican para CD3gamma y CD3delta se encuentran muy próximos en las especies analizadas. En humanos, ambos genes están localizados en el brazo largo del cromosoma 11 y están separados por 1,5 Kb, aproximadamente. El gen CD3delta está constituido por cinco exones. El gen CD3­gamma tiene 7 exones. Las uniones exón­intrón Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 9 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA están localizadas en posiciones homólogas en los dos genes, con la excepción de que el gen CD3­gamma contiene los dos exones adicionales. Una característica del gen CD3d es el alto nivel de conservación de la secuencia de nucleótidos situada 1000 bases por delante del codón de iniciación. El gen CD3­epsilon está constituido por 9 exones, dos de los cuales son inusualmente pequeños. Las características más importantes de estos genes son: a) mediante el estudio comparado de secuencias se ha podido confirmar la relación de estos genes con la superfamilia de las inmunoglobulinas; b) la expresión de los genes CD3 parece estar coordinada y regulada por factores reguladores superpuestos (se ha demostrado mediante la utilización de mutantes, los cuales expresaban las cadenas alfa y beta, pero carecían de todo el complejo CD3) y c) estos genes son transcritos sin promotores TATA, secuencia característica de eucariotas. Reordenamiento de los genes del receptor clonotípico: Las secuencias adyacentes a la zona 5' de los segmentos J tienen, en homología a las inmunoglobulinas, determinadas secuencias, formadas por un heptámero y un nonámero, y espaciadores muy conservativas implicados, como señal de reconocimiento, en el reordenamiento somático. Las regiones D también están rodeadas de estas señales de reconocimiento. Gracias a la existencia de regiones espaciadoras en D y J, es posible la asociación D­V ó J­V. El mecanismo de reordenamiento sigue tres etapas (Figura 10): ➢ Formación de loops por secuencias complementarias, lo que origina la recombinación de los genes D y J. ➢ El gen V sigue un mecanismo análogo, constituyéndose segmentos funcionales V­D­ J. La región V podría asociarse tanto con genes de la región D como con la región J (esto no ocurre en la cadena pesada de las inmunoglobulinas, donde la región V sólo puede hacerlo con la región D). ➢ Por último, se produce el agrupamiento de un gen L (secuencia líder) y la región constante, dando lugar al DNA reordenado y completo que habría así creado una especificidad al azar. Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 10 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA Figura 10 ENFERMEDADES ASOCIADAS Al COMPLEJO TCR/CD3 Alteraciones de diferente índole del TCR/CD3 pueden dar lugar a enfermedades a veces de difícil diagnóstico. Receptor clonotípico: oligoclonalidad y enfermedad: Los linfocitos T constituyen, en condiciones normales, una población policlonal en la que están representados, en proporciones equivalentes, todas las regiones V de las cadenas TCR­alfa y TCR­beta. Sin embargo, diferencias en la configuración de los genes del receptor clonotípico o en la selección intratímica pueden afectar al repertorio de linfocitos T, existiendo una reducción de determinados clones y un aumento de los niveles de otros. Estas alteraciones pueden detectarse analizando la expresión de las regiones V de las cadenas alfa y beta de estas células, y se ha demostrado que se asocian a ciertas enfermedades autoinmunes como la artritis experimental inducida por colágeno. Complejo CD3 y transducción de la señal: Se ha descrito diversas enfermedades causadas por deficiencias que afectan de forma selectiva a una o varias moléculas del complejo TCR/CD3 (defectos estructurales), o bien por un defecto en la transmisión de la señal de activación al interior celular (deficiencias funcionales, ya sean primarios o secundarios). Estas deficiencias producen alteraciones en el sistema inmune: disminución del Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 11 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA número de linfocitos, inhibición de la proliferación celular, reducción de la síntesis de citocinas, etc. Las consecuencias clínicas que se derivan de estos defectos son variadas y más o menos graves; sobre todo existen infecciones recurrentes y, a