GUÍA ANDALUZA DE SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS

Grupo Andaluz de
Síndromes
Mielodisplásicos
GUÍA ANDALUZA
DE SÍNDROMES
MIELODISPLÁSICOS
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Grupo Andaluz de
Síndromes
Mielodisplásicos
GUÍA ANDALUZA
DE SÍNDROMES
MIELODISPLÁSICOS
Cualquier forma de reproducción, distribución, comunicación pública o transformación de esta obra solo puede ser realizada con la autorización de sus titulares,
salvo excepción prevista por la ley. Diríjase a CEDRO (Centro Español de Derechos
Reprográficos, www.cedro.org) si necesita fotocopiar o escanear algún fragmento
de esta obra.
© 2012 Ergon
C/ Arboleda, 1. 28221 Majadahonda (Madrid)
ISBN: 978-84-8473-974-6
Depósito Legal: M-42736-2011
Autores
Dra. Ángeles Medina Pérez
Hospital Costa del Sol. Marbella
Dr. Joaquín Sánchez García
Hospital Reina Sofía. Córdoba
Dr. Juan Nicolás Rodríguez Rodríguez
Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva
Dra. Francisca Hernández Mohedo
Hospital Clínico San Cecilio. Granada
Dra. Alicia Bailén García
Hospital General Carlos Haya. Málaga
Dr. José Falantes González
Hospital Virgen del Rocío. Sevilla
Dra. Lourdes Hermosín Ramos
Hospital Jerez de la Frontera. Cádiz
Dr. Antonio Paz Coll
Hospital Puerto Real. Cádiz
Dr. Pedro María Alba García
Hospital Puerto Real. Cádiz
Dra. Ángeles Torres Sabariego
Hospital Nuestra Señora de Valme. Sevilla
Dra. Mª Ángeles Portero Frías
Hospital Virgen Macarena. Sevilla
Dra. Silvia Esteban Muñoz
Hospital General Ciudad de Jaén
Dr. Francisco Javier Fernández Álvarez
Hospital General Ciudad de Jaén
Dr. Manuel Almagro Sánchez de Puerta
Hospital Virgen de las Nieves. Granada
Dr. Antonio Fernández Jurado
Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva. Presidente de la AAHH
Prefacio
Podemos estar seguros de tener en nuestras manos un documento extraordinario,
consecuencia del trabajo de un grupo de compañeros integrados en el GASMD que
con su esfuerzo y dedicación, han sacado adelante este proyecto que tanta ayuda va
a suponer para los hematólogos andaluces.
Mi felicitación y reconocimiento a todo el grupo, por su cohesión, dedicación,
profesionalidad y rigor en la elaboración de esta Guía. Una Guía, necesaria y orientada
a una patología en la que aún nos queda un largo recorrido para encontrar realidades
que nos orienten hacia un futuro prometedor pero que, sin duda, con pasos como
éste nos permitirá continuar avanzando en nuestra confrontación con la misma para
ir mejorando las expectativas de nuestros pacientes.
Así pues, enhorabuena a todos y destacar el esfuerzo de la Dra. Ángeles Medina,
como impulsora del documento, y al Dr. Joaquín Sánchez como Coordinador del
GASMD, así como al resto de componentes del mismo, puesto que sin sus enmiendas,
aportaciones y debate riguroso de las propuestas, no hubiéramos obtenido un fruto
final de ese trabajo con la calidad que se nos ha presentado.
Ahora, nos corresponde a los hematólogos andaluces sacar rendimiento y provecho
a este documento que se elaboró con una sola dirección, la de contribuir a mejorar
la atención a nuestros pacientes.
Antonio Fernández Jurado
Presidente de la AAHH
Prólogo
Este documento nace de la necesidad de redactar una Guía de práctica clínica
de Síndromes Mielodisplásicos (SMD), por no existir en nuestro entorno andaluz o
español otra cosa que protocolos clínicos intrahospitalarios. Es el resultado del consenso
de todos los que, dentro del GASMD (grupo andaluz de síndromes mielodisplásicos),
compartimos la inquietud de atender a pacientes con una patología heterogénea, con
índices pronósticos y clasificaciones recientes, y que en los últimos años ha contado
con avances terapéuticos novedosos.
