COMPUESTOS FENÓLICOS: FLAVONOIDES Tal

COMPUESTOS FENÓLICOS: FLAVONOIDES
Tal como comentamos en el primer capítulo dedicado a los compuestos fenólicos,
existen una serie de principios activos de plantas que proceden de rutas
biosintéticas mixtas. Este es el caso de un importante grupo de moléculas activas
denominadas genéricamente
flavonoides.
Los flavonoides, compuestos
ampliamente repartidos en la
naturaleza, se originan a
través de la combinación de la
ruta
del
acetato
y
del
sikimato, vías mediante las
cuales se biosintetiza la
estructura
diaril-propánica
(condensación de un triacetato que origina el anillo A y de un ácido cinámico que
da lugar al anillo B). En la naturaleza pueden encontrarse tanto en forma libre
(geninas) como combinados con azúcares mediante uniones O- y C-heterosídicas.
La mayoría de ellos están constituidos por un núcleo bencénico unido a una ãpirona, incluyendo además en distintas posiciones, C-1, C-2 o C-3, un segundo
anillo bencénico dando lugar a los neoflavonoides, flavonoides propiamente dichos
o a los isoflavonoides respectivamente. Con esta estructura existen un número
elevado de compuestos distintos que pueden clasificarse en función del grado de
oxidación del anillo piránico central.
Para los vegetales, estos compuestos son importantes pues, ademas de ser
responsables de las coloraciones de muchas flores, frutos y hojas y por ello
intervenir en la polinización atrayendo a los insectos, participan en la vida del
vegetal ejerciendo importantes funciones como por ejemplo protegerle de los
efectos nocivos de la radiación UV y ejercer una eficaz actividad antioxidante.
De todos ellos, los que tienen mayor interés farmacológico son dentro del grupo de
los flavonoides: flavonas, flavonoles y flavanonas y sus correspondientes
heterósidos y los antocianósidos. Muchos de ellos presentan actividad sobre el
sistema vascular como factores vitamínicos P (aumento de la permeabilidad y
disminución de la resistencia de los capilares sanguíneos) como por ejemplo el
rutósido o los citroflavonoides, llamados así por haber sido aislados en especies
pertenecientes al género Citrus. También ejercen su acción sobre el sistema
vascular por sus efectos vasodilatadores y por actuar inhibiendo distintos sistemas
enzimáticos
relacionados
con
la
funcionalidad de los vasos (hialuronidasa,
catecol-O-metiltransferasa, fosfodiesterasaAMPc, PKC, etc). Además, también presentan
actividad
antiagregante
plaquetaria,
antiinflamatoria y captadora de radicales
libres. Entre las plantas medicinales cuya
actividad está relacionada con su contenido
en flavonoides es necesario mencionar la flor de pasión (Passiflora incarnata) con
aproximadamente un 2% de flavonoides (C-heterósidos de flavonas) de la cual nos
ocuparemos en los capítulos correspondientes a los alcaloides; la manzanilla
romana (Chamaemelum nobile) y la aquilea (Achillea millefolium) que incluiremos
dentro de las drogas que contienen compuestos de naturaleza terpénica; el regaliz
(Glycyrrhiza glabra) que posee flavanonas (liquiritósido) y como componentes
activos saponósidos y el ginkgo (Ginkgo biloba), el cardo María (Sylibum marianum)
y el espino blanco (Crataegus ssp.) cuyas características mencionaremos a
continuación.
Dentro de este grupo de flavonoides es necesario mencionar especialmente el
grupo de los antocianósidos, pigmentos de los vegetales responsables de sus
coloraciones rojas, azules y violetas. Su estructura química corresponde a
compuestos heterosídicos cuya genina (antocianidol) deriva del “catión flavilio” (2fenilbenzopirilio). Desde el punto de vista de farmacia tienen interés por sus
efectos farmacológicos, principalmente sobre el territorio vascular capilar y venoso,
y por su poder de pigmentación que junto a su baja toxicidad les hacen ser de
utilidad como colorantes naturales en la industria farmacéutica y alimentaria,
aunque se alteren con facilidad variando su color.
Los antocianósidos, al igual que otros flavonoides, disminuyen la fragilidad capilar
y aumentan su resistencia, probablemente debido a que actúan evitando la
degradación del colágeno por inhibición enzimática de la elastasa y de la
colagenasa. Por ello, están indicados en diversos trastornos capilares y venosos.
Algunos antocianósidos poseen actividad antiinflamatoria, antiagregante
plaquetaria y, al igual que otros compuestos fenólicos, actividad antioxidante.
Además los antocianósidos se emplean en oftalmología en el tratamiento de
trastornos circulatorios a nivel de la retina.
