Quiralidad

Anuncio
Universidades de Alcalá, Complutense y S. Pablo-CEU
Doctorado Interuniversitario QUIMICA MEDICA
Metodologías químicas en el descubrimiento
de nuevos fármacos
FARMACOS QUIRALES
Juan José Vaquero
1
QUIRALIDAD
Quiralidad
ƒ Quiral:
Quiral: objeto que no es superponible con su imagen
especular
ƒun objeto quiral no posee planos de simetría
ƒ Aquiral:
Aquiral: objeto superponible con su imagen especular
ƒ un objeto aquiral posee un plano de simetrí
simetría
2
1
QUIRALIDAD-ACTIVIDAD OPTICA
“El universo es disimétrico; si todo el conjunto de cuerpos
celestes que componen el sistema solar se emplazase delante
de un espejo manteniendo sus movimientos individuales,
la imagen especular no podría ser superpuesta con la realidad...”
Louis Pasteur (1858)
3
QUIRALIDAD-ACTIVIDAD OPTICA
Biot (1815)
LUZ POLARIZADA
α = rotación optica
ROTACION OPTICA
ESPECIFICA
(α) = α/cxl
l = longitud tubo muestra (dm)
c = concentración g/mL
4
2
QUIRALIDAD-ESTEREOISOMERIA
Vant´t Hoft/le Bel (1874)
Vant´t Hoft
“Propuesta espacial para las formulas
estructurales utilizadas en química y nota
adicional relacionandola actividad óptica
y la constitución química de los compuestos
orgánicos”
5
QUIRALIDAD-TERMINOLOGIA
•Se asigna la prioridad de cada atomo unido al carbono
•La prioridad se establece por el numero atomico
•Se orienta la molecula con el atomo menos prioritario hacia atrás del plano de proyeccion
•Se visualiza la molecula desde delante del plano de proyeccion
•Se va del mas al menos prioritario obviando el que presenta la menor prioridad
•Si el movimiento que se describe sigue el movimiento de las agujas del reloj el enantiomero se
denomina R; el movimiento contrario denomina al enantiomero como S
Cahn/Ingold/Prelog
(Nobel 1956)
6
3
QUIRALIDAD-TERMINOLOGIA
Los enantiomeros tienen todas sus propiedades químicas y físicas iguales.
Solo difieren en su comportamiento frente a la luz polarizada. Los enantiomeros son
ópticamente activos y uno de ellos desvía el plano de polarización hacia la derecha (+)
y el otro la misma magnitud hacia la izquierda (-)
Un racémico o racemato es una mezcla al 50% de cada enantiomero.
Un racémico es ópticamente inactivo ( + )
Separación de los enantiomeros
Mide la pureza de un
enantiomero frente a otro
7
QUIRALIDAD-TERMINOLOGIA
Si una molécula tiene más de un carbono asimétrico
el número de combinaciones distintas es de 2n donde n
es el número de carbonos asimétricos o centros estereogenicos
Enantiomeros
Diastereoisomeros
Formas MESO
Moléculas con carbonos asimétricos
que tienen un plano de simetría.
Son ópticamente inactivos
Estereisomeros que
no son enantiomeros
8
4
QUIRALIDAD-TERMINOLOGIA
Z
H
R
OH
S
HO
Fischer
(2R,3S)
H
X
Sub. eclipsados
(treo)
Seebach y Prelog
(unlike, u)
X
Carey y Kuehne
(2,3-SYNCAT)
(parf)
Masamune
(syn)
OH
Z
OH
Chemical Abstracts
(2R*, 3S*)
Aldolica
(eritro)
9
QUIRALIDAD-TERMINOLOGIA
Terminología incorrecta
•Centro quiral (para centro estereogénico, carbono asimétrico)
•Homoquiral (para compuesto enantiomericamente puro)
•Escalemico (para mezcla no racémica de enantinmeros)
J. Org. Chem., Vol. 71, No. 6, 2006, 2416
10
5
QUIRALIDAD-REPRESENTACIONES
CHO
CHO
CHO
* OH
H
H
CH2OH
H
OH
CH2OH
CH2OH
HO
D-gliceraldehido
R-gliceraldehido
(+)-gileraldehido
PROYECCION DE FISCHER
11
FARMACOS QUIRALES
H
N
Me
O *
N
H
