Universidades de Alcalá, Complutense y S. Pablo-CEU Doctorado Interuniversitario QUIMICA MEDICA Metodologías químicas en el descubrimiento de nuevos fármacos FARMACOS QUIRALES Juan José Vaquero 1 QUIRALIDAD Quiralidad Quiral: Quiral: objeto que no es superponible con su imagen especular un objeto quiral no posee planos de simetría Aquiral: Aquiral: objeto superponible con su imagen especular un objeto aquiral posee un plano de simetrí simetría 2 1 QUIRALIDAD-ACTIVIDAD OPTICA “El universo es disimétrico; si todo el conjunto de cuerpos celestes que componen el sistema solar se emplazase delante de un espejo manteniendo sus movimientos individuales, la imagen especular no podría ser superpuesta con la realidad...” Louis Pasteur (1858) 3 QUIRALIDAD-ACTIVIDAD OPTICA Biot (1815) LUZ POLARIZADA α = rotación optica ROTACION OPTICA ESPECIFICA (α) = α/cxl l = longitud tubo muestra (dm) c = concentración g/mL 4 2 QUIRALIDAD-ESTEREOISOMERIA Vant´t Hoft/le Bel (1874) Vant´t Hoft “Propuesta espacial para las formulas estructurales utilizadas en química y nota adicional relacionandola actividad óptica y la constitución química de los compuestos orgánicos” 5 QUIRALIDAD-TERMINOLOGIA •Se asigna la prioridad de cada atomo unido al carbono •La prioridad se establece por el numero atomico •Se orienta la molecula con el atomo menos prioritario hacia atrás del plano de proyeccion •Se visualiza la molecula desde delante del plano de proyeccion •Se va del mas al menos prioritario obviando el que presenta la menor prioridad •Si el movimiento que se describe sigue el movimiento de las agujas del reloj el enantiomero se denomina R; el movimiento contrario denomina al enantiomero como S Cahn/Ingold/Prelog (Nobel 1956) 6 3 QUIRALIDAD-TERMINOLOGIA Los enantiomeros tienen todas sus propiedades químicas y físicas iguales. Solo difieren en su comportamiento frente a la luz polarizada. Los enantiomeros son ópticamente activos y uno de ellos desvía el plano de polarización hacia la derecha (+) y el otro la misma magnitud hacia la izquierda (-) Un racémico o racemato es una mezcla al 50% de cada enantiomero. Un racémico es ópticamente inactivo ( + ) Separación de los enantiomeros Mide la pureza de un enantiomero frente a otro 7 QUIRALIDAD-TERMINOLOGIA Si una molécula tiene más de un carbono asimétrico el número de combinaciones distintas es de 2n donde n es el número de carbonos asimétricos o centros estereogenicos Enantiomeros Diastereoisomeros Formas MESO Moléculas con carbonos asimétricos que tienen un plano de simetría. Son ópticamente inactivos Estereisomeros que no son enantiomeros 8 4 QUIRALIDAD-TERMINOLOGIA Z H R OH S HO Fischer (2R,3S) H X Sub. eclipsados (treo) Seebach y Prelog (unlike, u) X Carey y Kuehne (2,3-SYNCAT) (parf) Masamune (syn) OH Z OH Chemical Abstracts (2R*, 3S*) Aldolica (eritro) 9 QUIRALIDAD-TERMINOLOGIA Terminología incorrecta •Centro quiral (para centro estereogénico, carbono asimétrico) •Homoquiral (para compuesto enantiomericamente puro) •Escalemico (para mezcla no racémica de enantinmeros) J. Org. Chem., Vol. 71, No. 6, 2006, 2416 10 5 QUIRALIDAD-REPRESENTACIONES CHO CHO CHO * OH H H CH2OH H OH CH2OH CH2OH HO D-gliceraldehido R-gliceraldehido (+)-gileraldehido PROYECCION DE FISCHER 11 FARMACOS QUIRALES H N Me O * N H OH O * OH Me N Propanolol Oxacepam Antihipertensive Ansiolytic OH OH * * * HO Cl Me Cl OH Me * O * * * MeO Chloramphenicol Antibacterial Mestranol Contraceptive Son compuestos orgánicos Son compuestos quirales Son medicamentos N N Me Me O O O N * O H Me Me N N * Me * O N* H H H Me S N OO N * * Me * O O N O * N O Me O Me Me Me Echinomycin Antibiotic anticancer N N 12 6 QUIRALIDAD-ACTIVIDAD BIOLOGICA 1982 (900 compuestos) 1999 (1200 compuestos) Aquirales 32% Aquirales 48% Quirales 52% Racematos 17% Enantiomeros 51% 13 QUIRALIDAD-ACTIVIDAD BIOLOGICA MEDICAMENTOS 1675 SINTETICOS 1200 NAT + SEMIS 475 QUIRALES 469 RACEMATOS 8 ENANTIOMERO 461 AQUIRALES 6 AQUIRALES 720 519 430 QUIRALES 480 ENANTIOMERO 58 RACEMATOS 422 14 7 QUIRALIDAD-ACTIVIDAD BIOLOGICA 60 50 40 Enantiomeros sintéticos 30 Enantiomeros de fuentes naturales 20 Racémicos 10 Aquirales 0 1980 1990 2000 Fuente: C&EN 15 QUIRALIDAD-ACTIVIDAD BIOLOGICA 30 25 Enantiomeros 20 Aquirales 15 Racémicos 10 5 0 1991 Fuente: C&EN 1992 1993 1994 1995 1996 1997 16 8 QUIRALIDAD-ACTIVIDAD BIOLOGICA Distribucion porcentual de los medicamentos aprobados (1985-2001) Racem atos "Enantiom eros" Aquirales 2001 2000 1999 1998 1997 1996 1995 1990 1985 0% 20% 40% 60% 80% 100% Fuente: Nature Reviews Drug Discovery, 202, 1 753 17 QUIRALIDAD-ACTIVIDAD BIOLOGICA Antibioticos Cardiovascular Endocrino-hormonal Cancer SNC Hematología 1 Vacunas Antivirasicos Ap. respiratorio Analgésicos Dermatología 0 Fuente: C&EN 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Optalmicos otros 18 9 INTERACCION FARMACO-RECEPTOR • Tratamiento teórico: REGLA DE PFEIFFER (1956): A mayor potencia de un compuesto, mayores diferencias de potencia entre enantiomeros. En compuestos moderadamente activos, menores diferencias de potencia entre enantiomeros. • Enantiomero con mayor afinidad: EUTOMERO • Enantiomero con menor afinidad: DISTOMERO • RELACION EUDISMICA = EUTOMERO/DISTOMERO • INDICE EUDISMICO = Log RELACION EUDISMICA • ANALISIS EUDISMICO cuantificación de datos de diferentes series de compuestos para validar le regla de Pfeiffer. • POTENCIA: La capacidad de un farmaco para provocar una respuesta. Básicamente es un producto de la AFINIDAD y EFICACIA. • AGONISTA: farmaco que tiene afinidad por un receptor y tambiém una eficacia o actividad intrinseca en el receptor que da lugar a una respuesta. (p.e. un fármaco puede tener poca afinidad pero gran aficacia y aparecer como muy potente) • ANTAGONISTA: molécula capaz de competir con el farmaco en su unión al receptor pero carente de eficacia y por tanto previene la respuesta al fármaco. 19 INTERACCION FARMACO-RECEPTOR La idea de stereoespecificidad en la interacción farmaco quiral-recptor fué propuesta por primera vez en 1926 por Cushny. Estudios posteriores sobre esta idea permitieron a Easson y Stedman en 1933 proponer el "MODELO DE CONTACTO EN TRES PUNTOS" 20 10 INTERACCION FARMACO-RECEPTOR Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP2) an inhibitor of capping protein 21 INTERACCION MOLECULAS QUIRALES RECEPTORES BIOLOGICOS Huele a limón (S,S) Sabor dulce Huele a naranja (R,R) Sabor amargo 22 11 COMERCIALIZACION DE RACEMATOS vs. ENANTIOMEROS ÖPROPIEDADES INTRINSECAS (FARMACOLOGICAS, TOXICOLOGICAS, METABOLICAS) •Actividad •Potencia •Toxicidad •Propiedades químico-físicas..... ÖASPECTOS DE MERCADO (QUIMICO, I+D, ECONOMICOS) •Síntesis •Normativas •Comercialización..... 