Tema 12 Heterósidos Cardiotónicos Esteroídica DISTRIBUCIÓN Tóxico cardíaco Whit i Whitering, 1785 Insuficiencia cardiaca C Congestiva ti R t i id Restringido Apocynaceae( p y (Strophantus p ) Scrophulariaceae (Digitalis) Liliaceae (Urginea) G. Bufo ((sapos) p ) y lepidópteros p p ((orugas) g ) ↓(1%) hojas, semillas, bulbo o en látex Tema 12 Heterósidos Cardiotónicos Estructura Química (Genina + azúcar) •Esqueleto tetracíclico de los esteroides •Derivado del pregnano •2 grupos OH (3,14) ambos en β •Lactona insaturada en pos. 17 Según anillo lactónico de 5 ó 6 miembros: Cardenólidos ((+ abundantes)) Bufadienólidos esteroides de 23C en p pos. 17β 17β, γ- lactona α-β insaturada pentagonal esteroides de 24C, 17β 17β δ-lactona hexagonal do do-blemente insaturada Tema 12 Heterósidos Cardiotónicos Cardenólidos Digitalis (D. Purpurea, D.lanata) y Strophantus s. gratus (ouabaína) b í ) Bufadienólidos Urginea (escilarenina) Origen Biogenético Las as ge geninas as so son metabolitos etabo tos mixtos tos Vía ácido mevalónico y Acetil CoA ó Malonil CoA Cardenólidos y Bufadienólidos se forman por condensación del esteroide C21 con una unidad de 2C (Cardenólidos) (Cardenólidos), y con una unidad de 3C (Bufadienólidos) Ac. Mevalónico escualeno Pregnano + Acetil CoA + malonil CoA cicloartano Cardenólidos Bufadienólidos colesterol Heterósidos Cardiotónicos • AZUCARES • Se han aislado hasta 20 azúcares distintos. • La mayoría son específicos de estas moléculas y constan de glucosa + desoxiazúcares: – 6 desoxiazúcares: ramnosa, fucosa, digitalosa – 2,6 didesoxiazúcares: digitoxosa y cimarosa • Unión a genina a través de hidroxilo en pos 3 β y ppuede constar de hasta 4 moléculas de azúcar. ESTRUCTURA QUÍMICA: AZÚCARES 6 deso a úca es 6-desoxiazúcares HO HO β D glucosa β-D-glucosa HO CH2 OH HO OH CH3 O 3 OH OH O CH3 O CH HO O HO OH ramnosa H3 CO OH OH OH OH fucosa digitalosa O OH O O O 2 6-didesoxiazúcares 2,6-didesoxiazúcares CH3 HO HO O CH3 O OH OH OH digitoxosa O azúcares O azúcares OH OH OCH3 cimarosa Heterósidos Cardiotónicos Tema 12 Heterósidos Heterósidos Primarios (Planta fresca) + glucosa terminal Heterósidos Secundarios (planta seca) hidrólisis β-glucosidasas PROCESOS BIOTECNOLÓGICOS Glucósidos cardiotónicos Digoxina Resto azúcar Aglucon: Ciclopentanoperhidrofenantreno funcionalizado Digitoxina Digitoxigenina Tema 12 Heterósidos Cardiotónicos Relación Estructura QuímicaQuímica- Actividad Farmacológica •Presencia del anillo lactónico insaturado en 17B en el núcleo ester. •Orientación Oi ió relativa l i de d los l anillos ill A/B, A/B B/C y C/D en cis-trans-cis i i •C/D obligatoriamente en • cis •2 grupos OH en B en posición 3 y 14 Compuestos + ó – solubles en agua Solubles en alcohol e insolubles en benceno y éter de petróleo (En medio alcalino se produce la apertura del anillo lactónico) Heterósidos Cardiotónicos: Estructura química - Actividad farmacológica R1 R 12 17 C H 3 H B A sug-O D OH 5 H R3 O O Cardenólidos 17 16 R2 • • • • • Núcleo esteroide AB unión-cis CD unión-cis C14 = -OH OH C3 = -OH • C17 = anillo lactona que clasifica en 2 grupos O O Bufanólidos 17 Heterósidos Cardiotónicos Tema 12 Ensayos de Caracterización a) Reacciones de Coloración: Reacciones específicas p de azúcares Reacciones específicas de Geninas B)) Reacciones i de d Fluorescencia l i all UV C) Técnicas Cromatográficas: Identificación: CCF HPLC Técnicas espectroscópicas p p ((RMN,, UV,, IR)) Valoración Técnicas espectroscópicas (HPLC) RIA CARACTERIZACIÓN Reacciones de coloración Reacciones de fluorescencia O O PESEZ n TATTJE n SVENDSEN-JENSEN n FAUCONNET • RAYMOND-MARTHOUD RAYMOND MARTHOUD • KEDDE • BALJET • LEGAL n n LIEBERMANN OH O MOLISH n KELLER-KILLIAN n XANTIDROL n (azúcares)n CARACTERIZACIÓN Reacciones de coloración m-dinitrobenceno Genina: anillo γ-lactona RAYMOND-MARTHOUD Ac. 3,5-dinitrobenzoico Ac. pícrico í Sol. alcalina Sol de cardiotónicos Nitroprusiato sódico KEDDE BALJET LEGAL Identificación y Valoración de los HC • • IDENTIFICACIÓN CCF – Revelador: Reactivo de Kedde. (deteccion de la gamma-lactona) cardenólidos – Detección fluorescente con el de Fauconnet • • HPLC: los + polares aparecen a < tiempo de retención Técnicas espectroscópicas (RMN,UV (cromóforo de la lactona),IR (OH azúcar carbonilo lactona) , E masas) • • • VALORACIÓN A) Valoración de hetérosidos totales Técnicas espectroscopicas (Farmacopea hoja de Digital) Digital), basado en la reacción de Kedde de la genina B) Principios activos (digoxina-digitoxina) HPLC RIA (gran utilidad) Farmacopea: Reacción de Baljet (espectrofométrica) • • • • CARACTERIZACIÓN Reacciones de fluorescencia • PESEZ Heterósidos C16 C16-OH OH Ac fosfórico Fluorescencia azul-verdosa intensa • SVENDSEN-JENSEN Heterósidos C16-OH Ác. tricloroacético Fluorescencia azul intensa 100 ºC • FAUCONNETHeterósidos Cloramina o hipoclorito sódico Ac. tricloroacético Fluorescencia azul intensa R.F. Española • TATTJE H Heterósidos ó id FeCl3//100 ºC Ac. Sulfúrico/fosfórico Fluorescencia roja estable Heterósidos Cardiotónicos Tema 12 Acciones Farmacológicas Es compleja Célula muscular cardíaca modifican la contractilidad cardíaca Son inhibidores de la ATPasa Na-K dependientes p Genina ** Porción azucarada ↑ p polaridad Modifica intensidad y duración del efecto RESULTADOS ↑contractilidad cardíaca(+(Aumento de [Ca+2] a nivel de proteinas contráctiles)= Efecto INÓTROPO + (este aumento es responsable de los signos cardíacos en la Intoxicación Digitálica. ↓frecuencia sinusal= Cronótopo negativo (Sistema Nervioso autónomo) ↓vel. De conducción del impulso cardíaco= Efecto Dromótropo negativo(↑tono vagal y reducción del tono simpático) g p ) Heterósidos Cardiotónicos Tema 12 Acciones Farmacológicas Estrecho margen terapéutico Dosis Tóxicas ↑Automatismo cardíaco Bloqueo conducción aurículo-ventricular ↑t ↑tono simpático i áti extrasístoles ventriculares taquicardia fibrilación ventricular Intoxicación digitálica C Causa de d Intoxicación ó Administración conjunta de digitálicos y diuréticos ↑eliminación renal de K+ Di Digoxina i y metildigoxina tildi i Insuficiencia cardíaca y arritmias