HETERÓSIDOS CARDIOTÓNICOS Distribución restringida: Brassicaceae Fabaceae Lilaceae Moraceae Scropulariaceae Solanaceae Sterculiaceae DRA. CARLA DELPORTE VERGARA Tilaceae FARMACOGNOSIA - 2010 Nerium oleander, Apocinaceae Los heterósidos cardiotónicos son: • • Origen: vegetal (principalmente) indicaciones: insuficiencia cardíaca presentan estrecho margen terapéutico Estructura de las geninas FORMACIÓN DE UN O-HETERÓSIDO O 12 11 9 1 2 HO 3 A 4 10 H B 6 C 8 7 14 D OH O O O 17 16 C 15 cardenólidos HO A B D H OH H-C-O-R' C O + H-O-R' OH O R R bufadienólidos azúcar genina O-HETERÓSIDO 1 ESPECIES RICAS EN HETERÓSIDOS CARDIOTÓNICOS TOXICIDAD DE LA DIGITAL 40g de hojas frescas = 10g de hojas secas nombres vulgares: • Digital • Dedalera • Dedal colorado • Dedaleira Digitalis purpurea Scrophulariaceae Digitalis lanata Siglo XVI: se conoce por su toxicidad HISTORIA DE LA DIGITAL DESCRIPCIÓN DE LA D. purpurea 1766: se usa como diurética para el alivio de la hidropesia (médico William Withering) 1785: publicó su acción sobre el corazón indicaciones: en insuficiencia cardiaca 1741 - 1799 Primer año En 1818 fue publicada como: Droga oficial en la Farmacopea Francesa Segundo año Planta herbácea bianual. De 1 a 1,5 m de altura considerando el pedúnculo floral. Descripción de la D. purpurea inflorescencia: en racimo terminal unilateral color púrpura DROGA VEGETAL D. PURPUREA DEFINICIÓN La droga está constituida por las hojas secas de Digitalis purpurea, Scrophulariaceae 2 Características macroscópicas de las hojas de D. purpurea Características macroscópicas de las hojas de D. purpurea Limbo: oval lanceolado Ápice: obtuso o redondeado Base:: bruscamente contraída que se continua en un pecíolo alado Borde: crenulado (festoneado) haz: verde oscuro envés: verde blanquizco y pubescente sobre la nervadura textura: hojas frágiles olor: característico sabor: muy amargo Dimensión: 10 a 35 cm largo 8-10 cm de ancho Características microscópicas de las hojas de D. purpurea Características mIcroscópicas de hojas de D. purpurea 1. Epidermis superior con empalizada debajo. 2. Epidermis inferior con estomas anomocíticos 3. Tricomas glandulares 4. Pelo tector simple pluricelular 5. Pelo glandular con trozo de epidermis 6. Epidermis en sección transversal con pelo glandular 7. Fragmento de un pelo tector a: célula apical; b: célula basal unida a un trozo de epidermis 8. Células del parénquima en empalizada 9. Epidermis en vista frontal con cicatrices 10. Parte de un pelo tector con una célula colapsada 11. Pelo glandular uniseriado: el pie pluricelular y la cabeza unicelular. 12. Trozo de epidermis en vista frontal con cicatrices. 13. Fragmento de un pelo tector 14. Epidermis superior vista de frente con cicatrices y parénquima en empalizada. COMPLEJOS ESTOMÁTICOS ORIGEN DE LA D. PURPUREA • Sur de Francia • Norte de España • Alemania occidental • Noroeste de África • Asia central 3 CULTIVOS DE D. PURPUREA CULTIVO Y REPRODUCCIÓN DE D. PURPUREA • Requiere de suelos silicosos o ligeramente calcáreo de pH 7,5 para producir un mayor rendimiento en p.a. Se cultiva en: Francia Holanda Inglaterra Se reproduce por semillas