OH
O
* OH
Me
N
Propanolol
Oxacepam
Antihipertensive
Ansiolytic
OH OH
* * *
HO
Cl
Me
Cl
OH
Me *
O
*
*
*
MeO
Chloramphenicol
Antibacterial
Mestranol
Contraceptive
Son compuestos
orgánicos
Son compuestos
quirales
Son
medicamentos
N
N
Me Me
O
O O
N * O
H
Me
Me
N
N
* Me
*
O N*
H
H
H Me S
N OO
N *
* Me
*
O
O
N
O
* N O Me
O
Me
Me
Me
Echinomycin
Antibiotic anticancer
N
N
12
6
QUIRALIDAD-ACTIVIDAD BIOLOGICA
1982
(900 compuestos)
1999
(1200 compuestos)
Aquirales
32%
Aquirales
48%
Quirales
52%
Racematos
17%
Enantiomeros
51%
13
QUIRALIDAD-ACTIVIDAD BIOLOGICA
MEDICAMENTOS
1675
SINTETICOS
1200
NAT + SEMIS
475
QUIRALES
469
RACEMATOS
8
ENANTIOMERO
461
AQUIRALES
6
AQUIRALES
720
519
430
QUIRALES
480
ENANTIOMERO
58
RACEMATOS
422
14
7
QUIRALIDAD-ACTIVIDAD BIOLOGICA
60
50
40
Enantiomeros
sintéticos
30
Enantiomeros de
fuentes naturales
20
Racémicos
10
Aquirales
0
1980
1990
2000
Fuente: C&EN
15
QUIRALIDAD-ACTIVIDAD BIOLOGICA
30
25
Enantiomeros
20
Aquirales
15
Racémicos
10
5
0
1991
Fuente: C&EN
1992
1993
1994
1995
1996
1997
16
8
QUIRALIDAD-ACTIVIDAD BIOLOGICA
Distribucion porcentual de los
medicamentos aprobados (1985-2001)
Racem atos
"Enantiom eros"
Aquirales
2001
2000
1999
1998
1997
1996
1995
1990
1985
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Fuente: Nature Reviews Drug Discovery, 202, 1 753
17
QUIRALIDAD-ACTIVIDAD BIOLOGICA
Antibioticos
Cardiovascular
Endocrino-hormonal
Cancer
SNC
Hematología
1
Vacunas
Antivirasicos
Ap. respiratorio
Analgésicos
Dermatología
0
Fuente: C&EN
2
4
6
8 10 12 14 16 18 20
Optalmicos
otros
18
9
INTERACCION FARMACO-RECEPTOR
• Tratamiento teórico: REGLA DE PFEIFFER (1956): A mayor potencia de un
compuesto, mayores diferencias de potencia entre enantiomeros. En compuestos
moderadamente activos, menores diferencias de potencia entre enantiomeros.
• Enantiomero con mayor afinidad: EUTOMERO
• Enantiomero con menor afinidad: DISTOMERO
• RELACION EUDISMICA = EUTOMERO/DISTOMERO
• INDICE EUDISMICO = Log RELACION EUDISMICA
• ANALISIS EUDISMICO cuantificación de datos de diferentes series de compuestos para
validar le regla de Pfeiffer.
• POTENCIA: La capacidad de un farmaco para provocar una respuesta. Básicamente es un
producto de la AFINIDAD y EFICACIA.
• AGONISTA: farmaco que tiene afinidad por un receptor y tambiém una eficacia o
actividad intrinseca en el receptor que da lugar a una respuesta. (p.e. un fármaco puede
tener poca afinidad pero gran aficacia y aparecer como muy potente)
• ANTAGONISTA: molécula capaz de competir con el farmaco en su unión al receptor pero
carente de eficacia y por tanto previene la respuesta al fármaco.
19
INTERACCION FARMACO-RECEPTOR
La idea de stereoespecificidad en la interacción farmaco quiral-recptor fué
propuesta por primera vez en 1926 por Cushny. Estudios posteriores sobre
esta idea permitieron a Easson y Stedman en 1933 proponer el
"MODELO DE CONTACTO EN TRES PUNTOS"
20
10
INTERACCION FARMACO-RECEPTOR
Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP2) an inhibitor of capping protein
21
INTERACCION MOLECULAS QUIRALES
RECEPTORES BIOLOGICOS
Huele a limón
(S,S)
Sabor dulce
Huele a naranja
(R,R)
Sabor amargo
22
11
COMERCIALIZACION DE RACEMATOS
vs.
ENANTIOMEROS
ÖPROPIEDADES INTRINSECAS
(FARMACOLOGICAS, TOXICOLOGICAS,
METABOLICAS)
•Actividad
•Potencia
•Toxicidad
•Propiedades químico-físicas.....