De las plantas cuyos principios activos son antocianósidos, incluimos alguna de las
mas utilizadas en la actualidad como el arándano (Vaccinium myrtillus), o el
grosellero negro (Ribes nigrum).
En cuanto a los isoflavonoides en la actualidad están adquiriendo una gran
importancia pues algunos de ellos han mostrado un interesante efecto estrógenico
débil pero relativamente selectivo sobre los receptores â -estrogénicos lo que les
hace ser de utilidad en el tratamiento de la sintomatología asociada al climaterio
además de actuar como inhibidores de tirosinakinasa y por tanto capaces de
reducir la proliferación celular. Es el caso de la genisteína (5,7,4'-trihidroxiisoflavona) y daidzeina
(7,4'dihidroxi-isoflavona) localizadas en
la soja.
GINKGO
El ginkgo o árbol de los cuarenta escudos, Ginkgo biloba L. (Ginkgoaceae), se considera un fósil viviente;
su existencia sobre la tierra se re monta a unos 200 millones de años.
Es un árbol caducifolio dioico de mas de 30 metros de altura, originario de China
y Japón, donde se consideraba sagrado; se cultiva en diversos países como Corea
o Estados Unidos y en casi toda Europa para su uso en terapéutica y también como
ornamental; se adapta bien a todo tipo de suelos. Se tiene constancia de que ya
en el 2800 a.C., en China, sus hojas eran utilizadas como medicinales. La droga
está constituida por las hojas, largamente pecioladas, que presentan una forma
característica de abanico, generalmente con una escotadura central y se utilizan
como tónico venoso.
La hoja de ginkgo contiene aminoácidos, azúcares sencillos, polisacáridos, ácidos
orgánicos, ciclitoles, esteroles, etc. y como
principios activos se consideran dos tipos de
compuestos de estructura química difere nte: flavonoides y terpenos. Entre los flavonoides se encuentran principalmente hete rósidos de quercetol y kenferol (flavonoles),
así como moléculas dímeras, los biflavonoides entre los cuales se puede citar la
amentoflavona, el bilobetol, ginkgetol, etc.;
contiene también flavan-3-oles y proantocianidoles. Los terpenos pueden ser de dos
tipos, diterpenos (ginkgólidos A, B, C, J y M) y sesquiterpenos (bilobálido).
El efecto terapéutico se atribuye al conjunto de los constituyentes.
Se encuentra disponible una amplísima bibliografía sobre la farmacología experimental y clínica del ginkgo. En ella se recoge la actividad y eficacia de Ginkgo biloba en el tratamiento de alteraciones circulatorias y diversas patologías relacion adas.
El ginkgo es tónico venoso, vasoprotector. Mejora la circulación cerebral. Se e mplea en insuficiencia circulatoria cerebral, especialmente en ancianos. Los ginkgólidos, sobre todo el ginkgólido B, son antagonistas específicos del PAF (Platelet
Activating Factor), mediador implicado en la inflamación alérgica, la agregación
plaquetaria, broncoconstricción y otros procesos.
En animales de experimentación se ha comprobado su papel como regulador va scular, inhibidor de la ciclooxigenasa y la lipoxigenasa e inhibidor de la agregación
plaquetaria. Disminuye la permeabilidad de los capilares sanguíneos, mejora el
riego y estimula el metabolismo celular sobre todo a nivel cortical. A nivel mol e cular y celular, en ensayos con animales, se ha demostrado que extractos estandarizados de Ginkgo biloba actúan como captadores de radicales libres, inhibiendo
la peroxidación lipídica. Estos efectos sobre la peroxidación lipídica podrían explicarse en base a sus propiedades antioxidantes, que sugieren su efecto beneficioso
protector frente a la lesión post-isquémica, así como frente a la isquemia miocárdica. Además, parece ser que el ginkgo presenta un efecto protector hepático, en
ratas, frente a la toxicidad inducida por tetracloruro de carbono.
En cuanto al mecanismo de acción, el extracto de Ginkgo biloba, administrado en
cerebro de rata provoca una inhibición reversible de la MAO-A y MAO-B, lo que
podría explicar su actividad antiestrés y su efecto neuroprotector. Pero, en una
publicación muy reciente, utilizando un modelo de medida de tomografía de emi-
sión se han medido los efectos de un extracto de ginkgo sobre la MAO A y B en
cerebro humano y se ha observado que no se producen cambios significativos, por
lo que se sugiere que debe haber otros mecanismos implicados.
Diversos estudios clínicos controlados, han confirmado la eficacia terapéutica de
Ginkgo biloba en numerosas alteraciones de la función cerebral de origen isquém ico vascular, demencias seniles ligeras y severas (Alzheimer). En todos los casos
se apreció mejoría de los signos y síntomas de las funciones cognitivas, particularmente de aquellas relacionadas con pérdida de memoria, atención, alerta, vigilancia y fluidez mental. En el caso de la enfermedad de Alzheimer, el ginkgo pare ce actuar sobre el control de su progresión, tal como parecen indicar estudios
recientes. Se ha comprobado igualmente un efecto neuroprotector específico en
células del hipocampo.