Estados Unidos Alemania ÉPOCA DE RECOLECCIÓN DE LAS HOJAS DE D. PURPUREA ÉPOCA DE RECOLECCIÓN Año 1 1er año de vida:, posee la máx. cantidad de p.a. en otoño Año 2 antes de floración 2º año de vida: la mayor cantidad de p.a. la tiene antes de la floración, pero el % de p.a. es menor que en el primer año otoño CONDICIONES DE SECADO DE LAS HOJAS DE DIGITAL A temperatura controlada entre 20 a 25ºC y con buena ventilación primavera FARMACOGNOSIA GENERAL: CONSERVACIÓN DE LA DROGA VEGETAL PROCEDIMIENTO DE SECADO A mayor extensión en superficie de la droga vegetal y mayor ventilación (mover el material) se acelera el secado El secado artificial es más ventajoso que el secado al aire, porque detiene la acción enzimática en forma más rápida 4 FARMACOGNOSIA GENERAL: CONSERVACIÓN DE LA DROGA VEGETAL ALMACENAMIENTO Y CONSERVACIÓN ESTABILIZACIÓN luz humedad OBJETIVO: destrucción irreversible de las enzimas contenidas en las células vegetales. Digitali s purpur ea Digita lis purpu rea SE SOMETE LA DROGA VEGETAL A LA: acción de los vapores de alcohol hirviendo acción de vapores de agua El material vegetal debe guardarse en frascos oscuros bien tapados. Los estándares se comercializan en ampollas de vidrio ámbar y ambiente de nitrógeno. Humedad < 5% hoja entera; humedad < 3% hoja pulverizada COMPOSICIÓN QUÍMICA HOJA DE DIGITALIS PURPUREA COMPOSICIÓN QUÍMICA DE LA HOJA DE D. purpurea OH 4 Ácido cafeico 1 OH 3 2 CH CH COOH ácidos orgánicos Ácido n-valeriánico : CH3 flavonoides pigmentos quinónicos Ácido succínico : (CH2)3 COOH CH2 COOH minerales 7 a 8% (K, Mn) CH2 COOH heterósidos esteroidales Ácido acético : CH3 COOH Ácido fórmico : H COOH FLAVONOIDES PIGMENTOS QUINÓNICOS LUTEOLINA 3’- 4’- 5- 7tetrahidroxiflavona libre y como 7β β-glicósido O DIGITOLUTEÍNA 8 9 OCH3 6 5 10 OH 1 2 7 4 3 CH 3 O DIGICITRINA 3,5-dihidroxi-3,6,7,8,4’,5’hexametoxiflavona 1-metoxi-2 hidroxi-3 metil antraquinona 5 HETERÓSIDOS ESTEROIDALES: 0,4 – 0,6 % SAPONÓSIDOS 21 18 Existen en la hoja y en la semilla son muy solubles en Se dividen en tres grupos : agua. 1 2 a) saponósidos Están constituidos por una genina de 27 C cuyo núcleo b) Heterósidos cardiotónicos R2 9 CH 3 27 15 R3 6 H R1 = R2 = R3 = H Estos compuestos favorecen la ESPIROSTANO solubilidad de los cardenólidos SAPOGENINAS 24 7 4 es el espirostano, y una cadena azúcares en C-3. c) digitanol - heterósido 14 10 3 O 17 H 26 25 23 13 11 CH 3 R1 22 CH 3 20 12 19 O H3 C SAPONÓSIDOS 21 18 CH 3 R1 1 2 R2 25 23 24 O 17 H 26 27 CH 3 13 11 14 9 15 R3 10 3 22 CH 3 20 12 19 O H3 C 7 4 6 H Geninas R1 R2 R3 Digitogenina OH OH OH Gitogenina OH OH H Tigogenina H OH H R1 = R 2 = R 3 = H ESPIROSTANO GENINA DE LOS HETERÓSIDOS CARDIOTÓNICOS AZÚCARES MÁS FRECUENTES EN LOS HETERÓSIDOS CARDIOTÓNICOS DEOXIAZUCARES CARDENÓLIDO CHO CH3 hidroxilos en C-3 y C-14 • Un anillo lactónico no saturado de 5 miembros, unido en β al C-17 CHO CH 3 CH 3 CH3 O • dos metilos unidos al C-10 y C-13 • Dos CHO CH2 Es un ciclopentanoperhidrofenantreno con: digitoxosa digitalosa fucosa D - digitoxosa D - digitalosa D - fucosa 6 heterósidos cardiotónicos de la D. purpurea CONTENIDO DE CARDENÓLIDOS EN D. PURPUREA: 0,1 – 0,3 % Grupo A Heterósido primario GRUPO A Heterósido secundario digipurpidasa Glucósido purpúreo A gl. + digitoxina Glucósido purpúreo A H+ digitoxina GRUPO B 3 digitoxosa + digitoxigenina O Glucósido purpúreo B CH3 17 CH3 digipurpidasa GRUPO E Glucósido purpúreo E o Glucogitaloxina 3 A dig dig O dig gl 10 C 13 D 14 B OH digitoxigenina H digitoxina O 12 Glucósido purpúreo A digitoxina o digitalina clorofórmica o digitonósido HETERÓSIDOS CARDIOTÓNICOS DE LA D. PURPUREA HETERÓSIDOS CARDIOTÓNICOS DE LA D. PURPUREA Grupo B Grupo E digipurpidasa gl. + gitoxina Glucósido purpúreo B H+ gitoxina 3 digitoxosa + gitoxigenina O 22 CH3 CH3 digipurpidasa gl dig dig dig O 3 A 10 B 12 C 21 D digipurpidasa H+ gitaloxina Glucosa + gitaloxina 3 digitoxosa + gitaloxigenina 23 O O 22 OH 17 14 Glucósido purpúreo E O glucogitaloxina CH3 16 CH3 OH 12 C digipurpidasa 6 H gl dig dig dig O GITOXINA 3 A 10 B 21 D O OOC.H 17 14 23 16 OH 6 H GITALOXINA RESUMEN D. PURPUREA OTROS HETERÓSIDOS MINORITARIOS DEL GRUPO A HETERÓSIDOS PRIMARIO Digiprósido Odorósido H Ez Ez digitoxigenina + fucosa 20 - 30 % del contenido total de heterósidos cardiotónicos GENINA gl. + digitoxina 3 dig + digitoxigenina Glucósido purpúreo B gl. + gitoxina 3 dig + gitoxigenina Glucósido purpúreo E gl. + gitaloxina digitoxigenina + digitalosa CHO HETERÓSIDO SECUNDARIO Glucósido purpúreo A Ez 3 dig + gitaloxigenina H+ CHO gl = glucosa CH 3O dig= digitoxosa CH 3 digitalosa CH 3 fucosa 7 Digitalis lanata Enrh. DEFINICIÓN Características macroscópicas de las hojas de D. lanata Hojas: sésiles La droga está constituida por las hojas secas de Digitalis lanata, Scrophulariaceae Limbo: lanceolado Ápice: acuminado (en punta) Borde: entero n.v.: digital Dimensiones: 10- 30 cm de largo y 1- 4 cm de ancho Descripción de la flores de D. lanata Flores: en racimo terminal largo y denso ORIGEN DE D. LANATA Toda Europa central y oriental: Hungría Brácteas y cáliz: fuertemente pubescentes Corola: Rumania Grecia • blanca cremosa • bilabiadas (labio inferior largo y superior bífido y corto El fruto es una cápsula ovoide con 3 semilas en su interior CULTIVO DE D. LANATA Se cultiva principalmente para la obtención de digoxina. ÉPOCA DE RECOLECCIÓN Se cultiva en: •Checoslovaquia PRIMER AÑO DE VIDA: •Suiza la planta consiste en una roseta de hojas, en otoño posee la máx. cantidad de p.a. •Holanda •Inglaterra •Austria •Francia •Estados Unidos SEGUNDO AÑO DE VIDA: da origen al pedúnculo floral, la mayor cantidad de p.a. la tiene antes de la floración 8 COMPOSICIÓN QUÍMICA DE LAS HOJAS DE DIGITALIS LANATA COMPOSICIÓN QUÍMICA DE LAS HOJAS DE DIGITALIS LANATA = D. purpurea FLAVONOIDES: Ácido cafeico = D. purpurea Ácido n-valeriánico O 1 8 7 6 Ácido succínico 5 4 OH O OH 3' 2' HO 4' 2 3 6' OH 5' LUTEOLÍNA 3'-4'-5-7-tetrahidroxiflavona Ácido acético Ácido fórmico COMPOSICIÓN QUÍMICA DE LAS HOJA DE Digitalis lanata COMPOSICIÓN QUÍMICA DE LAS HOJAS DE DIGITALIS LANATA FLAVONOIDES DE DIGITALIS LANATA = D. purpurea HETERÓSIDOS ESTEROÍDICOS: HO 8 1 7 6 HO 3' O 2 3 5 4 OH O 4' OH 6' a) SAPONÓSIDOS HO 7 ESCUTELARREÍNA 6 1 2 4' 4 OH O b) HETEROSIDOS CARDIOTÓNICOS OCH3 6' 3 5 HO 