Esta guía debe reunir los aspectos más relevantes referentes al diagnóstico y tratamiento de los pacientes con SMD, con los siguientes objetivos:
1. Aunar criterios de decisión y establecer unas recomendaciones basadas en las
evidencias científicas más recientes sobre el diagnóstico y tratamiento de pacientes
diagnosticados de SMD con el objeto doble de reducir la variabilidad en la práctica
clínica e implantar las bases para la recogida de información que permita extraer
conclusiones en el contexto de la práctica clínica diferente a la de los ensayos
clínicos.
2. Adaptar las recomendaciones de las diferentes guías (europeas y americana) para
el diagnóstico y tratamiento de los SMD a nuestro ámbito de acción.
3. Recoger la experiencia del GASMD en cuestiones científico - prácticas no resueltas
por los diferentes ensayos clínicos sobre SMD.
4. Traspasar las fronteras de nuestra Comunidad y ser de utilidad para todos los que
trabajamos en el campo de los SMD, dado que aún no se ha publicado una Guía
española, para el diagnóstico y tratamiento de los SMD.
Ángeles Medina
Hospital Costa del Sol
Marbella
Abreviaturas
ALO-TMO:
AR:
ARS:
ATG:
AZA:
CALGB:
CCR:
CR:
EPO:
FAB:
GASMD:
G-CSF:
HLA-DR:
IH:
INT:
IPE:
IPSS:
LMA:
LMMC:
MO:
NCCN:
OMS:
PMN:
PR:
QAD:
SMD:
SP:
SLP:
WPSS:
Trasplante alogénico de médula ósea
Anemia refractaria
Anemia refractaria simple
Terapia inmunosupresora
Azacitidina
Cancer and Leukemia Group B
Tratamiento convencional
Remisión completa
Eritropoyetina
Grupo Franco-Américo-Británico
Grupo Andaluz de SMD
Factor estimulante de colonias de granulocitos
Tipaje HLA
Mejoría hematológica
Intermedio
Índice pronóstico español
Índice pronóstico internacional
Leucemia mieloblástica aguda
Leucemia mielomonocítica crónica
Médula ósea
International Consensus Working Group
Organización Mundial de la Salud
Polimorfonucleares
Remisión parcial
Quimioterapia de altas dosis
Síndrome mielodisplásico
Sangre periférica
Supervivencia libre de progresión
Índice pronóstico de la OMS
Índice
1. Estado del arte. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
• Azacitidina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
• Factores hematopoyéticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
• Tratamiento inmunosupresor. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
• Lenalidomida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
• Quimioterapia tipo LMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
• Trasplante alogénico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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2. Criterios diagnósticos de síndrome mielodisplásico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
3. Pruebas complementarias recomendadas al diagnóstico . . . . . . . . . . . . . . . 9
4. Clasificación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
5. Leucemia mielomonocítica crónica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
• Definición. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
• Índice pronóstico LMMC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
6. Índices pronósticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
7. Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
• Pacientes sin necesidad de tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
• Pacientes con IPSS riesgo bajo o intermedio-1; WPSS riesgo
muy bajo, bajo o intermedio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
– Tratamiento de soporte. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
– Lenalidomida en SMD con del(5q) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
– Terapia inmunosupresora: ATG y ciclosporina A . . . . . . . . . . . . . . . . .
– Azacitidina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
• Pacientes con SMD INT-2 y alto riesgo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
– Azacitidina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Evaluación de la respuesta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Criterios para modificación de la dosis de AZA. . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Duración del tratamiento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Efectos secundarios no hematológicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Consideraciones en el caso de insuficiencia renal y hepática. . . . . . . .