Por otro lado, algunas asociaciones de ginkgo (por ejemplo con rutósido o sus derivados) se emplean en insuficiencias venolinfáticas y en crisis hemorroidales.
Se considera que la droga carece de toxicidad como ha sido demostrado mediante
ensayos de toxicidad crónica llevados a cabo con extracto de ginkgo en rata y ratón
per os, si bien en los últimos tiempos se ha postulado la posibilidad de interacciones por eje mplo con anticoagulantes orales.
En España está autorizado el uso de ginkgo en el tratamiento de trastornos va sculares periféricos (flebitis, hemorroides y varices), trastornos del comportamiento
en ancianos, deficiencias cerebr ales de etiología orgánica y vértigos.
Se emplea el extracto de la hoja, no preparaciones directas de la misma como por
ejemplo infusiones, ya que no se encontraría suficiente cantidad de principios activos. Es una de las especies ve getales mas utilizadas en la actualidad.
CARDO MARIANO
Silybum marianum (L.) Gaertn. perteneciente a la familia de las Asteraceae, es una
especie herbácea de origen mediterráneo, que crece espontánea en zonas baldías.
La droga está constituida por los frutos, aquenios pequeños, rugosos, provistos de
un vilano, muy oscuros.
Los frutos del cardo mariano contienen glúcidos, lípidos, prótidos, esteroles. Los
principios activos se consideran un grupo especial de flavonoides, los flavanolignanos. Cuando se aislaron se pensó que era un único compuesto y se le dio el nombre de silimarina, posteriormente se comprobó que se trataba de una mezcla de
varios componentes de estructura química semejante, formados por unión de taxifolina (5, 7, 3', 4'-tetrahidroxiflavanonol o 2,3-dihidroquercetol) o un derivado de
la misma, con el alcohol coniferílico. Estos compuestos reciben los nombres de
silibina (mayoritaria), silidianina, silicristina, etc. Contiene también flavonoides
sencillos como la propia taxifolina, querce tol, apigenina, etc.
El cardo mariano se emplea en el tratamiento de afecciones hepáticas como hepatitis tóxica, cirrosis hepática, hepatitis vírica, etc. y en afecciones de la vesícula
biliar.
La silimarina posee actividad antihepatotóxica frente a la intoxicación producida
por diversos tóxicos hepáticos como el tetracloruro de carbono o toxinas como las
de la Amanita phalloides (en esta caso, la protección es superior si se administra
la silimarina previamente a la faloidina). El efecto protector hepático se ha demos-
trado en experimentación animal y en cultivos de hepatocitos. Es también captador
de radicales libres, antioxidante, inhibe la peroxidación lipídica. Se comporta como
regenerador hepático. La silimarina incrementa la síntesis protéica en el hepatoc ito, estimula la actividad de la ARN polimerasa I lo que aumenta la síntesis de ARN
ribosomal.
Igualmente presenta efectos antiinflamatorios, citoprotectores y anticarcinogén icos cuyo mecanismo de acción se desconoce aunque parece estar implicada la
supresión de un factor de transcripción nuclear, NF-kappa B, que regula la expr e sión de varios genes implicados en los procesos de inflamación, citoprotección y
carcinogénesis.
Algunos autores han comprobado también para la silimarina -en rata- cierto efecto
hipocolesterolemiante, disminuyendo el contenido en colesterol hepático e incre mentando el HDL-colesterol, lo que puede ser ventajoso.
La Comisión E alemana, aprueba su uso en el tratamiento de la inflamación hepática crónica y en la cirrosis. Se considera una droga prácticamente atóxica.
ESPINO BLANCO
Se emplean en terapéutica tanto la sumidad como los frutos de esta planta que
corresponde a diferentes especies del género Crataegus: C. oxyacantha (= C. laegivata
(Poir.) DC.) y C. monogyna Jacq. de la familia Rosaceae. Son por lo general arbustos
muy ramificados que pueden alcanzar un elevado porte, con ramas espinosas y
hojas profundamente divididas en lóbulos. Las flores que son blancas se sitúan
en inflorescencias anchas. Debido a la
alta frecuencia de hibridación
interespecífica, resulta difícil en muchas ocasiones su clasificación botánica.
Comúnmente se conoce además como majuelo u oxiacanto.
