INDOLES Y BENZOFURANOS BENZODERIVADOS DE ANILLOS DE 5 MIEMBROS CON 1 HETEROÁTOMO INDOL BENZOFURANO La química del indol comienza a desarrollarse con el estudio del colorante índigo. El índigo se puede convertir en isatina y luego en el oxoindol. En 1866 Adolf von Baeyer llevó a cabo la reducción del oxoindol en el indol usando zinc en polvo En 1869, Baeyer propuso la siguiente fórmula para el indol Ciertos derivados del indol fueron colorantes importantes hasta finales del siglo XIX. En la década de 1930, se intensificó el interés por el indol ya que el núcleo de este anillo heterocíclico se encuentra presente en alcaloides importantes, así como en la estructura del triptófano y en las auxinas (hormonas vegetales). TRIPTOFANO AMINOÁCIDO ESENCIAL SEROTONINA (5‐HIDROXITRPPTAMINA) Se encuentra en el suero de los animales de sangre caliente, como vasoconstrictor, mantiene el tono muscular. Actúa como neurotransmisor TRIPTAMINA ÁCIDO 3‐INDOLACÉTICO MELATONINA BRASININA Paquete de índigo Indigofera tinctoria Molécula de índigo Índigo (a partir de Isatis tinctoria (dyer’s woad), nativo de Europa o de la Indigofera Tinctoria, nativa de Asia) Dyer's Woad (Isatis tinctoria) ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL RUTA 1 RUTA 2 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL RUTA 1 FISCHER RUTA 2 SÍNTESIS DE INDOLES DE FISCHER La conversión de aril hidrazonas en indoles; requiere de temperaturas elevadas y la adición de ácidos de ácidos de Brønsted o de Lewis. Se han publicado algunos métodos mejorados; por ejemplo se han usado N‐trifluoroacetilenohidrazinas como sustratos Hermann Emil Fischer REACCIÓN FENILHIDRAZINA ALDEHÍDO O CETONA IMINA FENILHIDRAZONA HEMIAMINAL (AMINOACETAL) ENAMINA (ENOHIDRAZINA) INDOL EVIDENCIA EXPERIMENTAL QUE DA SOPORTE AL MECANISMO DE LA SÍNTESIS DE INDOLES DE FISCHER AcOH, HCl + NH4Cl N H N CALOR N H O O O N H N CALOR o (60 a 90 C) N N H NH3 N H 90 % CH3 O N O AcOH, HCl HCl, CH3OH CALOR o 100 C N CH3 O N NH3 H O AcOH, HCl CALOR N H O MECANISMO DE LA SÍNTESIS DE INDOLES DE FISCHER EVIDENCIA EXPERIMENTAL QUE DA SOPORTE AL MECANISMO DE LA SÍNTESIS DE INDOLES DE FISCHER AcOH, HCl + NH4Cl N H N CALOR N H O O O N H N CALOR o (60 a 90 C) N N H NH3 N H 90 % CH3 O N O AcOH, HCl HCl, CH3OH CALOR o 100 C N CH3 O N NH3 H O AcOH, HCl CALOR N H O MECANISMO DE LA SÍNTESIS DE INDOLES DE FISCHER EVIDENCIA EXPERIMENTAL QUE DA SOPORTE AL MECANISMO DE LA SÍNTESIS DE INDOLES DE FISCHER AcOH, HCl + NH4Cl N H N CALOR N H O O O N H N CALOR o (60 a 90 C) N N H NH3 N H 90 % CH3 O N O AcOH, HCl HCl, CH3OH CALOR o 100 C N CH3 O N NH3 H O AcOH, HCl CALOR N H O MECANISMO DE LA SÍNTESIS DE INDOLES DE FISCHER JAPP‐KLINGEMANN MODIFICACIÓN DE BUCHWALD Una química que hace uso del paladio y la cual fue desarrollada por Stephen Buchwald del MIT. Esta metodología permite llevar a cabo la síntesis de indoles de Fischer usando bromuros de arilo como materias primas Buchwald, S. L. et al. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6621‐6622. BINAP = 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo REACCIÓN DE HECK El acoplamiento C-C catalizado con paladio entre halogenuros de arilo o halogenuros de vinilo y alquenos activados, en presencia de una base, se conoce como la reacción de Heck. Desarrollos recientes en los catalizadores, así como en las condiciones de reacción han dado como resultado una variedad muy grande de donadores y aceptores que resultan ser apropiados para la reacción de Heck MECANISMO DE LA REACCIÓN DE HECK Eliminación reductiva Adición oxidativa Complejo π Eliminación H en posición β Complejo π inserción Intermediario σ-Pd A Palladium-Catalyzed Strategy for the Preparation of Indoles: A Novel Entry into the Fischer Indole Synthesis S. Wagaw, B. H. Yang, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 6621-6622. Con el objetivo central de presentar una fuente alterna para llevar a cabo indolizaciones de Fischer por medio de un acoplamiento catalizado con paladio para preparar hidrazonas de N‐ arilbenzofenonas. La hidrólisis de las hidrazonas en presencia de cetonas permitió obtener hidrazonas enolizables que presentaron la indolización de Fischer BINAP: 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo Thermal cyclization of N-trifluoracetyl enehydrazines under mild conditions: A novel entry into the Fischer indole synthesis O. Miyata, Y. Kimura, K. Muroya, H. Hiramatsu, T. Naito, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 3601-3604 Se describe un método que implica una reacción de ciclización térmica de N‐trifluoroacetilénhidrazinas para llevar a cabo una síntesis de indoles de Fischer. No se necesitan ni temperaturas elevadas (180‐250°C), ni catalizadores ácidos. Synthesis of 2-Vinylic Indoles and Derivatives via a Pd-Catalyzed Tandem Coupling Reaction A. Fayol, Y.-Q. Fang, M. Lautens, Org. Lett., 2006, 8, 4203-4206. Una síntesis novedosa que consiste de un paso para llegar a indoles sustituidos con grupos vinilo en la posición 2, así como sus derivados tricíclicos, se lleva a cabo a través de una serie de reacciones en cascada (o sucesivas) Buchwald-Hartwig/Heck catalizadas con Pd, usando como materia prima a unidades gem-dibromovinílicas ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL RUTA 1 BARTOLI RUTA 2 SÍNTESIS DE INDOLES DE BARTOLI La síntesis de indoles de Bartoli (la cual también se conoce como la reacción de Bartoli) consiste en una reacción química entre nitroarenos sustituidos en la posición orto y reactivos de Grignard vinílicos, para formar indoles La reacción no se lleva a cabo sin la sustitución en orto del grupo nitro. Se requieren de tres equivalentes del reactivo de Grignard vinílico para obtener el indol con buenos rendimientos. MECANISMO DE REACCIÓN Transposición sigmatrópica [3.3] ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL RUTA 1 BARTOLI MODIFICACIÓN DE DOBBS RUTA 2 MODIFICACIÓN DE DOBBS A LA SÍNTESIS DE INDOLES DE BARTOLI Adrian Dobbs propuso un método con el que se mejoró la síntesis de indoles de Bartoli, al usar un grupo orto‐bromo como grupo director, el cual se elimina posteriormente por medio de la reacción con AIBN y el hidruro de tri‐n‐butilestaño ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL RUTA 1 RUTA 2 BISCHLER-MÖHLAU SíNTESIS DE INDOLES DE BISCHLER‐MÖHLAU SíNTESIS DE INDOLES DE BISCHLER‐MÖHLAU La síntesis de indoles de Bischler‐Möhlau es una reacción química que permite obtener 2‐arilindoles a partir de α‐bromoacetofenona y un exceso de anilina A pesar de su larga historia, esta reacción clásica ha recibido relativamente poca atención en comparación con otros métodos para sintetizar indoles, posiblemente debido a las violentas condiciones de reacción que requiere. Recientemente, e han desarrollado métodos que requieren condiciones más suaves, los cuales incluyen el uso del bromuro de litio como catalizador, así como un método en el que se usa la radiación con microondas. MECANISMO DE LA REACCIÓN Pchalek, K.; Jones, A. W.; Wekking, M. M. T.; Black, D. S. C. Tetrahedron 2005, 61, 77. Sridharan, V.; Perumal, S.; Avendaño, C.; Menéndez, J. C. Synlett 2006, 91. Microwave-Assisted, Solvent-Free Bischler Indole Synthesis V. Sridharan, S. Perumal, C. Avendaño, J. C. Menéndez, Synlett, 2006, 91-95. La reacción en estado sólido entre anilinas y bromuros de fenacilo en presencia de una cantidad equimolecular de bicarbonato de sodio (o de un segundo equivalente de la anilina), y calentando con microondas, permitió desarrollar un método suave, general y benigno con el medio ambiente para sintetizar 2‐arilindoles con buenos rendimientos globales ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL RUTA 1 REISSERT RUTA 2 SÍNTESIS DE INDOLES DE REISSERT La síntesis de indoles de Reissert es una serie de reacciones químicas a través de las cuales se obtiene el indol o bien indoles sustituidos a partir de orto‐nitrotolueno y oxalato de dietilo ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL RUTA 1 LEIMGRUBER-BATCHO RUTA 2 SÍNTESIS DE INDOLES DE LEIMGRUBER‐BATCHO La síntesis de indoles de Leimgruber‐Batcho es un método eficiente para sintetizar el propio indol así como de indoles sustituídos. Este método originalmente se dio a conocer a través de una patente en 1976, y es un método que permite obtener los productos con buenos rendimientos. SÍNTESIS DE LEIMGRUBER‐BATCHO DINITROSTYRENE REDUCTIVE CYCLIZATION modification to LEIMGRUBER‐BATCHO INDOLE SYNTHESIS The reductive cyclization of dinitrostyrenes (1) has proven itself effective when other more common methods have failed.[7] ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL RUTA 1 RUTA 2 MADELUNG SÍNTESIS DE INDOLES DE MADELUNG ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL RUTA 1 RUTA 2 MADELUNG SÍNTESIS DE INDOLES DE R. D. CLARK MODIFICACIÓN A LA REACCIÓN DE MADELUNG Li X N O O R R Li X H H3C N H CH3 R C H N OH X N THF O O O: Li O O o - 40 a -20 C HCl, THF O AMIDA DE WEINREB R1 R C R1 X N O N CH3 R TFA C N O X 5' H O O o 20 C OCH3 R1 R N O O O TFA ó NaOH R TFA ó NaOH C H X R C R1 X N H Clark, R.D.; et. al., Synthesis, 1991,871 C H X N H VERSATILIDAD DE LA REACCIÓN DE CLARK MODIFICACIÓN A LA REACCIÓN DE MADELUNG H3CO N O N O O 75 % 40 % O N H N H 64 % 76 % OCH3 RENDIMIENTOS GLOBALES H O N H O N H 63 % VERSATILIDAD DE LA REACCIÓN DE CLARK MODIFICACIÓN A LA REACCIÓN DE MADELUNG FORMACIÓN ALTERNA DE O-TOLUIDINAS 1) OCH3 Li 2 EQUIVALENTES H3CO N O H3CO OCH3 CH3 H N THF O O o - 20 C 2) CH3I H3CO H O OCH3 H C C H N O 65 % O 88 % 1) Li CH3 2 EQUIVALENTES N F O H O THF-HEXANO - 60 a - 40 oC H N F O C H O N F O 2) CH3I 76 % 80 % C H O INTERMEDIARIO MUY ESTABLE CHAVEZ PARTIDA HECTOR DELGADO ROBLES ALMA ANGELINA ENRIQUEZ CABRERA ALEJANDRO SANTIAGO RAMÍREZ ANA LAURA FRAGOSO MEDINA AMIRA JALIL GALICIA PEREZ ROGELIO GONZALEZ GOMEZ ROBERTO HERNANDEZ SANCHEZ MARLENE HUERTA MIRANDA GUILLERMO ANTON JAIMES ARRIAGA JESUS ALBERTO SANCHEZ ANTONIO OMAR LEZAMA VILLA JAIME MARTINEZ ISLAS IZA ESTELA NAVARRO CID DEL PRADO ARMANDO OCON ALVAREZ ARIANA BERENICE ORDOÑEZ HERNANDEZ JAVIER ORDUÑA PICON RAUL OROZCO ALCANTARA MIRZA ORTEGA FONSECA KATINA PEREZ DIAZ ANDREA SÍNTESIS DE INDOLES DE LAROCK La síntesis de indoles de Larock es una reacción química que se usa para sintetizar indoles a partir de orto‐yodoanilinas y alquinos disustituídos Cuando se emplea un exceso del alquino, usando carbonato de paladio o bien acetato de paladio como la base, y adicionando un exceso de cloruro de litio, tienden a dar mejores resultados. Muchos grupos funcionales presentes en la anilina y en el alquino resisten bien las condiciones de la reacción. Con respecto a la regioselectividad del alquino interno, el grupo R con el grupo con mayor impedimento estérico terminará en la posición en C‐2 (R2). Larock, R.C.; Yum, E. K.; Refvik, M. D.; J. Org. Chem. 1998, 63, 7652 SÍNTESIS DE INDOLES DE GASSMANN INDOL‐2,3‐DIONA (ISATINA), cristales rojos, p.f. 204°C SÍNTESIS DEL INDIGO SÍNTESIS DE BAEYER-DREWSON DEL INDIGO A. Baeyer, V. Drewson, Ber. 15, 2856 (1882). FORMACIÓN DEL INDIGO POR MEDIO DE UNA CONDENSACIÓN ALDÓLICA ENTRE EL o-NITROBENZALDEHÍDO Y LA ACETONA, EL ÁCIDO PIRÚVICO O EL ACETALDEHÍDO. SU INTERÉS ES COMO UN MÉTODO PROTECTOR PARA o-NITROBENZALDEHÍDOS K. Venkataraman, Chemistry of Synthetic Dyes 2, 1008 (New York, 1952); M. Sainsbury, Rodd's Chemistry of Carbon Compounds IVB, 346, 353 (1977). APLICACIONES SINTÉTICAS: J. R. Mckee et al., J. Chem. Educ. 68, A242 (1991); L. Fitjer et al., Tetrahedron 55, 14421 (1999). Síntesis original de Heumann Síntesis de Pfleger Murex brandaris, también conocido como el Murex espinoso para teñir Emperador bizantino Justiniano I vestido con capa teñida de púrpura de Tiro, mosaico del siglo VI en la Basílica de San Vitale, Ravenna, Italia INDOL REACCIONES Densidades electrónicas por LCAO-MO con parámetros auxiliares inductivos BASICIDAD A diferencia de las aminas, el indol no es un compuesto básico. Es una situación completamente análoga a la del pirrol. Se requieren de ácidos muy fuertes como el HCl para protonar al indol. La forma protonada tiene un valor de pKa of ‐3.6. Bajo condiciones ácidas la sensibilidad de muchos compuestos derivados del indol (e.g. las triptaminas) se forman debido a esta protonación CATIÓN 1H-INDOLIO (SE FORMA RÁPIDO Y ES MUY ÁCIDO CATIÓN 2H-INDOLIO (NO ES ESTABLE) CATIÓN 3H-INDOLIO (MUY ESTABLE) Los indoles al igual que el pirrol, son bases muy débiles, con valores típicos de pKa de Por ejemplo esto significa que en ácido sulfúrico 6 M dos moléculas del indol se encuentran completamente protonadas por cada una que se encuentra sin protonar mientras que en el caso del 2-metilindol éste se encuentra completamente protonado bajo las mismas condiciones. Por análisis por RMN y UV, solo el catión protonado en C-3 (el catión indolio-3-il) es el que se puede detectar. UN METILO EN LA POSICIÓN 2 ESTABILIZA AL CATIÓN SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA En las reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEA) la posición más reactiva es la C-3, la cual es 1013 veces más reactiva que el benceno. Por ejemplo, la reacción de formilación (acilación) de Vilsmeier-Haack se llevará a cabo a temperatura ambiente en la posición C-3 del indol. Debido a que la posición que corresponde al anillo heterociclo en el indol (la parte del pirrol), una vez que haya ocurrido las SEA en las posiciones 1, 2 y 3, podrá haber reacción en la parte del carbociclo (anillo bencénico) tolueno 3-carboxaldehídoindol BENZOATO DE NITRONIO SULFONACIÓN Piridina, calor 70 % calor NH4SCN, CAN MeOH o 25 C CAN Ceric Ammonium Nitrate (NH4)2Ce(NO3) An Efficient and General Approach to β-Functionalized Ketones J. Jiao, L. X. Nguyen, D. R. Patterson, R. A. Flowers II, Org. Lett., 2007, 9, 13231326. A mild oxidation of selected anions (N3-, SCN-, I-, and Br-) by ceric ammonium nitrate (CAN) in the presence of substituted cyclopropyl alcohols provides β-functionalized ketones in short reaction times. This method provides an alternative pathway to important starting materials and intermediates in organic synthesis + .Ce(III) + .Ce(III) HALOGENACIÓN Br2, Piridina o 0 C I I2, DMF, KOH o 25 C 93 % a partir del indol REACCIONES DE ALQUILACIÓN Yoduro de 1,2,3,3tetrametil-3H-indolio REACCIONES DE ALQUILACIÓN Igual posibilidad de migración de cualquiera de los dos metilenos REACCIONES DE ALQUILACIÓN REACCIONES DE ALQUILACIÓN REACCIONES FRIEDEL‐CRAFTS ACILACIONES Es la base para la reacción de REACCIONES FRIEDEL‐CRAFTS ACILACIONES REACCIONES CON ALDEHÍDOS REACCIONES CON ALDEHÍDOS Y/O CETONAS REACCIÓN DE MANNICH, La gramina, es un intermediario sintético útil, y el cual se obtiene por medio de la reacción de Mannich, entre el indol y la dimetilamina en presencia de formaldehído gramina REACCIONES DE SNA (MEISENHEIMMER) Jakob Meisenheimer (14 Junio 1876 – 2 Diciembre 1934) fue un químico alemán O O C H Cl N CH3 C H 1.4 NaN3 DMSO o 25 C N3 N CH3 100 % REACCIONES DE SNA (VICARIA) ÁCIDEZ EN EL NITROGENO Y COMPLEJOS ORGANOMETÁLICOS EN EL ANIÓN DEL INDOL El enlace N‐H tiene un pKa de 21 en DMSO, por lo que se requiere utilizar bases muy fuertes como el hidruro de sodio, el butillitio o el reactivo de Grignard, y condiciones libres de agua (anhidras) para llevar a cabo la desprotonación completa y formar en anión del indol. BASE: NaH N-BuLi Los derivados de la reacción ácido‐base, pueden reaccionar de dos maneras posibles. 1) Las sales más iónicas como los compuestos con sodio y potasio tienden a reaccionar con electrófilos en el nitrógeno‐1. 2) Los compuestos más covalentes de magnesio, zinc o litio, tienden a reaccionar en el carbono de la posición carbono‐3. El tipo de disolvente es importante: 1)Los disolventes polares apróticos, como la DMF, el DMSO y la HMPA, tienden a favorecer el ataque por el nitrógeno. 2)Los disolventes con una menor polaridad como el tolueno favorecen el ataque en C‐3. 92 % N-alquilación 99 % C-alquilación ACIDEZ EN EL CARBONO Y LITIACIÓN EN C‐2 Después del hidrógeno del enlace N‐H, el siguiente hidrógeno más ácido en la molécula del indol es el que se encuentra en la posición C‐2. La reacción de pirroles protegidos en la posición 1 con butillitio o con diisopropilamiduro de litio da como resultado la litiación exclusivamente en la posición C‐2. El carbanión formado es un excelente nucleófilo que puede ser usado en reacciones con diversos electrófilos, con lo cual se tiene un método que complementa muy bien los resultados de las reacciones SEA normales Benzo[b]furano Hay varios productos naturales y farmacéuticos que se derivan del benzo[b]furano (4‐nitrofenil)benzo[b]furano Bacteriocida Amiodarona Es un 3‐benzoil‐2‐butilbenzo[b]furano que se usa en el tratamiento de la arritmia cardiaca BENZO[b]FURANO SE OBTUVO POR PRIMERA VEZ A PARTIR DE LA CUMARINA Los Benzo[b]furanos se pueden obtener por medio de la reacción de fenolatos con α‐ halocetonas seguida de una ciclodeshidratación con H2SO4, ácido polifosfórico o zeolitas (reacción análoga a la reacción de Bischler-Möhlau) Benzo[b]furano REACCIONES