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CAPÍTULO 31
ANATOMÍA PATOLÓGICA
DE LOS RETINOBLASTOMAS ENUCLEADOS
TRAS QUIMIORREDUCCIÓN
Mercedes Patrón Romero, Miguel Ángel Gorospe Arrazuria, Silvia Salinas Moreno,
Javier Larrauri Martínez
INTRODUCCIÓN
El retinoblastoma puede originarse de cualquiera capa de la retina sensorial y en su desarrollo puede presentar diferentes patrones.
Retinoblastoma Endofítico: El tumor crece
hacia el interior del globo ocular hacia la cavidad
vítrea (figuras 1A y 1B) y generalmente la retina
no está desprendida.
Retinoblastoma Exofítico: el crecimiento se
realiza hacia el espacio subretinal y desprende la
retina (figuras 2A y 2B).
Retinoblastoma Mixto: la mayoría de los
tumores adoptan este patrón, combinanado
ambos patrones de crecimiento.
Retinoblastoma Infiltrativo difuso: El tumor
en su crecimiento produce un engrosamiento difuso
de la retina sin que se observen masas tumorales.
Frecuentemente sobretodo en un Retinoblastoma endofítico se produce una diseminación
vítrea que puede empeorar el pronóstico (figura 3).
B
A
Figura 1. A) Aspecto macroscópico de un retinoblastoma endofítico. B) Imagen microscópica de un retinoblastoma de crecimiento endofítico. H.E. (15x).
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Capítulo 31.
Anatomía patológica de los retinoblastomas enucleados tras quimiorreducción
A
Figura 3. Imagen macroscópica de un retinoblastoma
endofítico con diseminación vítrea.
B
Figura 4. Retinoblastoma indiferenciado. Proliferación
celular difusa con atipia citológica y ausencia de diferenciación. H.E. (400x).
Figura 2. A) Aspecto macroscópico de un retinoblastoma
exofítico con desprendimiento total de retina. B) Confirmación histológica de este patrón. GFAP (60x).
Citológicamente en el retinoblastoma se
encuentran 2 tipos de células diferenciadas e indiferenciadas que configuran distintos patrones histológicos que tienen repercusión pronóstica.
El Retinoblastoma indiferenciado está compuesto por una proliferación difusa en sábana de
células semejantes a las de la retina embrionaria
que no muestran evidencia de maduración. Son
células pequeñas, redondas o poligonales, con
núcleos hipercromáticos, irregulares frecuentemente en mitosis a veces de carácter atípico y
escaso citoplasma (figura 4).
El Retinoblastoma diferenciado es menos
frecuente y casi nunca es una forma pura, la
diferenciación se traduce no sólo en la formación de rosetas que representan una diferenciación hacia fotorreceptores sino también en la
aparición de células semejantes a las células
bipolares. Muchos autores admiten que los retinoblastomas diferenciados tienen un mejor pronóstico (1).
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Figura 5. Retinoblastoma diferenciado con presencia de
rosetas de Flexner-Wintersteiner.
Figura 6. Rosetas de Homer-Wrigh desprovistas de luz
central. H.E. (400x).
En las rosetas de Flexner-Wintersteiner se
observan células cuboideas o columnares que
rodean una luz central que contiene glicosaminoglicanos, delimitada por una membrana eosinófila retráctil, que ultraestructuralmente son barras
terminales semejantes a la membrana limitante
externa de la retina normal. Los núcleos de las
células son basales y se orientan hacia la luz
(figura 5).
Menos frecuentemente se forman rosetas desprovistas de luz (rosetas de Homer-Wright),
donde las células tumorales rodean una malla
fibrilar (figura 6), son menos especificas que las
anteriores, pues aparecen en neuroblastomas y
meduloepiteliomas.
En algunos Retinoblastomas bien diferenciados se observan un fallo en la diferenciación de
fotorreceptores que en lugar de delimitar estructuras circulares, aparecen en una disposición li-
neal, que se asemeja a un «ramo de flores», «fleurettes», son estructuras eosinófilas compuestas
por grupos de células tumorales con prolongaciones eosinófilas en forma de pera que se proyectan
hacia una membrana fenestrada (figura 7).