veces, enfermedades autoinmunes. Defectos estructurales: Hasta el momento se han descrito, en humanos, tres deficiencias que afectan al complejo CD3 o proteínas asociadas a él: CD3­gamma, CD3­epsilon y la PTK Zap­70. En los enfermos con déficit de las cadenas CD3­gamma, CD3epsilon hay una disminución del número de moléculas de membrana del complejo TCR/CD3, el 50% para la deficiencia de CD3­gamma y un 90% para el CD3­epsilon; este dato sugiere que la cadena e es más importante para la conformación del complejo, y que, como comentamos anteriormente, existirían isoformas del complejo donde las cadenas CD3­gamma y epsilon, que pueden ser alternativas, y suficientes para que CD3 se transporte a la membrana. Efectos secundarios del reconocimiento a través del TCR/CD3: Algunos virus pueden producir efectos patogénicos directos en el sistema inmune por interferir en la transducción de señales por el TCR/CD3. Se ha demostrado que algunos virus infectan células T humanas: virus de inmunodeficiencia humana (HIV), citomegalovirus (CMV), herpesvirus humano tipo 6 (HHV­6), measles virus y otros. También se sabe que algunos tumores inducen inmunodeficiencias secundarias de los linfocitos T, probablemente, entre otros factores alteraciones estructurales en el complejo CD3. MOLECULAS DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD “CPH ­ MHC” Las moléculas de histocompatibilidad fueron inicialmente descubiertas por ser las rincipales responsables de las reacciones de rechazo de tejidos trasplantados entre individuos de la misma especie. Los loci genéticos reguladores de la síntesis de estos antígenos se agrupan en una región denominada Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) y se heredan de acuerdo con las leyes de Mendel. Una de las principales Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 12 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA características de estas moléculas es su extraordinario polimorfismo. Hoy día se considera que las moléculas de histocompatibilidad tienen como función principal recoger péptidos del interior de la célula, transportarlos a la superficie celular y allí presentarlos a las células T. Las moléculas de histocompatibilidad se localizan en la superficie de las células de las distintas especies animales. En el ratón se denominan antígenos H­2 y los genes que las codifican se localizan en el cromosoma 17. En el humano se denominan antígenos HLA (Human Leucocyte Antigens) y están codificadas por genes ubicados en el brazo corto del cromosoma 6. Los primeros trabajos sobre los antígenos H­2 fueron realizados por Gorer (1936) en cepas murinas endogámicas (inbred), obtenidas por el cruce entre animales hermanos de forma continuada durante al menos 20 generaciones. El rechazo de trasplantes entre animales de distintas cepas endogámicas y la obtención de aloantisueros mediante inmunización de animales de una cepa con células de otra, permitieron una primera definición de este sistema genético. Figura 11 En el caso humano, el primer antígeno de histocompatibilidad descrito fue Mac (en la actualidad definido como HLA­A2), descubierto por Jean Dausset en 1958 (Figura 11). Pronto se vio que existía una relación entre estos antígenos y la supervivencia de riñones trasplantados. En la actualidad, son ya centenares los antígenos de este tipo que se han definido gracias a las intensas colaboraciones establecidas entre los laboratorios que trabajan en histo compatibilidad, a través de los Workshops Internacionales de Histocompatibilidad que desde 1964 se celebran periódicamente. Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 13 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA En esta sesión estudiaremos la estructura de estas moléculas y la organización de los genes que las codifican. Su función en el procesamiento y presentación de péptidos se estudiará en la sesión siguiente. ESTRUCTURA DE LAS MOLÉCULAS DE HISTOCOMPATIBILIDAD: Según su estructura las moléculas de histocompatibilidad se dividen en dos grandes grupos: moléculas de clase I y moléculas de clase II que se encuentran codificadas por regiones genéticas distintas dentro del MHC y desempeñan distintas funciones inmunológicas (Figura 12). Figura 12 Las principales moléculas de histocompatibilidad humanas