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– Quimioterapia intensiva. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
– Trasplante alogénico de médula ósea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
8. Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
9. Anexos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
I. Criterios de respuesta (IWG 2006). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
II. Manejo práctico de la lenalidomida. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
III. Manejo práctico de la azacitidina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
IV. Índice del estado funcional del paciente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
V. Recomendaciones de la OMS para la valoración de la
toxicidad aguda y subaguda. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
VI. Algoritmo del tratamiento de SMD con IPSS INT-2/alto riesgo . . . . . . .
VII. Algoritmo del tratamiento de SMD con IPSS riesgo bajo/INT-1 . . . . . .
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Estado
del arte
1. Estado del arte
La incidencia de SMD en la población general es de aproximadamente 5/
100.000 individuos, aunque aumenta de forma significativa con la edad, llegando a
20-50/100.000 en la población mayor de 70 años, siendo la neoplasia hematológica
más frecuente en este grupo de edad (Rollison, 2008).
Con la excepción de aquellos pacientes que reciben satisfactoriamente un trasplante
alogénico de médula ósea (ALO-TMO), los SMD se consideran una enfermedad
incurable. Así, la mayoría de los pacientes diagnosticados de SMD fallecen de dicha
enfermedad, bien por complicaciones infecciosas o por evolución a leucemia mieloblástica aguda (LMA), por lo que resulta necesario mejorar las opciones terapéuticas
en estos enfermos.
El pronóstico para un individuo concreto varía ampliamente y depende de diversos factores de riesgo, entre los que caben destacar las alteraciones cromosómicas, el
número de citopenias, el porcentaje de blastos en MO y la dependencia transfusional,
factores en los que se basan los actuales índices pronósticos (IPSS, WPSS) y permiten
clasificar a los pacientes en alto y bajo riesgo de forma global.
Hasta hace poco tiempo ha habido una ausencia de opciones terapéuticas satisfactorias entre dos extremos, el tratamiento de soporte y el ALO-TMO. La única
opción curativa sigue siendo el ALO-TMO, mientras que otros tratamientos como
quimioterapia no intensiva, agentes inmunomoduladores o inmunosupresores no han
sido capaz de cambiar la historia natural de la enfermedad en los SMD de alto riesgo
(Nachtkamp et al., 2009).
Los agentes desmetilantes como la azacitidina (AZA) y la decitabina, han emergido
recientemente como fármacos eficaces en estos pacientes. Los resultados del Cancer
and Leukemia Group B (CALGB), comparando AZA con tratamiento de soporte,
mostraron una mejoría significativa en la supervivencia libre de progresión y en el
incremento en la calidad de vida (Silverman et al., 2002), (Kornblith et al., 2002), en
el grupo de pacientes que recibieron tratamiento con AZA. Para conseguir demostrar
un aumento en la supervivencia global, se necesitó un estudio fase III (AZA-001),
randomizado y prospectivo, comparando AZA con los tratamientos convencionales
en pacientes con SMD de alto riesgo (Fenaux et al., 2009).
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Guía Andaluza de Síndromes Mielodisplásicos
◗ AZACITIDINA: EVIDENCIA CIENTÍFICA
La eficacia del tratamiento con AZA en los SMD ha sido evaluada en dos estudios
fase II y en otros dos fase III.
En el primer estudio fase III (CALGB 9221) (Silverman et al., 2002) se incluyeron
191 pacientes que se randomizaron en dos grupos, uno que recibió AZA (75 mg/m2
durante 1 semana cada 28 días) y otro grupo que recibió tratamiento de soporte.
La respuesta global en el grupo de pacientes tratados con azacitidina fue del 47%
(incluyendo todos los subgrupos de la FAB). La mayoría de los pacientes mostraron
mejoría hematológica, mientras que un 11% consiguieron remisión completa o parcial.
Además, en este grupo se observó un retraso significativo en el tiempo de desarrollo
de LMA con respecto a los pacientes no tratados con AZA (21 versus 13 meses). En
el 17% de pacientes tratados con tratamiento de soporte se observó mejoría hematológica, sin que se consiguieran casos de remisión parcial o completa. Sin embargo,
no pudieron demostrarse ventajas en cuanto a supervivencia global debido al tamaño
de la muestra, y a que se permitió que pacientes que progresaron tras un mínimo de
4 meses en el brazo de tratamiento de soporte recibieran tratamiento con AZA. Sí se
observó una diferencia absoluta de 6 meses en la supervivencia de estos pacientes a
favor del brazo de tratamiento con AZA.