La pseudoroseta es un término confuso que
no tiene valor pronóstico. Las células presentan
una disposición semejante a las rosetas, y pueden
corresponder a:
— Células viables alrededor de vasos.
— Focos de tejido necrótico, con masas de
células viables.
— Formas incompletas de rosetas de Flexner-Wintersteiner.
Otro tipo peculiar de diferenciación célular
descrita más recientemente (1) es una célula de
tamaño un poco mas grande, de núcleo pequeño
redondo y central, con citoplasma amplio y poligonal, que se asemeja a la célula bipolar de la
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Anatomía patológica de los retinoblastomas enucleados tras quimiorreducción
Figura 7. Grupo de células tumorales con prolongaciones
eosinófilas que se agrupan en «fleuretes». H.E. (400x).
Figura 10. Áreas de necrosis en un retinoblastoma no tratado H.E. (150x).
Figura 8. Células de citoplasma claro, semejantes a las
células bipolares de la retina H.E. (400x).
Figura 11. Infiltración postlaminar del nervio óptico. Tricrómico de Masson (150x).
Figura 9. Retinoblastoma diferenciado con presencia de
rosetas y sinaptofisina intracitoplásmica positiva. SNS (400x).
retina normal y se dispone en grupos o nidos.
Estas células como los rosetas de Flexner-Wintersteiner indicarían una marcada diferenciación
(figura 8).
Los retinoblastomas diferenciados, suelen
expresar positividad para la sinaftofisina (figura 9).
La mayoría de los tumores muestran amplias
áreas de necrosis, causadas por isquemia o respuestas inmunológicas, que frecuentemente se
acompañan de calcificaciones (figura 10).
El retinoblastoma puede extenderse a lo largo
del nervio óptico, hacia el cerebro, o las células
neoplásicas pueden penetrar a través del espacio
subaracnoideo que rodea al nervio. La infiltración neural puede ser pre-laminar, laminar o postlaminar.
El riesgo de metástasis es elevado si la invasión del nervio es post-laminar (figura 11) (2,3).
También puede producirse una diseminación
extra-ocular a través de los canales esclerales que
contienen vasos y nervios. La invasión focal de la
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coroides no parece modificar el pronóstico si la
invasión es masiva lo empeora (4) (figura 12).
MATERIAL Y MÉTODO
Se estudian 13 casos de retinoblastoma (dos
de ellos pertenecen a un mismo paciente), tratados con quimioterapia y terapias asociadas, que
fueron enucleados por complicaciones derivadas
del tratamiento.
En todos los casos se estudió el porcentaje de
tumor viable, después del tratamiento y en el caso
de persistencia tumoral el grado de diferenciación.
Se valoró la intensidad de la necrosis, la presencia de calcificaciones y la existencia de fibrosis que sustituye al tejido tumoral. Asimismo
también se estudió la proliferación glial acompañante y la presencia de histiocitos en los focos de
fibrosis.
En los tumores indiferenciados se valoró el
grado de atipia citológica y el número de las
mitosis y en los tumores diferenciados las rosetas
de Flexner Winterteiner, las rosetas de HomerWright, las «fleuretes», la diferenciación bipolar
y la existencia de pseudo-rosetas.
En cada caso se estudió la proporción de diferenciación o indiferenciación tumoral y algunos
fueron seleccionados para estudios inmunohistoquimicos de: sinaptofisisna (SNS), enolasa neuronal especifica (NSE), S100, y proteina gliofibrilar (GFAP). En todos los casos se estudió el
índice de proliferación celular utilizando el anticuerpo MIB-1 que reacciona con el antígeno
nuclear Ki-67.
Se estudió el nervio óptico para valorar la existencia de infiltración preliminar, laminar o postlaminar y también fueron revisadas las envolturas
oculares para localizar infiltraciones tumorales.
Los ojos enucleados mostraron diferentes
patrones de regresión y fueron agrupados según
el siguiente esquema (tabla 1).
Regresión total: No existe tumor viable en la
masa tumoral. Pueden existir tumores múltiples
microscópicos a través de la retina que fueron etiquetados como Regresión tipo X. En casos negativos se tipifica la lesión como Regresión Tipo 0.