3' O 8 4'-5-6-7-tetrahidroxiflavona c) DIGITANOL – HETERÓSIDO 4'-metoxiescutelarreína DINATINA SAPOGENINAS EN D. LANATA SAPONÓSIDOS EN D. LANATA 21 21 H3 C 18 Existen en la hoja y en la semilla son muy solubles en agua. 1 2 Están constituidos por una genina de 27 C cuyo núcleo es el espirostano, y una cadena azúcares en C-3. Estos compuestos favorecen la solubilidad de los cardenólidos R2 26 23 24 18 CH 3 27 R1 15 1 2 R3 R2 6 O 17 H 26 25 23 24 27 CH 3 13 11 14 9 15 R3 10 3 7 4 CH 3 22 CH 3 20 12 19 O H3 C 25 O 17 14 9 10 3 22 20 H 13 11 CH 3 R1 CH 3 12 19 O 7 4 6 H H Geninas R1 R2 R3 Digitogenina OH OH OH Gitogenina OH OH H Tigogenina H OH H R1 = R2 = R3 = H ESPIROSTANO R1 = R 2 = R 3 = H ESPIROSTANO 9 CONTENIDO DE HETERÓSIDOS CARDIOTÓNICOS EN D. LANATA = 0,5 a 1,0 % SAPONÓSIDOS EN D. LANATA Serie A : Serie B: Lanatósido A: gl-acetil-digitoxina Lanatósido B: gl-acetil-gitoxina Serie C: Lanatósido C: gl-acetil-digoxina Serie D: Lanatósido D: gl-acetil-diginatina Serie E: Lanatósido E: gl-acetil-gitaloxina SERIE A y C constituyen un 40 - 50 % de los p.a. Serie A : derivados de cardenólidos : 0,5 a 1 % Serie B derivados de cardenólidos : 0,5 a 1 % Heterósido primario Heterósido primario Heterósido secundario Digilanidasa Lanatósido A Digilanidasa Lanatósido B Gl + acetildigitoxina H+ Acetilgitoxina H+ Acetildigitoxina Heterósido secundario Gl + acetilgitoxina CH 3 COOH + 3 digitoxosa + gitoxigenina O CH3COOH + 3 digitoxosa + digitoxigenina CH3 O CH3 CH3 digilanidasa gl acetildig dig dig O 10 A 3 C O 17 12 14 D A 3 gl OH B acetildig H 10 dig dig O 17 12 CH3 digilanidasa C B D 14 O OH OH H ACETILGITOXINA ACETILDIGITOXINA NaHCO 3 / MeOH NaHCO3 / MeOH GITOXINA + CH 3COOH DIGITOXINA + CH3COOH derivados de cardenólidos : 0,5 a 1 % Serie C Heterósido primario Heterósido secundario Digilanidasa Lanatósido C Gl + acetildigoxina (Digilanido C) H+ Acetildigoxina CH3COOH + 3 digitoxosa + digoxigenina derivados de cardenólidos : 0,5 a 1 % Serie D Heterósido primario Heterósido secundario Digilanidasa Lanatósido D H+ Acetildiginatina Gl + acetildiginatina CH3COOH + 3 digitoxosa + diginatigenina O OH C digilanidasa 3 gl acetildig dig dig O 10 A B O OH O 17 12 14 OH D 3 H ACETILDIGOXINA 17 12 C digilanidasa gl acetildig dig dig O 10 A B 14 D O OH OH H ACETILDIGINATINA NaHCO 3 / MeOH NaHCO 3 / MeOH DIGOXINA + CH3COOH DIGINATINA + CH 3COOH 10 derivados de cardenólidos : 0,5 a 1 % Serie E Heterósido primario Heterósido secundario Digilanidasa Lanatósido E Gl + acetilgitaloxina (16 formil lanatósido B) H+ Acetilgitaloxina CH3COOH + 3 digitoxosa + gitaloxigenina O CH3 CH3 digilanidasa 3 gl acetildig Resumen heterósidos primarios, secundarios y geninas de D. lanata dig dig O 10 A 17 12 C B 14 D O OOC.H OH H Lanatósido A: acetildigitoxina: digitoxigenina Lanatosido B: acetilgitoxina: gitoxigenina Lanatósido C: acetildigoxina: digoxigenina Lanatósido D: acetildiginatina: diginatigenina Lanatosido E: acetilgitaloxina gitaloxigenina ACETILGITALOXINA NaHCO 3 / MeOH GITALOXINA + CH 3COOH Propiedades fisicoquímicas Reacciones de reconocimientode cardiotónicos • En general los heterósidos son solubles en agua y