ÖASPECTOS DE MERCADO
(QUIMICO, I+D, ECONOMICOS)
•Síntesis
•Normativas
•Comercialización.....
23
COMERCIALIZACION DE RACEMATOS
vs.
ENANTIOMEROS
ÖTENDENCIAS GENERALIZADAS A COMERCIALIZAR
ENANTIOMEROS PUROS
ÖNORMATIVAS MAS ESTRICTAS PARA AUTORIZAR
RACEMATOS
¾En un racemato, uno de los enantiomeros
puede llegar a ser considerado una impureza.
¾Autorizar el racemato exige un estudio
completo de ambos enantiomeros.
ÖPUREZA ENANTIOMERICA SE
EMPLEA COMO ARGUMENTO DE VENTA
ÖLOS GASTOS EN I+D ASOCIADOS A PASAR DE UN
RACEMATO A UN SOLO ENANTIOMERO SON
MUCHO MENORES QUE DESARROLLAR UN
MEDICAMENTO EX-NOVO
24
12
COMERCIALIZACION DE RACEMATOS
vs.
ENANTIOMEROS
AVANCES EN METODOLOGIA ESTEREOSELECTIVA
25
COMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROS
•
LA ACTIVIDAD FARMACOLOGICA SOLO RESIDE EN UNO DE LOS
ESTEREOISOMEROS
•
LOS ESTEREOISOMEROS PRESENTAN LA MISMA ACTIVIDAD DESDE UN
PUNTO DE VISTA CUALITATIVO PERO NO CUANTITATIVO
26
13
COMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROS
•
LOS ESTEREOISOMEROS
ACTIVIDAD
NH
H
O
OMe
Ph
R,R
Anti-ADHD
PRESENTAN
DIFERENCIAS
Ritalin
CUALITATIVAS
NH
H
DE
O
OMe
Ph
SS
Antidepresivo
ADHD: attention deficit hyperactivity disorder
27
COMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROS
•
UNO DE LOS ESTEREOISOMEROS TIENE EFECTOS SECUNDARIOS
INDESEABLES (TOXICIDAD)
28
14
Racemates in Medicinal Chemistry: The Truly
History of Jekyll and Mr. Hyde
29
COMERCIALIZACION DE RACEMATOS
•
LOS ENANTIOMEROS (O ESTEREOISOMEROS) PRESENTAN EL MISMO
PERFIL FARMACOLOGICO (actividad, potencia, toxicidad, propiedades
químico fisicas, etc)
?
•
LOS
DOS
ENANTIOMEROS
PRESENTAN
DIFERENTE
ACCION
FARMACOLOGICA POTENCIANDO UNA ACCION DETERMINADA POR
DIFERENTES MECANISMOS
(R)-Indacrinona
(Diuretico)
(S)-Indacrinona
(Uricosurico)
30
15
COMERCIALIZACION DE RACEMATOS
•
ENANTIOMEROS CON ELEMENTOS DE QUIRALIDAD INESTABLES QUE
RACEMICEN A UNA VELOCIDAD CONSIDERABLEMENTE MAS ELEVADA
QUE SU VIDA MEDIA DE ACCION BIOLOGICA (p.e. ibutilide, dietilpropion)
31
COMERCIALIZACION DE RACEMATOS
•
EL RACEMATO ES LA PRIMERA ENTIDAD QUIMICA EN SER EFICAZ
FRENTE A UNA DETERMINADA PATOLOGIA O REPRESENTA UN AVANCE
NOTABLE EN SU TRATAMIENTO
( p.e. tratamiento del SIDA)
•
•
UNO DE LOS ENANTIOMEROS DEL RACEMATO SE "SACRIFICA" A NIVEL
ENZIMATICO, PERMITIENDO AL OTRO DESARROLLAR SU ACCION
(hipotesis).
32
16
COMERCIALIZACION DE RACEMATOS
vs.
ENANTIOMEROS
En algunos casos se han descrito
diferencias de comportamiento no solo
en la actividad sino tambien en la
farmacocinética de los enantiomeros,
P.e. Perhexilina (antiarrítmico)
H
N
H
Perhexiline
33
COMERCIALIZACION DE RACEMATOS
vs.
ENANTIOMEROS
No siempre el paso de un racemato a un sólo enantiomero
se ha saldado con éxito desde el punto de vista comercial....
