La organización molecular del sistema olfativo

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[+CIENCIA]
31/01/02
THE SCIENCE MODULE OF PERCEPNET PROVIDES PAPERS ON PERCEPTION AND
SENSORY SCIENCE BY RESEARCHERS WORKING ON THESE DISCIPLINES
La organización molecular del sistema olfativo
[The molecular organization of the olfactive system]
Juan Carlos López
Doctor en Neurobiología.
Editor, Nature Reviews Neuroscience
Nuestra comprensión de cómo está organizado el sistema olfativo ha avanzado
significativamente en la última década. La clonación de los llamados "receptores
olfativos" ha sido crucial para el desarrollo de este campo, pues nos ha permitido
empezar a resolver un problema muy antiguo: ¿cómo olemos? En este artículo
repaso en términos generales la organización molecular del sistema olfativo,
enfatizando los hallazgos principales que se han obtenido tras la clonación de los
receptores y señalando los problemas que aún quedan por resolver.
El olfato y el gusto son también conocidos como "sentidos químicos".
Efectivamente, su función es la detección de compuestos químicos presentes en el
ambiente y su procesamiento subsiguiente para desencadenar una gran variedad
de respuestas apetitivas y aversivas que favorecen la supervivencia y reproducción
de los organismos. Aunque el interés científico en estos dos sistemas sensoriales
tiene una larga historia, el progreso en la comprensión de ambos ha sido muy
limitado, concentrándose esencialmente en la identificación de sus vías neuronales
y la caracterización de sus propiedades neurofisiológicas. En los dos casos, la
revolución en su estudio ha tenido el mismo origen, la aplicación de técnicas de
biología molecular. Así, la clonación de receptores olfativos y gustativos ha dado
inicio a una nueva era en el estudio de estos dos sistemas y promete ayudarnos a
responder una serie de preguntas antiquísimas sobre los sentidos químicos. ¿Qué
pasa en nuestro sistema nervioso cuando olemos? ¿Cómo distinguimos un sabor de
otro? ¿En qué consiste la experiencia subjetiva de oler? Aunque las respuestas aún
no son satisfactorias, el progreso en la década pasada es digno de admiración. En
este artículo repaso brevemente este progreso centrándome exclusivamente en el
sistema olfativo de los vertebrados. Primero describiendo la anatomía del sistema
olfativo en términos generales para después concentrarme en la clonación de los
receptores olfativos y lo que éstos nos han enseñado sobre el sentido del olfato.
Concluyo este trabajo señalando algunas de las preguntas que debemos responder
para llegar a una comprensión cabal de nuestra capacidad de oler. Aunque los
sistemas olfativos de algunos invertebrados también han sido estudiados en
detalle, su discusión queda fuera de los objetivos de este repaso.
Anatomía del sistema olfativo
En los vertebrados, el sitio donde un compuesto volátil es inicialmente percibido se
conoce como epitelio olfativo. Este epitelio recubre la cavidad nasal y consiste en
millones de células llamadas neuronas olfativas primarias. Las neuronas olfativas
son células ciliadas; es decir, tienen pequeñas prolongaciones de su membrana, las
cuales aumentan la superficie de contacto entre la neurona y el mundo exterior. Es
precisamente en estos cilios donde ocurre la interacción inicial entre el compuesto
volátil y el sistema nervioso.
Las prolongaciones de las neuronas sensoriales forman un haz de fibras nerviosas
(el nervio olfativo) que transmite la información sobre el compuesto volátil hacia el
sistema nervioso central, específicamente hacia el bulbo olfativo. En esta estructura
la información es recibida principalmente por dos tipos celulares: las células
mitrales y las células con penacho. Los sitios de contacto entre las neuronas
sensoriales primarias y las células del bulbo olfativo dan lugar a una serie de
estructuras muy conspicuas denominadas glomérulos. Los glomérulos del bulbo
olfativo son aproximadamente esféricos y tradicionalmente han sido sólo
considerados como el sitio en el que la información olfativa pasa de una neurona a
otra, un simple relevo. Pero, como mencionaré más adelante, los glomérulos tienen
un significado mucho más profundo, pues se trata del sitio en el que converge la
información procedente de todas las células sensoriales que perciben al mismo
tiempo un mismo compuesto volátil.
Después del bulbo olfativo, la información viaja a otras regiones del sistema
nervioso donde es susceptible de un procesamiento más elaborado. Entre estas
regiones cabe destacar la corteza piriforme, a la amígdala y la corteza entorrinal.
Aunque la participación de estas estructuras como relevos olfativos no admite
dudas, su función específica no está clara en absoluto. Algunos investigadores han
propuesto que la amígdala es importante para conferir propiedades afectivas o
aversivas a los olores, mientras que la corteza entorrinal parece contribuir a ciertos
aspectos de nuestra memoria olfativa. Lo cierto es que desconocemos con certeza
el papel de las regiones que reciben la información procedente del bulbo olfativo,
por lo que prácticamente no me ocuparé de ellas en este trabajo.
Para concluir esta breve descripción anatómica, quisiera señalar que ciertos
vertebrados (los roedores, por ejemplo) poseen un sistema sensorial independiente
dedicado estrictamente a la detección de feromonas. Las feromonas son
compuestos volátiles producidos por el organismo, los cuales parecen ser cruciales
para la identificación de una pareja y el subsiguiente éxito reproductivo. En este
caso, las células sensoriales primarias se encuentran en una estructura denominada
órgano vomeronasal y envían su información al llamado bulbo olfativo accesorio.
Aunque el estudio de este sistema sensorial ha progresado significativamente en
años recientes gracias a la clonación de los receptores para feromonas, su
existencia y su función en el humano son desconocidas. Así, nuestro bulbo olfativo
accesorio es un órgano vestigial y aún no ha sido posible identificar de manera
inequívoca a los equivalentes humanos de los receptores de feromonas.
Los receptores olfativos
Para producir una respuesta en el organismo, cualquier molécula bioactiva necesita
unirse a un receptor que la reconozca. Igualmente, la percepción sensorial de un
compuesto volátil requiere que éste interaccione con un receptor específico
presente en las neuronas olfativas. Esta idea tan simple tuvo muchos adeptos
desde un principio y los investigadores interesados en el sistema olfativo se dieron
rápidamente a la tarea de identificarlos. Sin embargo, encontrar estos receptores
olfativos requirió un esfuerzo mucho más considerable del anticipado. Fue
solamente en 1991 cuando Linda Buck y Richard Axel, investigadores de la
Universidad de Columbia, identificaron un número muy grande de moléculas que
parecían cumplir con los requisitos para ser considerados como receptores
olfativos. Este hallazgo se convirtió en el punto de partida en el estudio de la
organización molecular del olfato.
¿Qué características de estas moléculas nos indican que se trata de los receptores
olfativos? En primer lugar, su distribución. Estas moléculas están presentes en el
epitelio olfativo de la cavidad nasal, el cual, como señalé anteriormente, alberga a
las neuronas sensoriales. De hecho, ha sido posible demostrar que estas neuronas
producen dichas moléculas.
En segundo lugar, su estructura. Las moléculas identificadas por Buck y Axel son
proteínas cuya estructura es similar a la de muchos otros receptores previamente
identificados. Concretamente, los receptores olfativos residen en la membrana
celular y la cruzan un total de siete veces como si se tratara de una serpiente. En
otras palabras, estas proteínas tienen siete dominios transmembranales, una
propiedad que comparten con los receptores de hormonas tales como la adrenalina
o neurotransmisores tales como la serotonina o la dopamina. Esta similitud
estructural invita a pensar en que aquellas moléculas tienen realmente una función
receptora en el sistema olfativo.
En tercer lugar, su posible mecanismo de acción. Una serie de estudios previos
había demostrado que la interacción de un compuesto volátil con las neuronas
olfativas desencadena una serie de eventos moleculares bien caracterizados. Por
ejemplo, tras la llegada de un compuesto volátil, las neuronas sensoriales producen
un mensajero celular conocido como GMP cíclico, el cual interacciona con una serie
de proteínas que se aseguran que la información sea transmitida al bulbo olfativo.
La producción de GMP cíclico depende de la actividad de una proteína llamada
guanilato ciclasa, cuya acción depende a su vez de otra proteína conocida como
Golf. Golf es miembro de una familia de moléculas que existen en cada célula de
nuestro organismo, las proteínas G, cuya acción está invariablemente ligada a
receptores de siete dominios transmembranales. Por lo tanto, la observación de
que las proteínas identificadas por Buck y Axel tenían esos siete dominios hizo
pensar que se trataba efectivamente de los receptores olfativos. De hecho,
experimentos subsiguientes mostraron que los supuestos receptores
interaccionaban físicamente con Golf, apuntando firmemente a que éstas son las
moléculas encargadas de reconocer sustancias volátiles en el ambiente.
Más adelante discutiré una observación adicional que apoya la idea de que estas
moléculas son los receptores olfativos largamente buscados. Pero, antes, merece la
pena señalar que la evidencia al respecto no está completa aún. Así, uno de los
experimentos que corroboraría más allá de toda duda que se trata de los
receptores olfativos sería el identificar la molécula volátil que se une
específicamente a algunos de ellos y mostrar que la unión de esta molécula al
receptor desencadena los eventos celulares que describí en el párrafo anterior.
Hasta ahora nadie ha sido capaz de identificar una molécula volátil que se una
específicamente a cualquiera de estos receptores. En otras palabras, tenemos por
un lado muchas llaves (los compuestos volátiles) y muchas cerraduras (los
receptores), pero nadie ha encontrado una sola combinación que abra la puerta.
Si ni siquiera sabemos qué molécula volátil corresponde a qué receptor, ¿entonces
por qué ha sido tan importante el descubrimiento de estas moléculas? La respuesta
es simple; gracias a ellas ha sido posible trazar un mapa de la ruta que sigue la
información transmitida por cada receptor hacia el cerebro y entender la lógica
molecular del olfato. Para entender mejor este concepto, empecemos por
considerar el hecho de que más de mil receptores olfativos han sido identificados.
En otras palabras, existen más de mil proteínas diferentes en el epitelio olfativo que
podrían funcionar como receptores; esto las convierte en una de las familias
moleculares más numerosas. Pero, a pesar de haber tantos receptores, su
distribución está coordinada de manera muy precisa. Así, cada neurona sensorial
olfativa posee exclusivamente una clase de receptor. Como resultado, si existen mil
receptores diferentes, entonces existen al menos mil tipos de neuronas olfativas,
cada una de las cuales tiene un receptor específico. Desde luego, es difícil imaginar
que la señal procedente de una sola neurona sería suficiente para evocar una
sensación olfativa, por lo que no es de extrañar que cada receptor esté presente en
una población de varios cientos de neuronas. Así, el epitelio olfativo está
compuesto en realidad por mil poblaciones de neuronas olfativas que se distinguen
fundamentalmente por el receptor que producen.
Ahora, si buscásemos en la cavidad nasal a todas las células que tienen en su
membrana el mismo receptor, observaríamos que se encuentran distribuidas de
manera un tanto aleatoria sobre el epitelio olfativo, como si hubiesen sido
espolvoreadas con un salero. En otras palabras, el epitelio olfativo no tiene
regiones definidas que respondan a una cierta molécula volátil, sino que los
receptores se encuentran esparcidos a lo largo de la cavidad nasal, lo cual quizá
aumenta las probabilidades de que un compuesto volátil encuentre a su receptor en
alguna parte de la cavidad nasal. Sin embargo, este caos aparente no resultaría
muy eficiente para transmitir información olfativa si no hubiese una forma de
coordinar el esfuerzo de todas las células que llevan el mismo receptor. La solución
a este problema se encuentra en los glomérulos del bulbo olfativo.
Es en estas estructuras esféricas donde la información de las neuronas sensoriales
pasa a las células mitrales y a las células con penacho. Estudios de biología
molecular han mostrado que las prolongaciones nerviosas de todas las neuronas
que expresan al mismo receptor convergen en un único glomérulo. Así, cuando un
determinado compuesto volátil entra en la cavidad nasal, todas las neuronas que lo
reconocen se activan simultáneamente y transmiten su información al mismo
glomérulo. Al ser estimuladas de esta manera, las células del bulbo olfativo se
activan y transmiten a su vez esta información a las demás áreas olfativas del
sistema nervioso. Esta convergencia de las células que poseen la misma proteína es
otra evidencia significativa de que estas moléculas son realmente los receptores
olfativos.
Si consideramos que existen aproximadamente mil glomérulos en el bulbo olfativo,
no tardaremos en apreciar la elegancia de este sistema sensorial, el cual ha
evolucionado para mostrar un mínimo de redundancia (un receptor–un glomérulo).
Más aún, la precisión de este diseño también es evidente en el hecho de que la
posición de cada glomérulo en el bulbo olfativo se conserva de animal en animal y
de una mitad a la otra del sistema nervioso. En otras palabras, si un glomérulo
recibe la información de células que poseen un cierto receptor, entonces el
glomérulo situado en la misma posición en el bulbo del lado contrario también
recibirá la misma información. Y si estudiamos este mismo glomérulo en un grupo
de animales, encontraremos que su posición específica se conserva de animal en
animal.
A pesar de su elegancia, es posible argumentar que el diseño del sistema olfativo
tiene una limitación: el número de sustancias que podemos oler. Así, si hay sólo mil
receptores, ¿quiere esto decir que sólo podemos oler mil compuestos?
Intuitivamente es difícil pensar que este es el caso. De hecho, hay quienes han
calculado que quizá podemos distinguir más de cien mil olores. Por otra parte,
todos podemos percibir olores que nunca antes habían existido y que,
evidentemente, el sistema olfativo no hubiera podido predecir, dotándonos de
manera innata con receptores para todos los olores habidos y por haber. ¿Cómo
soluciona nuestro olfato este problema? Muy posiblemente combinando la
activación simultánea de diferentes receptores y, en consecuencia, de diferentes
glomérulos. Cada combinación sería entonces interpretada por el sistema nervioso
como un olor diferente. Si esta idea fuese correcta, el número de sustancias que
teóricamente podríamos oler sería abrumador; basta pensar con el número de
combinaciones diferentes que podemos obtener a partir de mil glomérulos.
Preguntas por responder
Contamos con una idea clara de la lógica detrás de la organización del sistema
olfativo. Se basa fundamentalmente en un principio de convergencia: la actividad
de todas las células que acarrean la misma información olfativa converge en un
mismo punto, el glomérulo, y de allí es enviada a otras partes del sistema nervioso
central. Aunque los avances en este campo tras la clonación de los receptores
olfativos han sido muy significativos, aún quedan muchos problemas por resolver.
Quisiera concluir este trabajo mencionando algunos de ellos.
Cuando la información olfativa abandona el bulbo, se propaga a otras regiones del
sistema nervioso tales como la corteza piriforme y la amígdala. ¿Qué ocurre con el
mapa olfativo en estas regiones cerebrales? A pesar de lo obvia que esta pregunta
pueda parecer, los esfuerzos por responderla aún están en su infancia. Una serie de
estudios genéticos recientes han mostrado que la corteza piriforme también parece
tiene parcelas que reciben la información procedente de cada receptor olfativo,
aunque el significado funcional de estos territorios aún debe ser descifrado.
Otra pregunta que aún no recibe respuesta se relaciona con la forma en la que las
prolongaciones de las neuronas sensoriales que poseen un receptor determinado
encuentran su camino hasta el glomérulo específico en el que deben converger. En
otras palabras, aquellas prolongaciones deben ser capaces de responder a señales
específicas que encuentran en su camino hacia el glomérulo que les corresponde,
las cuales deben servir como guías moleculares. ¿Cuál es la naturaleza de estas
guías? Existen una serie de hipótesis al respecto, entre las que se encuentra la idea
de que los mismos receptores olfativos son parte del mecanismo que determina su
trayecto. Igualmente, otras moléculas independientes han sido implicadas como
posibles guías pero aún no contamos con una respuesta definitiva.
Ya hemos considerado la evidencia que apoya la idea de que las proteínas
identificadas por Buck y Axel son efectivamente los receptores olfativos, pero el
experimento definitivo aún no está disponible. Así, si lográsemos determinar con
precisión qué sustancia volátil interacciona con qué receptor (qué llave corresponde
a qué cerradura), daríamos un paso muy importante, no sólo para determinar que
se trata verdaderamente de los receptores olfativos, sino también para elucidar sus
propiedades bioquímicas y funcionales.
Por último, quizá la pregunta más profunda tiene que ver con la forma en la que la
cadena de procesos neuronales descrita se convierte en la percepción de un olor.
¿En qué momento de la secuencia emerge nuestra percepción olfativa? Esta
pregunta, la cual casi pertenece al ámbito de la filosofía, aún no tiene una
respuesta concreta. La razón fundamental es que los estudios neurobiológicos que
he discutido están encaminados a descifrar la manera en la que nuestro sistema
nervioso procesa el olfato, y no a descubrir la forma en la que experimenta un olor.
Esa sensación subjetiva que denominamos olor es estrictamente personal y, en
consecuencia, muy difícil (para algunos imposible) de investigar. Afortunadamente
para los científicos interesados en el olfato, hay muchos otros problemas
pendientes en este campo, los cuales los mantendrán husmeando aún por mucho
tiempo.
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