quedan reflejadas en la tabla 02. TABLA 02 Diferentes tipos de HLA HLA Formas Clase I clásicas A, B y C Clase II clásicas DR, DQ y DP Otras G, E, F y CD1 Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 14 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA ESTRUCTURA DE LAS MOLÉCULAS HLA DE CLASE I: Las moléculas de los antígenos de histocompatibilidad de clase I (Figura 13), tanto en el sistema HLA como en el H­2, se hallan constituidas por 2 cadenas polipeptídicas: una cadena pesada, glicosilada, de mayor tamaño, con un peso molecular de 45 kD, que se encuentra asociada, mediante interacciones no covalentes a una cadena ligera, la beta­2­ microglobulina que tiene un peso molecular aproximado de 12.5 kD. Figura 13 La beta­2­microglobulina, polipéptido idéntico al componente sérico normal, es idéntica en todos los individuos de la misma especie y los genes que la codifican no se encuentran en el MHC, situándose en el cromosoma 16, en el hombre y en el cromosoma 2 en el ratón. El análisis estructural de la beta­2­microglubulina revela que pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas, con una notoria homología con el tercer dominio constante de la cadena pesada de las inmunoglobulinas. La cadena pesada, por el contrario, es altamente variable entre individuos de la misma especie, siendo la responsable del polimorfismo antigénico de las moléculas de histocompatibilidad clase I (Figura 14). Se distinguen tres zonas bien definidas, una zona extracelular de mayor tamaño en la que se encuentran los determinantes antigénicos de la molécula, una pequeña región transmembrana, hidrófoba, y finalmente una región intracitoplasmática de unos 35 Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 15 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA aminoácidos. Figura 14 La zona extracelular se halla organizada en tres dominios de aproximadamente unos 90 residuos cada uno, denominados alfa­1, alfa­2 y alfa­3 mantenidos por la existencia de puentes intracatenarios. Los residuos glucídicos se encuentran unidos a la asparragina en la posición 86 del dominio alfa­1. Los dominios alfa­1 y alfa­2 constituyen regiones de contenido variable en aminoácidos, es decir son las zonas donde radica la variabilidad de la molécula. Por el contrario el dominio alfa­3 es bastante constante, pertenece a la superfamilia de las Igs y por tanto muestra una notable homología con la región constante de las inmunoglobulinas y con la beta­2­microglobulina ESTRUCTURA DE LAS MOLÉCULAS HLA DE CLASE II: Las moléculas de clase II son glicoproteínas que se encuentran en la superficie celular. Están formadas por dos cadenas, ambas con un dominio transmembrana, denominadas cadena a o pesada y cadena b o ligera, asociadas entre sí mediante interacciones de naturaleza no covalente. Tanto la cadena a como la cadena b se encuentran codificadas por genes situados en el MHC. La cadena a tiene un peso molecular aproximado de 33kD y la cadena b de 29 kD. Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 16 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA Ambas cadenas tienen una organización semejante. Están constituidas por dos dominios extracelulares y se conocen con las denominaciones de a­1 y a­2 en la cadena pesada y b­1 y b­2 en la cadena ligera. Cada uno de estos dominios consta de 90­96 aminoácidos. El dominio a­1 es abierto mientras que los dominios alfa­2, beta­1 y beta­2 se pliegan mediante un puente disulfuro cada uno de ellos. Cuando se analizan los aminoácidos de las cadenas ligeras, se observa que los dominios a­2 y b­2 pertenecen a la superfamilia de las Igs, mientras que los a­1 y b­1, que son los que presentan mayor diversidad presentan homología con los dominios alfa­1 y alfa­2 de los antígenos clase I. Se aprecian tres zonas donde es más frecuente la variabilidad. Un tercer dominio corresponde a la región de cada cadena que atraviesa la membrana celular, contiene unos 30 aminoácidos y es de naturaleza hidrofóbica. Finalmente, el cuarto dominio, corresponde a la parte citoplasmática de la molécula, es de naturaleza hidrofílica y contiene de 10 a 16 aminoácidos. ESTRUCTURA TRIDIMENSIONAL: El análisis de la estructura tridimensional de los antígenos de histocompatibilidad de clase I y clase II, determinada mediante