Para determinar si el tratamiento con AZA aumentaba la supervivencia global en
los pacientes con SMD se llevó a cabo otro estudio fase III, denominado AZA 001
(Fenaux et al., 2009), que incluyó 358 pacientes con SMD de alto riesgo. Se randomizaron 179 pacientes a recibir AZA (75 mg/m2 durante 1 semana cada 28 días) o
tratamiento convencional (CCR: bajas dosis de citarabina, quimioterapia intensiva o
tratamiento de soporte). Este estudio demostró una tasa de remisión del 29% para el
grupo de tratamiento con azacitidina respecto a un 12% del grupo que recibió CCR
(p<0,0001) y una tasa de mejoría hematológica del 49 versus 29% (p<0,0001), respectivamente. La independencia transfusional se consiguió en el 45% de los pacientes
que recibieron AZA. Pero lo más importante es que se consiguió un aumento en la
supervivencia global en el grupo de pacientes tratados con AZA respecto al grupo
que recibió CCR (24,5 vs 15 meses, respectivamente, p<0,0001), siendo el beneficio
absoluto de 9,4 meses. El porcentaje de pacientes vivos a los 2 años fue del 51% para
el grupo de AZA y del 26% para el grupo de CCR (p<0,0001).
Seguridad y tolerancia con azacitidina
El efecto adverso más frecuente durante el tratamiento con AZA es la mielosupresión que, a su vez, es lo que suele condicionar la interrupción o disminución de dosis.
En el CALGB 9221, se observó leucopenia grado 3-4 en el 59%, neutropenia en el 81%
y trombocitopenia en el 70% de los pacientes. Se comunicaron episodios infecciosos
en el 20% de los casos. La mayoría de estos efectos se comunicaron en los primeros
dos ciclos, y no fueron más numerosos en los pacientes mayores. Hubo una muerte
relacionada con el tratamiento en el CALGB y cuatro en el AZA-001. En este último,
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Guía Andaluza de Síndromes Mielodisplásicos
la toxicidad hematológica grado 3-4 publicada fue: neutropenia 91%, trombocitopenia
85%, y anemia 57%. Un 5% de los pacientes interrumpieron el tratamiento en este
estudio debido a toxicidad hematológica.
Otros efectos adversos frecuentes no hematológicos fueron los gastrointestinales
(náuseas, vómitos, estreñimiento, diarrea y anorexia), y los asociados con la administración subcutánea. Otros menos comunes fueron artralgias, dolor de cabeza, debilidad,
mareos e insomnio (Götze K et al., 2010).
Factores predictivos de respuesta a azacitidina
En general, los pacientes con cariotipo complejo o con alteración del cromosoma 7
se asocian a peor pronóstico, y no suelen responder a tratamientos convencionales, por
lo que no son buenos candidatos a quimioterapia intensiva (Knipp S et al., 2007).
Los agentes desmetilantes han demostrado ser eficaces en estos casos (Ravandi et
al., 2008).
En el estudio AZA-001, AZA fue efectiva en todos los grupos citogenéticos.
En particular, se observó una alta tasa de respuesta en el grupo de pacientes con
alteraciones del cromosoma 7. La supervivencia en este grupo aumentó significativamente con respecto a la de los pacientes tratados con CCR (13,1 meses comparado
con 4,6 meses, p=0,002), tanto en el grupo que mostraba -7/del(7q) como única
anomalía, como en aquellos en los que aparecía dicha alteración como parte de
un cariotipo complejo. Los pacientes con cariotipo de pronóstico intermedio o
bueno, también aparecen con mejor supervivencia en el grupo tratado con AZA.
La mediana con respecto a la supervivencia global no se alcanzó en el grupo de
citogenética de buen pronóstico (p=0,04) y fue de 26,3 meses en el grupo de riesgo
intermedio comparado con 17 meses para ambos grupos en la rama que recibió
CCR (p=0,02).
La respuesta a la AZA no estuvo influenciada por otros factores como: edad, sexo,
subtipo FAB o WHO, LDH o porcentaje de blastos en médula ósea.