Contiene un elevado porcentaje de
flavonoides (1-2%) que varían según la
especie. Los mayoritarios son dos
heterósidos: el hiperósido (3-galactósido
del quercetol) y la 2"-ramnosilvitexina
(C-heterósido de la apigenina). Se han
identificado además otros muchos
heterósidos
flavónicos,
pero
principalmente
O-heterósidos
del
quercetol como el hiperósido y Cheterósidos de la apigenina y luteolina.
Entre
sus
componentes
químicos
también
figuran
picnogenoles
(proantocianidinas oligoméricas), aminas
(feniletilaminas),
ácidos
fenólicos,
catequinas, triterpenos y esteroles.
Los flavonoides y las proantocianidinas
(picnogenoles) presentes en esta droga
incrementan
el
flujo
coronario
mejorando la irrigación del músculo
cardíaco y por ello incrementando la
tolerancia del miocardio a la anoxia, disminuyendo además las resistencias
vasculares periféricas. Poseen además actividad inotrópica, cronotrópica y
dromotrópica positivas y actividad batmotrópica negativa. Parece ser que en el
mecanismo de acción está implicado un efecto modulador de las concentraciones
de Ca 2+ intracelulares y un efecto inhibidor de la fosfodiesterasa de AMPc. Es por
ello que el espino blanco puede emplearse en las fases iniciales de la insuficiencia
cardíaca sobre todo las asociadas a una insuficiencia coronaria leve (miocardio
senil) siempre que no exista una causa orgánica establecida. Así las indicaciones
propuestas por la Comisión E Alemana para esta planta son: a) funcionalidad
cardíaca disminuida, correspondiente a los estadíos I y II según la NYHA (New York
Heart Association); b) sensación de ahogo y de opresión en la región cardíaca; c)
corazón senil que no necesita aún medicación digitálica y d) bradicardias leves.
No es útil en ataques agudos debido a que su efecto se desarrolla lentamente.
Varios ensayos clínicos han demostrado el beneficio que supone la administración
conjunta de digitálicos y espino blanco pues permite disminuir la dosis de los
primeros. Además, la incidencia de efectos adversos tras la administración de esta
droga es muy baja.
Tradicionalmente se considera que esta planta tiene un efecto sedante ligero
sobre el SNC.
Estudios in vitro han demostrado que extractos de espino blanco que contienen
compuestos fenólicos poseen un importante efecto antioxidante. Asimismo, los
triterpenos (cicloartenol) de esta planta parecen tener actividad antiinflamatoria.
GROSELLERO NEGRO
Ribes nigrum L., de la familia Grossulariaceae, es otra especie vegetal utilizada por
su contenido en flavonoides y antocianos. Se emplean las hojas y los frutos de este
arbusto que se encuentra en el centro y norte de Europa.
Las hojas contienen vitamina C, ácidos fenólicos, trazas de aceite esencial, taninos y flavonoides. Los frutos abunda ntes glúcidos, vitamina C, sales minerales,
ácidos fenólicos, flavonoides y antocianósidos.
Se utiliza principalmente en medicina tradicional como diurético y antirreumático.
Los antocianósidos confieren a esta droga propiedades vitamínicas P. Flavonoides
y antocianósidos son responsables de la actividad antiinflamatoria.
ARÁNDANO
Se emplean las hojas y los frutos de Vaccinium myrtillus L., familia Ericaceae.
Arbusto de tamaño pequeño, con hojas caducas, cortamente pecioladas y con los
bordes del limbo finamente dentados, que crece en zonas montañosas en la
Península Ibérica y en toda Europa central y septentrional. El fruto es una baya
globulosa que pasa de color rojo a azulado oscuro en la maduración.
Los frutos del arándano o mirtilo contienen sales minerales, glúcidos, ácidos orgánicos, ácidos fenólicos, flavonoides, triterpenos y como principios activos taninos
condensados y sobre todo antocianósidos, heterósidos con genina antociánica (de lfinidol, cianidol, etc.). Las hojas poseen sales minerales (sales de cromo), ácidos
fenólicos, trazas de alcaloides quinolizidínicos, ácidos triterpénicos, flavonoides y
taninos condensados en proporción muy ele vada.
El arándano actúa como factor vitamínico P, aumentando la resistencia y disminuyendo la fragilidad de los capilares, efecto debido a los antocianósidos. Estos son
también responsables de las propiedades como antiagregante plaquetario. Mejoran
la agudeza visual y la adaptación a la oscuridad, protegen frente a la degeneración
macular, glaucoma, etc. V. myrtillus es muy rico en compuestos polifenólicos por
lo que presenta actividad antioxidante.
Las hojas del arándano se emplean por sus propiedades astringentes y antidiarre icas debidas a la presencia de los taninos. En medicina tradicional se utilizan como
hipoglucemiantes, siendo posible también un efecto hipolipidemiante.
La industria farmacéutica obtiene antocianósidos a partir de los frutos de arándano.
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