cristalografía, demuestra que los dominios están estructurados de forma diferente. Así, dentro de los antígenos clase I, el dominio alfa­3 y la beta­2­microglobulina están organizados en estructura de hoja plegada b. Por el contrario los dominios a1 y a2 constan cada uno de ellos de una sola zona formada por cuatro fragmentos en estructura de hoja plegada b seguido de otro segmento organizado en forma de a­hélice. Esta organización delimita una hendidura denominada sitio de unión al péptido (peptide binding groove) en el que los residuos más polimórficos se encuentran en el suelo y las paredes de la hendidura. En esa hendidura se localiza un péptido que no pertenece a la molécula y de aproximadamente 8­10 aminoácidos. Ese péptido procede de proteínas endógenas, como veremos en el capítulo siguiente e interacciona con las moléculas de histocompatibilidad mediante fuerzas no covalentes entre sitios concretos de ambas estructuras. Un determinado antígeno de histocompatibilidad puede unirse a péptidos diferentes siempre que éstos posean uno o varios motivos que interaccionen con zonas de la molécula cuya estructura suele estar condicionada por residuos polimórficos. La estructura tridimensional de los antígenos de clase II también ha sido determinada Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 17 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA por cristalografía y es semejante a la de los antígenos de clase I. Los dos dominios proximales (a2 y b2) son los equivalentes al dominio alfa­3 y a la beta­2­microglobulina de los antígenos clase I, mientras que los dos dominios distales (alfa­1 y beta­1) de los antígenos clase II se corresponden con los dominios alfa­1 y alfa­2 de la molécula clase I. La hendidura donde se ubica el péptido se forma entre los dominios alfa­1 y beta­1 de las moléculas clase II. DISTRIBUCIÓN TISULAR DE LAS MOLÉCULAS CLASE I y II: Las moléculas de clase I se encuentran presentes en la mayoría de las células nucleares del organismo pero no en todas, dado que, en algunas localizaciones, su expresión es mínima o incluso nula, como sucede en el endotelio, glándulas de Brunner duodenales, trofoblasto velloso o neuronas del sistema nervioso central. La expresión de las moléculas de clase II se encuentra fundamentalmente restringida a macrófagos, monocitos, linfocitos B y cuando están activados también en linfocitos T y NK. Igualmente se encuentra expresado en alta densidad en otras células que actúan como presentadoras de antígenos, tales como células dendríticas del bazo, epidérmicas de Langerhans o células endoteliales. También se encuentran en progenitores hematopoyéticos, células leucémicas y células de diferentes tipos de tumores. Esta distribución diferencial de las moléculas de histocompatibilidad de clase I y II se encuentra directamente relacionada con la diferente función de cada tipo de moléculas. Los niveles relativos de las moléculas HLA en diferentes órganos y tejidos es muy variado (Figura 15). Figura 15 Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 18 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA OTRAS MOLÉCULAS DE HISTOCOMPATIBILIDAD: Existen otras moléculas de histocompatibilidad entre las que destacan de manera más significativa: HLA­G, HLA­E y HLA­F, que presentan una gran homología con las moléculas clásicas de MHC de clase I (HLA­A, ­B y ­C). ➢ HLA­E: La estructura tridimensional de la molécula de HLA­E, es muy similar a la de las moléculas clásicas HLA­A, B y C presentando sitios de unión conservados para la b­2­microglobulina y al CD8. Esta molécula, cuando presenta el péptido adecuado, se une a los receptores CD94/NKG2A que inhiben la actividad citotóxica de las NK y ciertos linfocitos T. En la actualidad se ha descubierto que la proteína UL40 presente en los citomegalovirus, es capaz de unirse ella, y provocar una cascada de inhibición en las células NK. ➢ HLA­ F: Se sabe que esta molécula se expresa principalmente en amígdalas, bazo y timo. La localización de la proteína es intracelular. Además, está descrito que los tetrámeros de HLA­F se unen a los receptores ILTR2 (LIR1) y ILTR4 (LIR2) que son receptores inhibidores de leucocitos. ➢ HLA­G: La molécula HLA­G pertenece a la familia de moléculas de histocompatibilidad no clásicas y se