Figura 12. Infiltración focal de la coroides. H.E. (30x).
Regresión parcial: Existe tumor viable en
una proporción del 10-20%, la regresión se
acompaña de fibrosis, calcificaciones, proliferación glial y presencia focal de histiocitos en algunos casos, la necrosis es mínima o no existe.
— RPD: El tumor persistente está diferenciado.
— RPID: El tumor persiste indiferenciado.
— RPO: No existen tumores microscópicos
múltiples.
Tabla 1
Patrones de regresión en retinoblastomas tratados
con quimioterapia
REGRESIÓN TOTAL DEL TUMOR (RT)
* RTO: No existen tumores microscópicos múltiples.
* RTX: Existen tumores microsccópicos múltiples.
REGRESIÓN PARCIAL DEL TUMOR (RP)
Persiste un 20% del tumor.
* RPD: Tumor diferenciado
* RPID: Tumor indiferenciado
* RPO: No tumor microcópico
* RPX: Existe tumor microscópico
REGRESIÓN MÍNIMA DEL TUMOR (RM)
Persiste más del 20% del tumor.
* RMD: Tumor diferenciado
* RMID: Tumor indiferenciado
* RMO: No tumor microscópico
* RMX: Existe tumor microscópico
REGRESIÓN COMBINADA (RC)
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necrosis y calcificaciones, no existe o es mínima
la fibrosis, la proliferación glial y la presencia de
histiocitos.
El tumor puede ser diferenciado (D), indiferenciado (ID), con tumores múltiples microscópicos (X) o sin éstos (O).
Regresión combinada: Se combinan diferentes patrones bien en la misma masa tumoral o
en distintas proliferaciones tumorales.
Figura 13. Regresión total tumoral existiendo en su lugar
un tejido conjuntivo con marcada fibrosis y presencia de
calcificaciones (caso n.º 9) H.E. (15x).
— RPX: Existen tumores microscópicos
múltiples.
Regresión mínima: El tumor persiste en
mayor proporción y se acompaña de abundante
A
RESULTADOS
La regresión total, con ausencia de tumor viable, sólo se observó en un caso (caso n.º 9). La
regresión fue total pero se observaron tumores multicéntricos en el resto de la retina que no respondieron al tratamiento y que no mostraron rasgos de
diferenciación, observándose a este nivel un elevado índice de proliferación celular con el Ki-67. Por
el contrario la masa tumoral fue absolutamente
negativa con el Ki-67 y marcadamente positiva con
la proteina gliofibrilar (figuras 13, 14A, 14B y 15).
En 5 retinoblastomas se observó regresión
parcial. El tumor persistió en una proporción del
10-20% y mostró signos de diferenciación en 4
de ellos (casos 2, 3, 4, 11) (figuras 16A, 16B y
17); en los 3 primeros se observaron crecimientos
múlticentricos microscópicos. Sólo en un caso
(caso 5), el tumor fue totalmente indiferenciado y
también presentó un patrón de crecimiento multicéntrico.
B
Figura 14. A) La ausencia de tumor viable se confirma con
la negatividad del marcador de proliferación celular (caso
n.º 9). Ki 67 (60x). B) La proliferación glial acompañante
presenta positividad con la técnica de proteína ácida gliofibrilar (caso n.º 9).
Figura 15. Foco de retinoblastoma multicéntrico microscópico a nivel de retina (caso n.º 9). H.E. (200x).
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A
B
Figura 16. A) Regresión incompleta parcial del tumor. Se
observa persistencia del retinoblastoma con áreas de diferenciación (caso n.º 3). H.E. (400x). B) A mayor aumento
se observan rosetas de Flexner-Wintersteiner (caso n.º 3).
H.E. (400x).
Cinco casos respondieron al tratamiento con
predominio de la necrosis, en algunos existían
calcificaciones, pero la fibrosis y otras respuestas acompañantes eran mínimas. Este tipo de
regresión es el que hemos llamado mínima, en la
que existe tumor viable, en mas del 20%. En
todos el tumor es indiferenciado y presenta un
marcado índice de proliferación celular con el
Ki-67 (figuras 18 y 19). Dos de los casos (casos
10 y 13), mostraron un crecimiento masivo, ocupando el tumor la totalidad de la cámara vítrea, y
en ambos casos infiltraban el nervio óptico, prelaminar en el caso 10 y post-laminar en el caso
13, en éste último existía infiltración coroidea.