23 COMERCIALIZACION DE RACEMATOS vs. ENANTIOMEROS ÖTENDENCIAS GENERALIZADAS A COMERCIALIZAR ENANTIOMEROS PUROS ÖNORMATIVAS MAS ESTRICTAS PARA AUTORIZAR RACEMATOS ¾En un racemato, uno de los enantiomeros puede llegar a ser considerado una impureza. ¾Autorizar el racemato exige un estudio completo de ambos enantiomeros. ÖPUREZA ENANTIOMERICA SE EMPLEA COMO ARGUMENTO DE VENTA ÖLOS GASTOS EN I+D ASOCIADOS A PASAR DE UN RACEMATO A UN SOLO ENANTIOMERO SON MUCHO MENORES QUE DESARROLLAR UN MEDICAMENTO EX-NOVO 24 12 COMERCIALIZACION DE RACEMATOS vs. ENANTIOMEROS AVANCES EN METODOLOGIA ESTEREOSELECTIVA 25 COMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROS • LA ACTIVIDAD FARMACOLOGICA SOLO RESIDE EN UNO DE LOS ESTEREOISOMEROS • LOS ESTEREOISOMEROS PRESENTAN LA MISMA ACTIVIDAD DESDE UN PUNTO DE VISTA CUALITATIVO PERO NO CUANTITATIVO 26 13 COMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROS • LOS ESTEREOISOMEROS ACTIVIDAD NH H O OMe Ph R,R Anti-ADHD PRESENTAN DIFERENCIAS Ritalin CUALITATIVAS NH H DE O OMe Ph SS Antidepresivo ADHD: attention deficit hyperactivity disorder 27 COMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROS • UNO DE LOS ESTEREOISOMEROS TIENE EFECTOS SECUNDARIOS INDESEABLES (TOXICIDAD) 28 14 Racemates in Medicinal Chemistry: The Truly History of Jekyll and Mr. Hyde 29 COMERCIALIZACION DE RACEMATOS • LOS ENANTIOMEROS (O ESTEREOISOMEROS) PRESENTAN EL MISMO PERFIL FARMACOLOGICO (actividad, potencia, toxicidad, propiedades químico fisicas, etc) ? • LOS DOS ENANTIOMEROS PRESENTAN DIFERENTE ACCION FARMACOLOGICA POTENCIANDO UNA ACCION DETERMINADA POR DIFERENTES MECANISMOS (R)-Indacrinona (Diuretico) (S)-Indacrinona (Uricosurico) 30 15 COMERCIALIZACION DE RACEMATOS • ENANTIOMEROS CON ELEMENTOS DE QUIRALIDAD INESTABLES QUE RACEMICEN A UNA VELOCIDAD CONSIDERABLEMENTE MAS ELEVADA QUE SU VIDA MEDIA DE ACCION BIOLOGICA (p.e. ibutilide, dietilpropion) 31 COMERCIALIZACION DE RACEMATOS • EL RACEMATO ES LA PRIMERA ENTIDAD QUIMICA EN SER EFICAZ FRENTE A UNA DETERMINADA PATOLOGIA O REPRESENTA UN AVANCE NOTABLE EN SU TRATAMIENTO ( p.e. tratamiento del SIDA) • • UNO DE LOS ENANTIOMEROS DEL RACEMATO SE "SACRIFICA" A NIVEL ENZIMATICO, PERMITIENDO AL OTRO DESARROLLAR SU ACCION (hipotesis). 32 16 COMERCIALIZACION DE RACEMATOS vs. ENANTIOMEROS En algunos casos se han descrito diferencias de comportamiento no solo en la actividad sino tambien en la farmacocinética de los enantiomeros, P.e. Perhexilina (antiarrítmico) H N H Perhexiline 33 COMERCIALIZACION DE RACEMATOS vs. ENANTIOMEROS No siempre el paso de un racemato a un sólo enantiomero se ha saldado con éxito desde el punto de vista comercial.... Me Me F3C NH NH F3C Et Et R-Fenfluoramine S-Fenfluoramine + Phentermine Inhibidor del apetito Antiobesidad 34 17 TENDENCIAS The Emergence of Chiral Drugs Jennifer V. Schaus Metcalf Center for Science and Engineering, 590 Commonwealth Avenue, Boston, Bacteriostatic Bacteriostatic agent agent indicated indicated for for the the treatment treatmentofofhospital-acquired hospital-acquired infections infections Protease Proteaseinhibitor inhibitorfor forthe thetreatment treatment ofofHIV