caracterizan por un limitado polimorfismo y una distribución celular y tisular restringida al trofoblasto fetal y células del epitelio tímico. Esta molécula puede presentarse en siete isoformas distintas, codificadas por splicing alternativo, cuatro de ellas son proteínas unidas a membrana (HLA­ G1, G2, G3 Y G4), y otras tres isoformas que son proteínas solubles (HLA­G5, G6 Y G7). Otras características de esta molécula son: ✔ Es reconocida por ciertos receptores inhibidores, tales como KIR2DL4, ILT­2 y ILT­4 y, en consecuencia posee, capacidad de inhibir la lisis mediada por células NK y ciertas células T. ✔ Está relacionada con la inducción de tolerancia materno­fetal. Se ha demostrado que la molécula HLA­G es capaz de inhibir la actividad de las células NK de los leucocitos de la decídua sobre los trofoblastos durante el primer trimestre de gestación. ✔ Parece participar en la vigilancia del sistema inmune frente a tumores y se ha Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 19 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA descubierto un aumento en el nivel de la expresión de esta molécula en la superficie de las células infectadas por el HIV, que podría ser una forma delvirus de escapar de la destrucción por el sistema inmune. ➢ Familia de moléculas CD1. Los antígenos CD1 son glicoproteínas no polimórficas constituídos por una cadena pesada de 43­49 kDa que, en muchos casos, se asocia con la beta­2­microglobulina (beta­2­m). Se ha definido como una molécula presentadora de antígeno presente en la mayoría de los mamíferos encontrándose tanto en las células dendríticas como en timocitos. Mientras que en ratones las moléculas CD1 pueden presentar péptidos y moléculas no peptídicas como glicolípidos a células T, en humanos sólo hay evidencia de presentación de antígenos no peptídicos de origen microbiano, generalmente a células T de TCR restringido Las células T implicadas en el reconocimiento de antígeno presentado por CD1 son denominadas NKT. En humanos la familia de los genes de CD1 contiene 5 miembros: CD1A, CD1B, CD1C, CD1D y CD1E, que se agrupan en dos grupos en base a la similitud de la secuencia de aminoácidos entre ellas y entre especies. En general, las moléculas de CD1 se expresan predominantemente en timocitos y en algunas APCs derivadas de médula ósea como las células dendríticas. Se ha descrito que las células del epitelio intestinal expresan las moléculas de CD1d. GENÉTICA DEL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD: Como ya se ha dicho, los genes que codifican las moléculas cuya estructura y función hemos estudiado, se encuentran agrupados en el genoma formando el Complejo Mayor de Histocompatibilidad que se extiende aproximadamente 2­3 centimorgans 6 (aproximadamente 4x10 pares de bases) y en el humano contiene al menos 50 genes distintos. Este grupo de genes se encuentra organizado de forma diferente en las distintas especies, conociéndose con precisión la organización genética del MHC en el hombre, sistema HLA, y el ratón, sistema H­2. Recientemente se ha propuesto una nueva taxonomía para clasificar los distintos genes que codifican las moléculas de histocompatibidad, (Tabla Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 20 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA 03). TABLA 03 Genes que codifican las moléculas de histocompatibidad Nomenclatura antigua Nomenclatura actual HLA A, B y C HLA clase Ia HLA E, F y G HLA clase Ib Localizadas en complejo HLA (MIC, HFE) HLA clase Ic Moléculas localizadas fuera del complejo HLA HLA clase Id Complejo Mayor de Histocompatibilidad en el hombre: El Complejo Mayor de Histocompatibilidad en el hombre está constituido por un grupo de genes situado en el brazo corto del cromosoma 6. El complejo mayor de histocompatibilidad humano es donde se codifican los loci que de los distintos antígenos HLA clase I y II (Figura 16). Entre los de clase I se encuentran los genes que codifican las cadenas a de los antígenos HLA­A, HLA­B y HLA­C y entre los de clase II se encuentran los pares de genes que codifican las cadenas alfa y beta de los antígenos HLA­DR, HLA­DQ y HLA­DP. Figura 16 Este grupo de genes se heredan de acuerdo con las leyes de Mendel, como caracteres codominantes simples. La región genética de un cromosoma