El Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC)

El Complejo Principal de Histocompatibilidad
(MHC)
Sumario
• Descubrimiento del Complejo Principal de
Histocompatibilidad
• Estructura de las moléculas del MHC
• Organización en el genoma de los genes
que codifican las moléculas del MHC
Complejo Principal de Histocompatibilidad
El Complejo Principal de Histocompatibilidad es
una región de genes muy polimórficos cuyos
productos se expresan en la superficie de casi
todas las células del organismo.
Las moléculas producto de estos genes, tienen como
función, regular la respuesta del sistema inmune,
especialmente la respuesta mediada por células T.
Reconocimiento dual de un péptido antigénico, la célula T
específica para ese antígeno lo reconoce en el surco de
la molécula del MHC correspondiente.
Residuos en cel
T de contacto
con el Ag
Residuos del MHC
polimórficos que
contactan a célula T
Zona de
Anclaje del
péptido
Residuos
de contactos
en MHC
Receptor de
Ag
en cel T
MHC
Péptido
Restricciones de la actividad citotóxica por el MHC
Experimentos de Zinkennagel y Doherty
Virus de la coriomeningitis linfocitaria
Nature 1974 y en J. Exp. Med 1975
9 LφT específicos para el virus de una cepa A ó B,
lisan sólo células diana singénicas infectadas por el
virus de la cepa correspondiente.
9 Los LφT no lisan células no infectadas y no son
aloreactivos
Esto es:
un LφT reconoce a un Ag peptídidos sólo
cuando está unido a una forma alélica de una
molécula del MHC propio. Este es el fenómeno
de restricción por el MHC
Resumen de los experimentos de Zinkennagel y Doherty
Células del bazo
(efectoras)
Fibroblastos
(dianas)
Lisis por
51Cr libre
Cepa A (inmunizada)
Cepa A infectada
+
Cepa B (inmunizada)
Cepa B infectada
+
Cepa A (inmunizada)
Cepa B infectada
Cepa B (inmunizada)
Cepa A infectada
-
Distribución celular de las moléculas del MHC
Las moléculas del MHC I están expresadas en todas las
células somáticas.del organismo, aunque su nivel de expresión
puede variar de un tipo de célula a otro. El nivel más alto de
expresión, lo tiene los linfocitos, (5 x 105), mientras que los
fibroblastos, células de los músculos, hígado, expresan bajos
niveles de MHC I. Un pequeño grupo de células carecen de
estas moléculas en ciertos estadios de maduración, como
eritrocitos, esperma y neuronas.
Las moléculas del MHC II de forma constitutiva o inducida sólo
aparece en las células presentadoras de Antígeno. Las células
dendríticas siempre tienen altas expresiones de MHC II, las células
B aumentan su expresión cuando están activadas y los macrófagos
sólo se inducen cuando están activados.
Las moléculas del MHC
Las moléculas del MHC de las dos clases tienen distintas estructuras en
sus subunidades, pero una estructura tridimensional similar
Patrón de Plegamiento de los polipéptidos
del MHC 1
Surco de enlace
del péptido
A)
Dominio α 1
B)
Dominio α 1
Dominio α 2
α hélice
Hoja β
Dominio α 2
β 2 microglobulina
Dominio α 3
Características de los péptidos antigénicos enlazados
a las moléculas del MHC
Los péptidos aislados de las moléculas del MHC I tienen:
9 de 9 – 10 a.a.
9 todos los péptidos aislados de un tipo de alelo
del MHC I, tienen características estructurales
comunes entre sí y difieren de los aislados de otros alelos.
9 las uniones e interacciones hidrofóbicas y electrostáticas
estabilizan al péptido en el surco; pero la unión es reversible en
ciertas condiciones.
Características de los péptidos antigénicos enlazados a
las moléculas del MHC II
9 de 13 a.a → 18 a.a. (pueden ser hasta 30)
En MHC II no se describen los a.a. invariantes en el
surco que enlazan los extremos del péptido.
9
Péptidos extraídos de surcos del MHC II, muestran secuencias
que tienen un grupo central de aproximadamente 13 a.a,
que determinan las habilidades de un péptido dado para
enlazar a una tipo de MHC II, independientemente del
tamaño del péptido.
Los genes que regulan la
expresión de las moléculas del
MHC en humanos y en
murinos
En humanos HLA
En murinos H-2
El MHC en humanos y murinos
Los productos de los genes del HLA
(humano) y del H-2 (murino) resultan
estructural y funcionalmente homólogos.
Específicamente:
9
HLA-I: A, B y C son semejantes a
H-2: K, D y L
9
HLA-II: DP,DQ y DR semejantes a
H-2: I-A e I-E
Organización del mapa genómico del MHC
El polimorfismo y la poligenia del MHC constituyen
ventajas evolutivas que hacen más eficiente al SI
Un individuo homocigoto tendría por la poligenia en
total 3 posibles moléculas diferentes del MHC I
en sus células, una por cada locus A, B y C.
Debido al polimorfismo, si el individuo es
heterocigoto, puede tener 6 moléculas diferentes
del MHC I.
En el MHC II hay aun más diversidad de moléculas,
hay más loci, debido a una mayor poligenia, en DP,
DQ y DR, pues hay locus repetidos para algunas
cadenas y además hay polimorfismo en cada locus,
así es posible llegar a tener muchas más de 20
moléculas distintas de MHC II sobre las células de
un organismo dado.
Loci del MHC I
HLA-B
30 alelos
HLA-C
15 alelos
HLA-A
30 alelos
Loci del MHC II
DP: β2 α2; β1 α1
DQ: β2 α2; β3, β1, α1
DR: β1, β2, β3 y β4; α
El conjunto de alelos de todos los loci
del MHC sobre un cromosoma se conoce
como haplotipo
En el sistema hay co-dominancia, por lo
que todos los alelos presentes en el
genoma del individuo, se expresan