HIVinfection. infection. The The most most potent potent ofof statins, statins, reduce reduce levels levelsofoftotal totalcholesterol cholesteroland andLDL. LDL. 35 TENDENCIAS (En miles de millones de $) 16 14 12 10 8 6 4 2 0 1990 1993 2000 2004 2010 Fuente: C&EN 36 18 CONCLUSIONES "Any new drug that's chiral is likely to be developed and marketed as a single enantiomer. You win more than you lose with single enantiomers." •Tendencias generalizadas a la comercialización de enantiomeros •Comercialización de racematos solo en casos excepcionales •Desarrollo de síntesis estereoselectivas más eficaces •Producción industrial de intermedios quirales •Introducción de nuevas tecnologías quirales •Control de quiralidad en otros productos de consumo 37 FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES Fermentación Fermentación QUIRALES CEP AQUIRALES Síntesis Síntesis asimétrica asimétrica Aislamiento de de Aislamiento fuentes naturales naturales fuentes Semisíntesis Semisíntesis 38 19 FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES Síntesis de compuestos enantiomericamente puros (CEP) a partir de moléculas aquirales: Síntesis asimétrica “Síntesis asimétrica es aquella en la que se producen moléculas quirales en forma enantiomericamente pura a partir de compuestos aquirales empleando reactivos o medios quirales pero con la exclusión de cualquier proceso analítico” X Grupos enantiotópicos B X Moléculas aquirales A A X B Caras enantiotópicas X B A Y Molécula quiral 39 FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES Síntesis de compuestos enantiomericamente puros (CEP) a partir de moléculas aquirales: Síntesis asimétrica “Síntesis asimétrica es aquella en la que se producen moléculas quirales en forma enantiomericamente pura a partir de compuestos aquirales empleando reactivos o medios quirales pero con la exclusión de cualquier proceso analítico” SïNTESIS ASIMETRICA IDEAL 1) Alta inducción asimétrica. 2) Elevados rendimientos químicos. 3) Configuración absoluta de cada centro seleccionable de manera independiente. 4) Número ilimitado de centros estereogénicos. 5) Compatibilidad con grupos funcionales. 6) Aplicable a un amplio rango de problemas sintéticos. 7) Productos de partida asequibles. b) Procedimientos de laboratorio sencillos, reproducibles y seguros. 9) Auxiliares quirales reciclables sin pérdida de pureza enantiomérica. 10) Bajo coste. 11) Compatible con los principios de Química Verde 40 20 FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES Síntesis asimétrica Enantiodiferenciación: discriminación entre grupos o caras enantiotópicas X X B B X A A A Y X B (-) ó (+) X B A B A X 41 Forma MESO FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES Síntesis asimétrica Diastereodiferenciación X X X X B B B A X Y A A Auxiliar quiral X R B + Y Auxiliar quiral: molécula enantioméricamente pura A 42 21 FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES Síntesis EPC a partir de moléculas quirales. 1. Productos Naturales Manipulación química PRODUCTOS PRODUCTOS CEP RACÉMICOS Resolución CEP CEP NATURALES NATURALES FORMAS MESO Estereodiferenciación CEP: compuesto enantioméricamente puro 43 FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES Síntesis EPC a partir de moléculas quirales. 