ligeramente solubles en etanol y cloroformo • La digitoxina es mucho más soluble en cloroformo que la digoxina, la cual es bastante soluble en etanol diluido y en la mezcla etanol-cloroformo. Las dos son muy poco solubles en acetato de etilo. • SOBRE EXTRACTOS PURIFICADOS • PRINCIPIOS ACTIVOS AISLADOS. • La presencia de la lactona hace la molécula más frágil: posibilita la apertura en medio alcalino. REACCIONES DE RECONOCIMIENTO DE CARDIOTÓNICOS Reacciones de reconocimiento Reacciones debidas a las geninas EN EXTRACTOS PURIFICADOS DEFECACIÓN Eliminación de: pectinas, mucílagos, saponinas y taninos Reacción general del núcleo esteroidal Reacción de Liebermann-Burchard: 1) a la solución clorofórmica de la sustancia, agregar gota a gota el reactivo de LB • se macera 1,0 g de la droga pulverizada en 1 mL de alcohol de 70°, se filtra y se agrega solución de ACETATO DE Pb al 10%, 2) A la c.c.f. se le pulveriza el reactivo de LB • se filtra y se elimina el exceso de Pb con H2S, se vuelve a filtrar y se lleva a sequedad. • El RESIDUO se disuelve en una mezcla de CHCl3:EtOH = 3:1, y sobre esta solución se hacen las reacciones. violeta 100°C azul verdoso LB: 5 mL de anhídrido acético, 5 mL de ácido sulfúrico concentrado y 50 mL de etanol absoluto 11 Reacciones de reconocimiento Reacciones debidas a las geninas Reacciones de reconocimiento Reacciones debidas al anillo láctonico Reacción del anillo lactónico no saturado: Reacción de Kedde: FUNDAMENTO: •Estas reacciones se atribuyen a la presencia de un hidrógeno activo unido al doble enlace, en posición α al carbonilo del anillo se agregan a la muestra ácido 3-5 dinitrobenzoico con gotas de NaOH, dando una láctonico. coloración rojo-violácea Es una reacción sensible y estable, lo que permite valorar por espectrofotometría Reacciones de reconocimiento Reacciones debidas al anillo láctonico Reacciones de reconocimiento de la digitoxosa Reacción de Keller Killiani Reacción de Baljet: a 2 mL de muestra se agregan 0,5 mL de ácido pícrico al 1 % y 0,5 mL de NaOH al 5 %, se desarrolla una Si se trata de comprimidos que contengan heterósidos cardiotónicos se procede de la siguiente forma: tomar una cantidad de tabletas pulverizadas equivalentes a 0,25 mg de digoxina, agregar 1 mL de ácido acético glacial que contenga 0,05 % p/v de FeCl3. coloración anaranjada Agitar unos minutos y filtrar a través de placa porosa. Agregar al filtrado 1 mL de H2SO4 concentrado para formar una capa inferior. Se forma un anillo café y el ácido acético pasa a color índigo (British Pharmacopeia, 1963). Es una reacción sensible y estable, lo que permite valorar por espectrofotometría IDENTIFICACIÓN DE H. CARDIOTÓNICOS POR CCF REACCIONES IDENTIFICACIÓN DE CARDENÓLIDOS R. KEDDE O • R. BALJET 22 21 12 C • R. KELLER KILLIANI gl dig • R. LIEBERMAN-B dig dig O 3 A 10 B D O OH 17 14 23 16 OH 6 H 1 234 5 6 7 234 8 6 7 5 7 5 1. D. lanata, 2. lanatósido A, 3. lanatósido B, 4. lanatósido C, 5. D. purpurea , 6. gitoxina, 7. digitoxina, 8. digoxina 12 IDENTIFICACIÓN DE H. CARDIOTÓNICOS POR CCF Indicación terapéutica de heterósidos cardiotónicos Insuficiencia cardiaca congestiva debido a