que contiene todos los genes HLA (a excepción de los que codifican la beta­2­microglobulina) se denomina haplotipo HLA Así pues un haplotipo HLA incluye los genes clase I: HLA­A, HLA­B y HLA­C y los Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 21 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA genes clase II: HLA­DR, HLA­DQ y HLA­ DP. y otros loci que codifican moléculas implicadas en el procesamiento de péptidos como son los genes TAP cuyos productos están implicados en la transferencia de péptidos del citosol al retículo endoplásmico y los genes LMP que codifican componentes del proteosoma responsable de transformar proteínas en péptidos que posteriormente serán presentados en la superficie celular. Asimismo en esta región se encuentran los genes que codifican algunos factores del complemento, la enzima 21­ hidroxilasa, la citocina TNF­alfa y otros genes y pseudogenes con homología estructural con los genes clase I y clase II con limitado polimorfismo y cuya función aun se encuentra insuficientemente aclarada (Figura 08). Figura 18 La existencia de estos diferentes loci fue demostrada inicialmente por la aparición espontánea de recombinaciones entre los mismos o la existencia de líneas celulares mutantes, con pérdidas de uno o varios loci y ha sido confirmada a lo largo de los últimos años por el empleo de técnicas de biología molecular que han permitido aislar y secuenciar estos genes. Gracias a estas técnicas de biología molecular se ha descubierto la existencia en esta región de numerosos genes y pseudogenes pero solamente una minoría tiene estructura clase I o clase II mientras que la mayoría no están relacionados estructuralmente. Cada célula del organismo, (excepto las células germinales), poseen un haplotipo Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 22 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA procedente del padre y otro de la madre. La mayoría de los genes del MHC son altamente polimórficos, es decir pueden ser estructuralmente diferentes entre individuos de la misma especie. No obstante, como se vio al hablar de la estructura, existen zonas muy conservadas, prácticamente idénticas en todos los individuos y zonas altamente variables. Cada especificidad definida en la superficie celular representaría un alelo diferente a nivel genómico. Como se muestra en la tabla 04, se han descrito numerosos alelos para los diferentes loci HLA. Dado que cada individuo posee dos de cada uno de estos alelos, el número de combinaciones teóricas posibles en la población considerada en su conjunto es muy alto. A menudo se describen nuevas especificidades asociadas a otras previamente establecidas. Estas nuevas especificidades se suelen denominar especificidades subtípicas que aparecen por división de otras anteriores y a las antiguas especificidades supertípicas. Así por ejemplo, las especificidades HLA­B51 y HLA­B52 se consideran como productos de la división del antígeno HLA­B5. De hecho la secuenciación de los genes HLA ha demostrado que el polimorfismo que es detectado a nivel serológico es sólo una parte del que se encuentra a nivel genómico. Así por ejemplo existen numerosos subtipos de HLA­A2 y numerosos subtipos de HLA­B27. Ello ha hecho que se establezca un nuevo sistema de nomenclatura para los diferentes alelos HLA que utiliza la letra del loci seguida de 4 dígitos tal como se muestra en el Apéndice. Los dos primeros dígitos serían los de la especificidad serológica y los otros dos indicarían la especificidad detectada por secuenciación. TABLA 04: Lista de antígenos HLA clase I y II A A1 A2 A203 A210 A3 . . . B C D DR DQ B5 B7 B703 B8 B12 . . . Cw1 Cw2 Cw3 Cw4 Cw5 . . . Dw11(w7) Dw12 Dw13 Dw14 Dw15 . . . DR1 DR103 DR1 DR1 DR1 . . . DQ1 DQ2 DQ3 DQ4 DQ5(1) . . . Los haplotipos heredados de cada padre van a determinar el genotipo del hijo, es decir, el genotipo de éste será la suma de un haplotipo procedente de padre y otro Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 23 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA procedente de la madre. En la Figura 19 se ilustra gráficamente todo lo anteriormente expuesto. En una familia determinada en la que el padre tiene los haplotipos (a) = A2, B8, Cw1, DR1 y (b) = A3, B7, Cw3, DR4 y la madre los haplotipos (c) = A2, B7, Cw2, DR2 y (d) = A11, B13, Cw3, DR5 los hijos podrán heredar cuatro combinaciones distintas de estos haplotipos, siendo (a, b), (b, c) y (b, d) los posibles genotipos resultantes. Figura 19 Tras la secuenciación completa del Complejo Mayor de Histocompatibilidad en el 1999 se conoce que esta región la forman más de 200 loci, muchos de los cuales aún son funcionalmente desconocidos, aunque posiblemente la mitad juegue un papel en la función del sistema inmune. Probablemente el estudio del polimorfismo de esta región ayudará a comprender por qué unas personas desarrollan unas enfermedades y otras no, en todo caso este avance será una importante herramienta para el estudio filogenético, la biología y la evolución de las familias de multigenes, las poblaciones y la enfermedad. Otros genes del sistema HLA: Situados en el complejo HLA se encuentran un grupo de genes que codifican tanto el componente Bf de la cascada alternativa del complemento, como los componentes de la vía clásica C2 y C4 que se estudian en el capítulo dedicado al complemento. Otros genes de esta región y de interés en la respuesta inmune son los genes que codifican Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 24 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA 1. Las formas alfa y beta del factor de necrosis tumoral (TNF­alfa). 2. HSP (Heat Shock Protein). 3. lmp que codifican los componentes del proteosoma y 4. TAP1 y 2 que son proteínas transportadoras. Estas estructuras como veremos en el capítulo 6, poseen una gran importancia en la función de procesamiento antigénico asociada a las moléculas del MHC. También dentro del sistema HLA e íntimamente relacionado con los genes anteriores, se encuentran los genes que codifican la enzima 21­hidroxilasa, que participa en el metabolismo de ciertas hormonas sexuales. Complejo Mayor de Histocompatibilidad en el ratón: El complejo mayor de histocompatibilidad en el ratón (sistema H­2) se ha llegado a conocer después de diversos procesos de recombinación genética de ratones hasta la obtención de cepas recombinantes (Figura 20). Figura 20 Se localiza en el brazo corto del cromosoma 17 e incluye varios loci, entre ellos los K, IA, IE, S y D. Como en el humano, cada locus contiene uno de varios genes alternativos. Los genes K y D codifican para los antígenos de clase­ I (K y D), equivalentes a los humanos HLA­ A y HLA­B. Los loci IA e IE (análogos a los antígenos D en el humano) contienen a los genes Aa/Ab y Ea/Eb que codifican a los antígenos MHC de clase III (Ia e Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 25 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA Ie). Dentro del complejo H­2 también está insertada una región S donde se encuentran los genes correspondientes a los antígenos de clase III (C2 y C4). Como en el humano, los genes H­2 se heredan en bloque (como haplotipos), son codominantes y se segregan siguiendo las leyes de Mendel (Figura 21). Figura 21 En la tabla 05 se muestran los distintos haplotipos H­2 de las cepas murinas mas comunes y en la figura 22 se compara la organización del complejo de histocompatibilidad murino con los de las diferentes especies. TABLA 05: Haplotipos H­2 en ratones Tipo Cepa de ratón a b d f g h i j k m o q z A/J B10.A C57BL;C57BL/6 BALB/c; DBA/2 A.CA B10.M B10.D2(R103) B10.A(2R);B10.A(4R) B10.A(5R) WB CBA;C3H;B10.BR AKM C3H.OH, C3H.OL DBA/1 NZW Figura 22 MECANISMOS DE GENERACION DEL POLIMORFISMO El polimorfismo del MHC es el resultado de un largo proceso de evolución a lo largo de miles de millones de años como consecuencia de la presión evolutiva ejercida por los Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 26 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA agentes infecciosos. Para la generación de este elevado polimorfismo el MHC ha utilizado diferentes mecanismos que han contribuido de diferente forma a la creación de nuevos alelos. Así, algunos son el resultado de mutaciones puntuales mientras que otros proceden de la combinación de secuencias completas entre diferentes alelos, bien mediante un proceso de recombinación génica o bien mediante el proceso denominado conversión génica, según el cual una secuencia es reemplazada por otra semejante de un gen homólogo. La recombinación entre alelos del mismo locus parece