En los 3 casos restantes (casos 1, 7 y 12) el crecimiento no era masivo, pero existía tumor viable en porcentaje elevado y tumores microscópicos multicéntricos que tampoco respondiera al
tratamiento, y uno de los casos (caso n.º 7) exis-
Figura 17. En áreas focales se identifican histiocitos de
citoplasma espumoso (caso n.º 2). H.E. (200x).
Figura 18. Retinoblastoma masivo que ocupa la cámara
vítrea con mínima regresión (caso n.º 10). H.E. (15x).
Figura 19. Retinoblastoma indiferenciado que muestra un
elevado índice de proliferación celular. Ki 67 (400x).
tía infiltración prelaminar del nervio óptico e
infiltración escleral.
En dos casos se encontró el tipo de regresión
que hemos llamado combinada, se trataba de
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Anatomía patológica de los retinoblastomas enucleados tras quimiorreducción
Figura 20. La regresión es total en la masa tumoral situada
a la izquierda de la fotografía, la masa tumoral situada a la
derecha corresponde a un retinoblastoma que no muestra
signos de regresión (caso n.º 6) H.E. (15x).
casos que mostraban los patrones descritos anteriormente. En el caso n.º 6 existían dos masas
tumorales (figura 20), una de ellas no respondió
A
Figura 22. Focos multicéntricos indiferenciados a nivel de
la retina (caso n.º 8) H.E. (15x).
al tratamiento, sólo se observó necrosis, la otra
presentó una regresión total con negatividad del
Ki 67 (figuras 21A y 21B). Por tanto se combinó un patrón de regresión mínima con otro de
regresión total. En el caso n.º 8 se combinó una
regresión parcial del tipo mínima. En ambas
masas tumorales el tumor persistio indiferenciaTabla 2
Tipos de regresión
B
Regresión Total
T0
TX caso n.º 9
Regresión Parcial
PDO caso n.º 11
PDX caso n.º 2
3
4
PIDX caso n.º 5
Regresión Mínima
MID masivo. Caso n.º 10
13
MIDX casos n.º 1
7
12
Regresión Combinada TO + MIDX caso n.º 6
(15,4 %)
PID + MIDX caso n.º 8
Figura 21. A) La masa tumoral que ha regresado es negativa con el marcador de proliferación tumoral, por el contrario la masa tumoral viable es intensamente positiva. Ki
67 (400x). B) El marcador de la proliferación glial ofrece
resultados inversos (caso n.º 6) GFAP (30x).
T
P
M
X
O
D
ID
=
=
=
=
=
=
=
Regresión total
Regresión parcial
Regresión mínima
Tumor microscópico multicéntrico
Ausencia de tumor multicéntrico
Tumor diferenciado
Tumor indiferenciado
Actualización en cirugía oftálmica pediátrica
do y existían tumores multicéntricos múltiples
(figura 22).
La tabla 2 adjunta muestra los resultados globales de los casos revisados.
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duales, pueden contribuir al avance del tratamiento del retinoblastoma.
BIBLIOGRAFÍA
DISCUSIÓN
Los patrones de regresión clínicos tras el tratamiento con radioterapia están ampliamente descritos en la literatura, tanto con la braquiterapia
en placas epiesclerales como en la radioterapia
externa. Por el contrario, los resultados histológicos obtenidos tras el tratamiento quimioterápico
son escasos, y salvo el trabajo de Bechrakis (5),
no han sido publicados.
Creemos que el estudio de series más
amplias, la valoración del tumor viable mediante
marcadores de proliferación celular y la utilización de tratamientos locales para tumores resi-
1. Wei H, Hashimoto H, Tsuneyoshi M. A reassessment of histologic classification and an inmunohistochemical study of 88 retinoblastomas. Cancer
1992; 70: 2901-2908.
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Optic nerve invasion of retinoblastoma. Metatasis potential and clinical risk factors. Cancer 1994; 73: 692-698.
3. Khelfaqui F, Validire P, Auperin A, Quintana E et
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