Me
Me
F3C
NH
NH
F3C
Et
Et
R-Fenfluoramine
S-Fenfluoramine
+
Phentermine
Inhibidor del
apetito
Antiobesidad
34
17
TENDENCIAS
The Emergence of Chiral Drugs
Jennifer V. Schaus
Metcalf Center for Science and Engineering, 590 Commonwealth Avenue, Boston,
Bacteriostatic
Bacteriostatic agent
agent indicated
indicated for
for the
the
treatment
treatmentofofhospital-acquired
hospital-acquired infections
infections
Protease
Proteaseinhibitor
inhibitorfor
forthe
thetreatment
treatment
ofofHIV
HIVinfection.
infection.
The
The most
most potent
potent ofof statins,
statins, reduce
reduce
levels
levelsofoftotal
totalcholesterol
cholesteroland
andLDL.
LDL.
35
TENDENCIAS
(En miles de millones de $)
16
14
12
10
8
6
4
2
0
1990
1993
2000
2004
2010
Fuente: C&EN
36
18
CONCLUSIONES
"Any new drug that's chiral is likely
to be developed and marketed as a
single enantiomer. You win more than
you lose with single enantiomers."
•Tendencias generalizadas a la comercialización de enantiomeros
•Comercialización de racematos solo en casos excepcionales
•Desarrollo de síntesis estereoselectivas más eficaces
•Producción industrial de intermedios quirales
•Introducción de nuevas tecnologías quirales
•Control de quiralidad en otros productos de consumo
37
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
Fermentación
Fermentación
QUIRALES
CEP
AQUIRALES
Síntesis
Síntesis
asimétrica
asimétrica
Aislamiento de
de
Aislamiento
fuentes naturales
naturales
fuentes
Semisíntesis
Semisíntesis
38
19
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
Síntesis de compuestos enantiomericamente puros (CEP)
a partir de moléculas aquirales: Síntesis asimétrica
“Síntesis asimétrica es aquella en la que se producen moléculas quirales en forma
enantiomericamente pura a partir de compuestos aquirales empleando reactivos o
medios quirales pero con la exclusión de cualquier proceso analítico”
X
Grupos
enantiotópicos
B
X
Moléculas aquirales
A
A
X
B
Caras
enantiotópicas
X
B
A
Y
Molécula quiral
39
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
Síntesis de compuestos enantiomericamente puros (CEP)
a partir de moléculas aquirales: Síntesis asimétrica
“Síntesis asimétrica es aquella en la que se producen moléculas quirales en forma
enantiomericamente pura a partir de compuestos aquirales empleando reactivos o
medios quirales pero con la exclusión de cualquier proceso analítico”
SïNTESIS ASIMETRICA IDEAL
1) Alta inducción asimétrica.
2) Elevados rendimientos químicos.
3) Configuración absoluta de cada centro seleccionable de manera independiente.
4) Número ilimitado de centros estereogénicos.
5) Compatibilidad con grupos funcionales.
6) Aplicable a un amplio rango de problemas sintéticos.
7) Productos de partida asequibles.
b) Procedimientos de laboratorio sencillos, reproducibles y seguros.
9) Auxiliares quirales reciclables sin pérdida de pureza enantiomérica.
10) Bajo coste.
11) Compatible con los principios de Química Verde
40
20
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
Síntesis asimétrica
Enantiodiferenciación: discriminación entre grupos o caras enantiotópicas
X
X
B
B
X
A
A
A
Y
X
B
(-) ó (+)
X
B
A
B
A
X
41
Forma MESO
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
Síntesis asimétrica
Diastereodiferenciación
X
X
X
X
B
B
B
A
X
Y
A
A
Auxiliar
quiral
X
R
B
+
Y
Auxiliar quiral: molécula enantioméricamente pura
A
42
21
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
Síntesis EPC a partir de moléculas quirales.
1. Productos Naturales
Manipulación
química
PRODUCTOS
PRODUCTOS
CEP
RACÉMICOS
Resolución
CEP
CEP
NATURALES
NATURALES
FORMAS MESO
Estereodiferenciación
CEP: compuesto enantioméricamente puro
43
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
Síntesis EPC a partir de moléculas quirales.
1. Productos Naturales
X
X
B
A
Y
(-) ó (+)
Producto Natural
Enantiomericamente puro
B
A
X
z
(-) ó (+)
Infraestructura
Quiral
(Chiral Template)
(Chiral Building Block)
B
D
z
(-) ó (+)
Compuesto quiral
Enantiomericamente puro
44
22
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
Síntesis EPC a partir de moléculas quirales.
1. Productos Naturales
Moléculas quirales
en el medio natural
Aminoácidos
Aminoácidos
Hidratos
Hidratos
de carbono
carbono
de
CHO
H
H2N
H
OH
H
H
H
H
OH
H
H
H
OH
Terpenos
Terpenos
Alcaloides
Alcaloides
CO2H
CO2H
OH
HO
Hidroxiácidos
Hidroxiácidos
OH
HO
H
CO2H
CO2H
N
H
O
OH
CH2OH
N
D-Glucosa
L-Glutámico
L-Tartárico
(+)-Alcanfor
Quínina
45
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
Síntesis EPC a partir de moléculas quirales.
2. A partir de otras moléculas quirales
X
B
A
X
X
z
Y
W
D
(-) ó (+)
B
A
(-)
Y
B
A
z
(-) ó (+)
Inducción
asimétrica
46
23
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
Síntesis EPC a partir de moléculas quirales.
3. A partir de racémicos (RESOLUCIÓN)
X
B
X
X
B
A
Y
Y
A
Y
(-)
B
X
A
(+)
(-)
Y
B
A
(+)
47
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
RESOLUCIÓN
Directa: Reacciones
enantiodiferenciadoras
X
B
X
X
B
A
(-)
Y
Y
A
Y
(-)
B
X
A
(+)
Y
B
A
(+)
Vía formación de
diastereomeros:Reacciones
diasterereodiferenciadoras
48
24
RESOLUCION
RACEMICOS
RESOLUCIÓN
DIRECTA
RESOLUCION
CROMATOGRAFICA
RESOLUCIÓN VIA
FORMACIÓN DE
DIASTEREOMEROS
RESOLUCIÓN
CINETICA
CRISTALIZACION
Quimica
Enzimatica
CROMATOGRAFICA
CRISTALIZACIÓN
Recíproca
Cristalizacion
simultanea
Resolucion
reciproca
Cristalizaciontransformacion
asimétrica inducida
Purificacion de enantiomeros
parcialmente resueltos
Clásica
Transformación
inducida
49
RESOLUCION
1.RESOLUCION VIA FORMACION DE DIASTEREOISOMEROS
1.1. RESOLUCIÓN POR CRISTALIZACION
+
Racémico
(+)/(-)
R1
R
+
Separación
Diastereomeros
(CRISTALIZACIÓN)
Mezcla
diastereomeros
R2
= CEP
50
25
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
Síntesis EPC por FERMENTACION
Más microorganismos
•Enzimas
•Biomasa.....
Microorganismo
+
Substrato
+
Productos
•Metabolitos
•Productos de
biotransformación
Nutrientes
OH
OH
O
HO
Cephalosporium
acremonium
OH
HO
H H
H2N
H
CO2H
O
S
OAc
O
CO2H
Cefalosporina C
51
MOLECULAS QUIRALES: EJEMPLOS
Total Synthesis of (+)-Mupirocin H from D-Glucose¶
Sandip P. Udawant† and Tushar Kanti Chakraborty*‡
†CSIR-Indian Institute of Chemical Technology, Hyderabad 500607,
‡CSIR-Central Drug Research Institute, Lucknow 226001, India.
J. Org. Chem
Concise Total Synthesis of (-)-8Epigrosheimin
Haishen Yang, Yuzhe, Xiaoxiao Qiao, Longguan Xie, Xiaohua Xu*
State Key Laboratory of Elemento-organic Chemistry, Nankai
University,Tianjin 300071, China
Total Synthesis of Isofregenedadiol#
Suresh E. Kurhade, Abbas I. Sanchawala,‡ Velayutham Ravikumar,
Debnath Bhuniya, and D. Srinivasa Reddy*,†
Discovery Chemistry, Advinus Therapeutics Ltd., Quantum Towers,
Plot No. 9,Rajiv Gandhi Infotech Park, Phase-I, Hinjewadi, Pune,
411057, India. National Chemical Laboratory (CSIR), Dr. Homi
Bhabha Road, Pune, 411008, India.
Org. Let.
A Concise Route to Dihydrobenzo[b]furans: Formal Total
Synthesis of (+)-Lithospermic Acid
Joshua Fischer, G. Paul Savage, and Mark J. Coster
Org. Lett., 2011, 13 (13), pp 3376–3379
Org. Let.
52
26
Descargar
Colecciones de estudio