ser el mecanismo más frecuentemente utilizado para la creación del polimorfismo y así muchos alelos diferentes pueden proceder de procesos de recombinación repetidos a partir de un pequeño número de genes ancestrales. La existencia de este proceso evolutivo apoya que el polimorfismo es esencial para la función de los antígenos de histocompatibilidad. FUNCION MOLECULAS DE HISTOCOMPATIBILIDAD Las moléculas de histocompatibilidad presentes en las células del organismo son marcadores para las células del sistema inmunitario de "lo propio" (el yo inmunológico) e intervienen de manera fundamental en la educación tímica de los linfocitos T (Tabla 06). TABLA 06: Principales funciones de las moléculas de histocompatibilidad HLA­I Presentación de antígenos a CD8 y marcador de diferenciación. HLA­II Presentación de antígenos a CD4 y marcador de activación celular. HLA­G Posible función inductora de tolerancia. CD1 Educación tímica de los linfocitos T (timocitos y células dendríticas). La función biológica de las moléculas de histocompatibilidad es la de presentar péptidos antigénicos para la activación de los linfocitos T. Los linfocitos T que reconocen moléculas HLA clase I y su péptido pertenecen a la subpoblación citotóxica. Las células T que reconocen moléculas HLA clase II en su la mayoría tienen función reguladora produciendo citocinas. Las moléculas de histocompatibilidad de un individuo son antigénicas para otro y por lo tanto activan el sistema inmune (rechazo de trasplantes). Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 27 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA HLA Y ENFERMEDAD Desde hace varias décadas se sabe que el padecimiento de ciertas enfermedades se asocia con el incremento en la frecuencia de un determinado alelo HLA. Esta asociación cuando tiene un valor estadísticamente significativo, se viene considerando como un factor de susceptibilidad o un marcador de riesgo a padecer la enfermedad, que puede cifrarse estadísticamente como “riesgo relativo” (RR) y da una idea de la mayor o menor probabilidad que tiene un sujeto a padecer una determinada enfermedad si presenta dicho marcador o alelo HLA con respecto a aquellos individuos que no lo tienen. Efectivamente, a pesar del gran polimorfismo de las moléculas HLA y de la ampliación del número de subtipos alélicos de clase I y de clase II, hoy se conocen múltiples enfermedades que están asociadas a clase I y otras a clase II (Tabla 07). El número de enfermedades asociadas a alelos de clase I es menor que el de las asociadas a clase II. TABLA 07: Principales enfermedades asociadas a HLA Enfermedad Alelo RR Espondilitis anquilopoyética B27 70 Uveitis anterior aguda B27 10 Hemocromatosis idiopática A3 7 Hiperplesia adrenal congénita B47 10 Enfermedad de Behcet B5 4 Narcolepsia DR2 30 Dermatitis herpetiforme DR3 17 Pénfigo vulgar DR4 15 Enfermedad Good­Pasture DR2 14 Enfermedad celiaca DR3 12 Artritis reumatoide DR4 4 Las causas de esta asociación HLA y enfermedad no son conocidas completamente. Por ejemplo en espondilitis anquilopoyética (EA), enfermedad invalidante y que afecta a las articulaciones de la columna principalmente, y en la que se ha descrito una fuerte asociación Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 28 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA con HLA­B27, se ha podido observar que ciertos péptidos antigénicos de origen articular serian capaces de formar un complejo con HLA­B27 específicamente que induciría fenómenos de autoinmunidad, bien por generar en la molécula B­27 modificaciones conformacionales que la harían no ser reconocida como propia, bien por generar complejos HLA­péptido con cierta similitud con antígenos bacterianos que provocarían reacciones cruzadas autoagresivas en individuos HLA­B27, previamente sensibilizados a tales antígenos bacterianos. En el caso de la diabetes mellitus insulina dependiente (DMID), enfermedad que cursa con una destrucción selectiva de los islotes de Langerhans del páncreas, con infiltración linfocitaria, se considera que es el resultado de una respuesta autoagresiva frente a antígenos presentes en la membrana celular mediada por linfocitos T. Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 29 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO
