Importancia_biomédica_de_los_índoles_resumen

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Universidad de San Carlos de Guatemala
Facultad de Ciencias Químicas y Farmacia
Química Orgánica III
Importancia biomédica de los índoles
Gerardo Chan 201119663
María José Salazar 201219996
Francia I. Solórzano 201214594
Rosa Ileana Pérez M. 200510331
Rogelio Mux Torres 200923049
Heydi Mariana Ajxup 200910936
Leonardo López García 200710637
Cinthya Ramírez Amézquita 200817109
Importancia biomédica de los índoles
Introducción
Química heterocíclica es una de las fuentes más valiosas de nuevos compuestos con
diversa actividad biológica, principalmente debido a la capacidad única de los compuestos
resultantes para imitar la estructura de péptidos y de unirse de forma reversible a las
proteínas. . Para los químicos medicinales, la verdadera utilidad de estructuras
heterocíclicas es la capacidad de sintetizar una biblioteca basada en u de núcleo central y
compararlo contra una variedad de diferentes receptores, produciendo varios compuestos
activos.
Los compuestos con anillos heterocíclicos están íntimamente unidos a los procesos
bioquímicos básicos de la vida. Si hubiera que elegir un paso, en una síntesis bioquímica
al azar habría una buena probabilidad de que uno de los reactivos o productos sería un
compuesto heterocíclico. Incluso si este no fuera el producto, la participación de los
heterociclos en la reacción e sería casi segura, ya que varias transformaciones
bioquímicas son catalizadas por enzimas, y tres de los veinte aminoácidos que se
encuentran en las enzimas contienen anillos heterocíclicos. De éstos, el anillo de imidazol
de la histidina, en particular, tendría grandes probabilidades de estar involucrado, histidina
está presente en los sitios activos de muchas enzimas y generalmente funciona como un
ácido-base general o como un ligando de ión métala lico. Además, muchas enzimas
funcionan sólo en la presencia de ciertas moléculas de ácido no-amino pequeños
llamados coenzimas (o cofactor), que más a menudo, no son compuestos heterocíclicos.
La quimioterapia se refiere al tratamiento de las enfermedades infecciosas, parasitarias o
agentes químicos malignos, por lo general, estas sustancias muestran toxicidad selectiva
hacia el patógeno. Las enfermedades de disfunción corporal y los agentes empleados,
son principalmente compuestos que afectan el funcionamiento de las enzimas, la
transmisión de los impulsos nerviosos o la acción de las hormonas sobre los receptores.
Compuestos heterocíclicos se utilizan para todos estos propósitos debido a que tienen
una reactividad química específica, por ejemplo, epóxidos, aziridinas y β-lactámicos,
porque se asemejan a los metabolitos esenciales y pueden proporcionar falsas uniones
en los procesos biosintéticos, por ejemplo, los antimetabolitos usados en el tratamiento
del cáncer y algunos virus que causan enfermedades, se utilizan porque se ajustan a
receptores biológicos y bloquean su trabajo normal, o debido a que proporcionan
convenientes bloques de construcción a los que los sustituyentes biológicamente activos
se pueden unir. La introducción de los grupos heterocíclicos en las drogas pueden afectar
a sus propiedades físicas, modificar sus patrones de absorción, metabolismo y toxicidad.
El éxito de un agente medicinal depende del equilibrio entre sus efectos farmacológicos
deseables y el daño que puede hacer a un paciente, y sin embargo, esto puede no
predecirse con certeza.
Indol: Importancia Química y Biológica
El indol (Figura 1) es la sustancia padre de un gran número de compuestos importantes
que se producen en la naturaleza. El Indol y los alquilándoles simples son sólidos
cristalinos incoloros y con una gama de olores.
Los compuestos 3 - (3'-indol) propiónico (5), ácido indol-3-pirúvico (6), y la 1 -, 2 -, y
Ácidos-3-acético 5-metilindol poseen actividad similar (Figura 2).
Las bacterias degradan triptófano a triptamina [6] (2 - (3'-indoil) etilamina) (7, figura 2), que
es la base de algunos de los alcaloides, de anillos condensados. Compuestos de indol
que llevan sustituyentes, especialmente un grupo hidroxi, en el anillo de benceno incluyen
serotonina [7] (8, Figura 2) que es un vasoconstrictor, hormona que juega un papel
importante en la conducción de impulsos al cerebro. Bufotenina (9, figura 2) se encuentra
en el pieles de sapos, las setas tóxicas y tabaco antillano, la psilocibina (10, Figura 2) se
produce en cierta setas. Ambos son conocidos por sus efectos psicotrópicos [8]. Algunos
alcaloides ejercen una considerable actividad farmacológica pero poseen diferentes
efectos, incluso siendo alcaloides de un mismo género, por ejemplo, la estricnina alcaloide
Strychnos actúa poderosamente causando la contracción del músculo, mientras que los
toxiferines actúan como relajantes musculares. De los clínicamente útiles, existen , tres
grupos notables de alcaloides: (a) el Ergot alcaloides-ergometrina con su acción directa
sobre el contracción del músculo uterino, ergotamina para el alivio de la migraña y el
alcaloide modificado, bromocriptina, que suprime la lactancia y tiene alguna aplicación
para el tratamiento de carcinoma de mama; (B) la Alcaloides Rauvolfia, y específicamente
reserpina, que fue el precursor de los tranquilizantes; (C) la alcaloides anti-leucémicos
diméricas de Catharanthus, vinblastina y vincristina.
Los indoles son probablemente los compuestos heterocíclicos más ampliamente
distribuidos en la naturaleza que tienen importancia medicinal (Figura 3). El triptófano es
un aminoácido esencial y como tal es un componente de la mayoría de las proteínas; que
también sirve como un precursor biosintético para una amplia variedad de triptaminaindol, y 2,3-dihidroindol-que contiene metabolitos secundarios. En los animales, la
serotonina (5-hydroxytrytamine) es un neurotransmisor muy importante en el SNC, y
también en los sistemas cardiovasculares y gastrointestinales. El estructuralmente similar
hormona melationin (11) se utiliza para controlar el ritmo diurno de funciones fisiológicas.
Sustancias como el Triptófano, derivados del reino vegetal son el ácido indol-3-il acético,
que posee propiedades tales como regulación de la hormona encargada del crecimiento
de la planta y un número enorme y gran variedad estructural de metabolitos secundarios
del indol [12] (Figura 5). En el pasado, las propiedades fisiológicas potentes de muchos de
estos condujeron a que se utilizaran en los medicamentos, pero en la mayoría de los
casos estos han de ser completados por sustancias sintéticas, Aunque vincristina, un
alcaloide "dimérico" es todavía muy importante en el tratamiento de leucemia. Brassinin
[13] (15) aislado de los nabos, es un "fitoalexino" de un grupo de compuestos producido
por las plantas como mecanismo de defensa contra el ataque de microorganismos.
La actividad fisiológica de la dietilamida del ácido lisérgico (LSD) es notoria. El derivado
sintético ácido indol-3-il acético indometacina se utiliza para el tratamiento de la artritis
reumatoide. LSD (16) se ha utilizado en psiquiatría para su valor terapéutico, en el
tratamiento del alcoholismo, el dolor y el alivio de la cefalea, con fines espirituales, y para
mejorar la creatividad [14]. La indometacina (17) es un fármaco anti-inflamatorio no
esteroideo de uso común para reducir la fiebre, dolor, rigidez, y hinchazón. Su acción
consiste en inhibir la producción de prostaglandinas [15].
Importancia del anillo de indol en el comercio de drogas
La Tabla 1 enumera importantes fármacos comercializados que contienen el anillo de
indol, el cual les proporciona su actividad terapéutica. La delavirdina, es un inhibidor del
citocromo P450 isoenzima CYP3A4, es también un fármaco con un anillo de indol
desarrollado para la tratamiento del VIH tipo 1. La farmacéutica a base de indol constituye
un importante clase de moléculas terapéuticas y es probable que reemplace muchos
productos farmacéuticos existentes en el futuro. Los perfiles biológicos de esta nueva
generación de indoles representan un gran progreso con respecto a la mayoría
compuestos. Apaziquone (EOquin, Figura 10) es una indolquinona que es un profármaco
y un producto químico analógica de la mitomicina mayores C. En un ambiente hipóxico,
tales como los de la superficie interior de la vejiga urinaria, apaziquone se convierte en
metabolitos activos por reductasas intracelulares.
Tabla 1. Drogas que contienen como núcleo el anillo de indol
Aplicación
Droga
Aplicación
Droga
Vincristina
Vincamina
Contra el cáncer
Vasodilatador
Vinblastina
Reserpina
Contra el cáncer
Antihipertensivo
Vinorelbina
Perindopril
Contra el cáncer
Antihipertensivo
Vindesina
Pindolol
Contra el cáncer
Antihipertensivo
Mitaphyline
Bimedalina
Contra el cáncer
Antidepresivo
Cediranib
Amedalin
Contra el cáncer
Antidepresivo
Panobinostat Anti-reumatico
Oxipertina
Antidepresivo
Apaziquone
Contra el cáncer
Siramesina
Antidepresivo
Tropisetron
Doleasetron
Antiemético
Antiemético
Indalpina
Yohimbina
Oglufanide
Antidepresivo
Trastorno
sexual
inmunomodulador Indometacina antiinflamatorio
Droga
Roxindol
Delaviridine
Ateviridine
Arbidol
Bucindol
Pericine
Aplicación
Esquizofrenia
Anti-vih
Anti-vih
Aniviral
Β-bloqueante
Agonista
opiode
Mitragina
Agonista
opiode
Pravadoline Agonista
opiode
Bufotenidine Analgésico
Zafirlukast
Antihasmatico
Pericine
Oxipertina (Figura 10) es un antipsicótico y antidepresivo usado en el tratamiento de la
esquizofrenia. Químicamente, es un derivado de indol de manera similar a la molindona y
un miembro de la fenilpiperazina. Arbidol (Figura 10) es un tratamiento antiviral para la
infección por influenza utilizado en Rusia y China.
Compuestos biactivos de indol, sintetizados en los últimos años
Productos naturales que contienen un núcleo de Indol
Algunas plantas y los hongos son ricos en moléculas que contienen indol-, incluyen indol3-carbinol, ácido lisérgico, bufotenin, la serotonina, la triptamina. En contraste, el potencial
anticáncer de los derivados de indol, presentes en estos vegetales sigue siendo en gran
parte desconocido.
El indol 3-carbinol es una molécula bioactiva clave de verduras crucíferas y bien
exploradas para la prevención de algunos tipos de cánceres (colorrectal, linfoma, mama,
cáncer de trans-placentaria en la próstata y la descendencia cáncer). I3C ingerido se
puede convertir en un dímero biológicamente activo, 3,3 '-diindolylmethane (DIM), dentro
del tracto gastrointestinal. Desde DIM se acumula en el núcleo de la célula, es probable
contribuye a la celda eventos nucleares que han sido atribuidas a I3C. Varios mecanismos
pueden explicar las propiedades anticancerígenas de I3C/DIM incluyendo cambios en la
progresión del ciclo celular, apoptosis, bioactivación carcinógeno y la reparación del ADN.
Recientemente, también se ha informado de I3C tener efectos antiinflamatorios mediante
la inhibición de la producción de Estimuladas con NO, TNF-, IL-10 y, en lipopolisacárido
(LPS) RAW 264,7 macrófagos.
Productos marinos con un núcleo de indol
Productos naturales marinos ofrecen una fuente abundante de agentes
farmacológicamente activos con gran la diversidad y complejidad, y el potencial para
producir entidades terapéuticas valiosas. Una gran variedad de derivado de indol simple y
sustituido, incluyendo indoles halogenados, bisindoles, y triptamina derivados han sido
previamente aisladas de organismos marinos, con amplia presencia entre variedad de
fuentes marinas como las esponjas, tunicados, algas, gusanos y microorganismos y que
han sido estudiado ampliamente por sus actividades biológicas. Algunos organismos
marinos también producen indol basado metabolitos secundarios bioactivos involucrados
en sus mecanismos de defensa. Los organismos marinos han confirmado ser una fuente
prometedora de fármacos potencialmente valiosos contra diversos trastornos o
enfermedades humanas.
Los aplysinopsins (Figura 16) se derivan-triptófano productos naturales marinos que
contienen indol- aislado de esponjas, corales, anémonas de mar y nudibranquios.
Aplysinopsins están ampliamente distribuidos en las regiones del Pacífico, Indonesia, del
Caribe y del Mediterráneo. Hasta la fecha, alrededor de 30 análogos que ocurre en la
naturaleza se han reportado, sin embargo estos derivados aplysinopsin difieren en su
reactividad quimica. Los aplysinopsins han despertado un considerable interés como
medicamentos potencialmente útiles. Ellos pueden llegar a tener toxicidad frente a
muchas células cancerosas y así como actividad anti-plasmodial y antimicrobiana. Ellos
También son bien conocidos para la modulación de la neurotransmisión, y tienen el
potencial de influir monoaminooxidasa (MAO) y óxido nítrico sintasa (NOS) actividades.
También pueden actuar como moduladores del neurotranmisor de la serotonina.
Las moléculas sintéticas que contienen un núcleo de indol y que revisten una
importancia medicinal
Famitinib (Figura 20) es un inhibidor de quinasa también se utiliza para el tratamiento del
cáncer. Algunos estudios han informado de las rutas metabólicas y bioactivación de
famitinib. Los investigadores encontraron que famitinib se absorbe bien y es
extensamente metabolizado pacientes con cáncer. Los investigadores encontraron
muchos metabolitos de faminitib, algunos de los cuales son importantes para la actividad
de diversas enzimas y células. Un metabolito reactivo de faminitib es N-desethylfaminitib
(M3), cuya exposición en estado estacionario representado el 7,2% hasta el 7,5% de la de
los efectos de drogas antitumorales de compuestos de indol 6,7-anillados-4-sustituido
sintéticos reportados en células leucémicas in vitro.
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