disfunción ventricular sistólica 1 234 5 6 7 8 6 7 5 7 Corazón normal 1. D. lanata, 2. lanatósido A, 3. lanatósido B, 4. lanatósido C, Nº latidos/min = 70 5. D. purpurea , 6. gitoxina, 7. digitoxina, 8. digoxina Características de las cardiomiopatías dilatadas o isquémicas: Nº latidos/ año = 37.000.000 Las CARDIOMIOPATÍAS se caracterizan por: disminución de la fuerza de contracción dilatación de las cavidades ventriculares contracciones débiles y frecuentes vaciamiento sanguíneo incompleto edema fibrilación auricular Frecuencia 160 a 180 pul/min MECANISMOS DE ACCIÓN EN CONDICIONES NORMALES PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS DE LOS DIGITÁLICOS 1. Aumentan la fuerza de contracción miocárdica acción inotrópica positiva cardiomiocito 2. Disminuyen la frecuencia cardíaca ATP acción cronótropa negativa ADP + P E activa la bomba Na+- K+ sale Na+ de la célula y entra K+ conjuntamente se regula la salida de Ca+2 intracelular 13 sitio de acción de los H. Cardiotónicos en la membrana del sarcolema mecanismos de acción ACCIÓN FARMACOLÓGICA DE LOS HETERÓSIDOS CARDIOTÓNICOS BLOQUEO DE LA ENZIMA Na/K ATPasa EFECTOS BENÉFICOS de la acción inotrópica positiva: AUMENTAN NA+ Y CA+2 EN EL SARCOPLASMA a. Mayor vaciamiento durante la sístole b. Recuperación del tamaño normal del corazón EL CA+2 SE UNE A LA TROPONINA C c. Aumento del gasto cardíaco CONTRACCIÓN FIBRA MUSCULAR RELACIÓN ESTRUCTURA ACTIVIDAD RELACIÓN ESTRUCTURA ACTIVIDAD Muy importante para la actividad: AUMENTA la actividad: fusión cis-trans-cis A-B/B-C/C-D Grupo aldehido o hidroximetilo en OH en posición 5β β, 11α α y 12β β OH en posición 16 β grupo formilo en C-16 C19 La inversión en C-5 para formar compuestos A-B trans, origina gran pérdida de la actividad (aumenta 30 veces) grupo acetilo en C-16 (aumenta 10 a 12 veces) RELACIÓN ESTRUCTURA ACTIVIDAD AUMENTA LA ACTIVIDAD O O 6 HO HO CH 2OH 4 3 5 2 O 1 OH O OH H 3C 6 β 4 3 2 O 5 2 1 α O 3 O 5 4 H 3C 1 O 6 O HO H 3C 6 19 5 4 3 2 O 1 OH 1 O R2 Glucosa Digitoxosa 2 3 A 10 5 11 H 4 6 12 H 13 14 23 21 OH18 22 20 17 D 16 15 R1 8 7 OH No es indispensable el anillo lactónico insaturado. De encontrarse debe estar unido: en C-17 en posición β del anillo y presentar el doble enlace OH Digitoxosa Digitoxosa Glicósido purpúreo A : R1 = R2 = H Lanatósido A : R1 = H ; R2 = acetilo Glicósido purpúreo B : R1 = OH ; R2 = H Lanatósido B : R1 = OH ; R2 = acetilo (esta conformación presenta la distancia ideal entre C17 y grupo carbonilo, menor energía y mayor estabilidad a la molécula) 14 RELACIÓN ESTRUCTURA ACTIVIDAD saturación doble enlace del anillo disminuye aprox. 10 veces la actividad RELACIÓN ESTRUCTURA ACTIVIDAD lactónico Pérdida de actividad: 6. Introducción de OH en β en C1, C6, C11 reduce la actividad OH en 14β β no es indispensable para la actividad 7. Cierre del anillo C1-C19: suprime la actividad Influencia de los azúcares: favorecen solubilidad DISMINUYE LA ACTIVIDAD O O 6 HO HO 3 5 2 O 1 OH O OH H 3C 6 β 4 3 2 O 5 2 1 α O 3 O 5 4 1 O H 3C 6 5 4 3 O 2 O 1 OH H 3C 6 HO OH 19 1 O Digitoxosa 2 3 A 4 10 5 22 18 11 H 6 12 H 13 14 17 D 16 15 OH R 1 8 7 Digitoxosa NO son necesarios para la actividad pero la potencian: 20 OH H OH R2 Glucosa 23 21 CH2OH 4 agregar 1 digitoxosa aumenta la actividad 18 veces digitoxina 10-12 veces más activa que la genina modulan los parámetros farmacocinéticos Digitoxosa Glicósido purpúreo A : R1 = R 2 = H Lanatósido A : R1 = H ; R2 = acetilo Glicósido purpúreo B : R1 = OH ; R2 = H Lanatósido B : R1 = OH ; R2 = acetilo Comparación de los parámetros farmacocinéticos entre digitoxina y digoxina (cardiotónicos más usados) digitoxina* digoxina* Absorción 90-100% 75-90% Unión a proteínas > 80% < 80% Vida media 7 días 1,5 días Período de latencia 4-6 horas 1-2 horas Efecto máx. 12 horas 7 horas Eliminación hepática renal Eliminación diaria 10% 30% Comparación de digitoxina y digoxina Conc. plasmática terapéutica Dosis habitual mg/día digitoxina digoxina 10-30 ng/mL 0,5-2,0 ng/mL 0,05-0,30 0,125-0,375 15 TOXICIDAD DE LOS DIGITÁLICOS : ADEMÁS SE PRODUCE : Fatiga, debilidad, coma, amnesia, inquietud, irritabilidad, vértigo, excitación, euforia, depresión, alucinaciones, confusión, delirio, cefaleas, dolor de muelas, faciales, musculares y de piernas. EFECTOS OCULARES : arritmias (pone en peligro la vida) anorexia, náuseas y vómitos Fotofobia, visión borrosa, trastornos de la visión de colores, los objetos se ven verdes o amarillentos o menos frecuentemente de color rojo, pardo, azul o blanco. diarrea con dolor abdominal Y necrosis intestinal Tratamiento paliativo de la intoxicación por DIGITÁLICOS arritmias cardiacas son las manifestaciones tóxicas más graves. INTERRUMPIR TERAPIA TRATAMIENTO: Sales de potasio administradas v.o. o v.i. tienen comprobado valor en muchos tipos de disritmias cardiacas CONTRAINDICADAS en: Pacientes con insuficiencia renal Tratamiento paliativo de la intoxicación DIGITÁLICOS • Fenitoína: anticonvulsivo, antiarrítmico: estabiliza membrana celular por salida del contenido intracelular del Na+. • Propanolol: antihipertensivo, bloqueador β-adrenérgico, reduce frecuencia cardíaca y la contractibilidad • Lidocaína: anestésico local, antiarrítmico Pacientes con bloqueo aurículo ventricular DIGITALIZACIÓN mg/comprimido dosis inicial dosis mantención 0,1 mg (100 µg) 1 mg/día 3 a 5 días 0,1 – 0,2 Mg/día Digoxina 0,25 mg 1 – 1,5 mg /día 0,75 mg = 3 comp/día 0,25 – 0,50 mg/día Lanatósido C 0,25 mg Acetildigoxina 0,25 mg 1 mg/día 0,25 mg/día Acetildigitoxina 0,2 mg 0,5 mg 1 mg/día 0,20 mg/día 0,6 – 1,2 mg/día 0,4 mg/día 1 ampolla Interacciones medicamentosas con DIGITÁLICOS Digitoxina Antagonistas β adrenérgicos favorezcan la metabolización FÁRMACOS alteren la absorción o la distribución afecten los niveles de K+ y Ca+2 INYECTABLE Lanatósido C Contraindicaciones de los digitálicos Bloqueo AV completo y bloqueo AV de 2do Grado, paro sinusal, excesiva bradicardia sinusal 0,2 mg/mL 0,4 mg/ 2 mL 16 Productos farmacéuticos que contienen digoxina • • • LANOXIN COMPRIMIDOS 0,25 MG DIGOXINA COMPRIMIDOS 0,25 MG DIGOXINA SOLUCION ORAL 50 MCG/ML LANOXIN ELIXIR PEDIATRICO 0,25 MG/5 ML DIGOXINA SOLUCION INYECTABLE 0,5 MG/2 ML Productos farmacéuticos que contienen lanatósido c LANATOSIDO C SOLUCION INYECTABLE 0,4 mg/2 mL (i.m. o i.v) 17