1. Productos Naturales X X B A Y (-) ó (+) Producto Natural Enantiomericamente puro B A X z (-) ó (+) Infraestructura Quiral (Chiral Template) (Chiral Building Block) B D z (-) ó (+) Compuesto quiral Enantiomericamente puro 44 22 FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES Síntesis EPC a partir de moléculas quirales. 1. Productos Naturales Moléculas quirales en el medio natural Aminoácidos Aminoácidos Hidratos Hidratos de carbono carbono de CHO H H2N H OH H H H H OH H H H OH Terpenos Terpenos Alcaloides Alcaloides CO2H CO2H OH HO Hidroxiácidos Hidroxiácidos OH HO H CO2H CO2H N H O OH CH2OH N D-Glucosa L-Glutámico L-Tartárico (+)-Alcanfor Quínina 45 FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES Síntesis EPC a partir de moléculas quirales. 2. A partir de otras moléculas quirales X B A X X z Y W D (-) ó (+) B A (-) Y B A z (-) ó (+) Inducción asimétrica 46 23 FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES Síntesis EPC a partir de moléculas quirales. 3. A partir de racémicos (RESOLUCIÓN) X B X X B A Y Y A Y (-) B X A (+) (-) Y B A (+) 47 FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES RESOLUCIÓN Directa: Reacciones enantiodiferenciadoras X B X X B A (-) Y Y A Y (-) B X A (+) Y B A (+) Vía formación de diastereomeros:Reacciones diasterereodiferenciadoras 48 24 RESOLUCION RACEMICOS RESOLUCIÓN DIRECTA RESOLUCION CROMATOGRAFICA RESOLUCIÓN VIA FORMACIÓN DE DIASTEREOMEROS RESOLUCIÓN CINETICA CRISTALIZACION Quimica Enzimatica CROMATOGRAFICA CRISTALIZACIÓN Recíproca Cristalizacion simultanea Resolucion reciproca Cristalizaciontransformacion asimétrica inducida Purificacion de enantiomeros parcialmente resueltos Clásica Transformación inducida 49 RESOLUCION 1.RESOLUCION VIA FORMACION DE DIASTEREOISOMEROS 1.1. RESOLUCIÓN POR CRISTALIZACION + Racémico (+)/(-) R1 R + Separación Diastereomeros (CRISTALIZACIÓN) Mezcla diastereomeros R2 = CEP 50 25 FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES Síntesis EPC por FERMENTACION Más microorganismos •Enzimas •Biomasa..... Microorganismo + Substrato + Productos •Metabolitos •Productos de biotransformación Nutrientes OH OH O HO Cephalosporium acremonium OH HO H H H2N H CO2H O S OAc O CO2H Cefalosporina C 51 MOLECULAS QUIRALES: EJEMPLOS Total Synthesis of (+)-Mupirocin H from D-Glucose¶ Sandip P. Udawant† and Tushar Kanti Chakraborty*‡ †CSIR-Indian Institute of Chemical Technology, Hyderabad 500607, ‡CSIR-Central Drug Research Institute, Lucknow 226001, India. J. Org. Chem Concise Total Synthesis of (-)-8Epigrosheimin Haishen Yang, Yuzhe, Xiaoxiao Qiao, Longguan Xie, Xiaohua Xu* State Key Laboratory of Elemento-organic Chemistry, Nankai University,Tianjin 300071, China Total Synthesis of Isofregenedadiol# Suresh E. Kurhade, Abbas I. Sanchawala,‡ Velayutham Ravikumar, Debnath Bhuniya, and D. Srinivasa Reddy*,† Discovery Chemistry, Advinus Therapeutics Ltd., Quantum Towers, Plot No. 9,Rajiv Gandhi Infotech Park, Phase-I, Hinjewadi, Pune, 411057, India. National Chemical Laboratory (CSIR), Dr. Homi Bhabha Road, Pune, 411008, India. Org. Let. A Concise Route to Dihydrobenzo[b]furans: Formal Total Synthesis of (+)-Lithospermic Acid Joshua Fischer, G. Paul Savage, and Mark J. Coster Org. Lett., 2011, 13 (13), pp 3376–3379 Org. Let. 52 26