Dosis y duración del tratamiento con azacitidina
La dosis estándar de AZA en el ensayo CALGB 9221, así como en el AZA-001, es
75 mg/m2 por vía subcutánea durante 7 días consecutivos, cada 28 días. La dosis inicial
recomendada es independiente de los valores hematológicos basales. Dado que no
siempre es posible administrar dicha medicación 7 días consecutivos (por no disponer
de hospital de día el fin de semana), se han ensayado dos esquemas alternativos (Lyon
et al., 2009): uno que deja el fin de semana libre (AZA-5-2) y otro sólo con 5 días de
tratamiento (AZA-5). En este estudio, la mayoría son pacientes de bajo riesgo (63%).
El esquema de AZA-5 da lugar a una reducción en el 30% de la dosis y la toxicidad
hematológica grado 3-4 fue menor. Sin embargo, esto puede ocasionar menor eficacia
en pacientes con SMD de alto riesgo, por lo que el uso de esquemas con dosis reducidas
de AZA no puede ser recomendado claramente en estos pacientes.
3
Guía Andaluza de Síndromes Mielodisplásicos
En el CALGB 9221, la mediana de ciclos recibidos fue de 5 (rango de 1-17) mientras que, en el AZA-001, los pacientes recibieron 9 ciclos de mediana, con un rango de
1-39. La duración de la respuesta hematológica fue de 13,6 meses en el AZA-001.
En ausencia de toxicidad inaceptable, los autores consideran adecuado continuar
con azacitidina en todos los pacientes que consigan remisión completa, parcial o
mejoría hematológica hasta progresión (CR, PR o IH). La decisión de continuar el
tratamiento con AZA en pacientes con enfermedad estable ha de ser valorada individualmente.
◗ FACTORES HEMATOPOYÉTICOS
Existen tres metaanálisis recientes (nivel 1 de evidencia), sobre la eficacia de las
eritropoyetinas recombinantes (r-EPO) y la darbepoetina en pacientes con SMD (Ross,
2007; Moyo, 2008; Mundle, 2009). Casi todos los estudios se refieren a la eritropoyetina
alfa. No se han realizado comparaciones entre diferentes eritropoyetinas. En el primero de ellos (Ross, 2007) se observa una respuesta eritroide entre el 27% (en estudios
controlados) y el 48% (ensayos no controlados), y con mejores resultados si los niveles
endógenos de EPO son bajos, así como con el uso de suplementos de hierro.
En el segundo metaanálisis, más reciente (Moyo, 2008), se publican respuestas
globales en torno al 60%, siendo los factores predictivos de respuesta los niveles de
EPO<500, tipo de SMD (AR o ARS) y dosis fijas de EPO (no ajustadas al peso). En
ninguno de ellos se ha demostrado aumento de eventos cardiovasculares o transformación leucémica.
Otro estudio retrospectivo y tres estudios prospectivos fase II publicaron respuestas
entre 50-71% en pacientes con SMD de bajo riesgo tratados con dosis altas de r-EPO
(60.000-80.000/semana) (Park, 2008, Latagliata, 2008) o de darbepoetina (300 μg/
semana o 500 μg/2-3 semanas) (nivel 2) (Villegas, 2008; Gabrilove, 2008). La combinación de r-EPO y G-CSF no ofrece mejores resultados (Mundle, 2009).
Hay que resaltar que el uso de los agentes estimulantes de la eritropoyesis ha
demostrado efecto positivo sobre la supervivencia comparado con el uso exclusivo de
tratamiento de soporte (Jädersten, 2008). El empleo de G-CSF como profilaxis en
pacientes con neutropenia severa no ha mostrado impacto sobre la supervivencia o
mortalidad en estos enfermos. Los agentes estimulantes de la trombopoyesis (romiplostim o eltrombopag) están siendo actualmente investigados en estudios fase I/II
(Kantarjian, 2009).
◗ TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR
La terapia inmunosupresora no ha sido ampliamente utilizada en pacientes con
SMD. Existen estudios clínicos utilizando ATG sola (40 mg/kg/día durante 4 días), o
ATG más ciclosporina A, la mayoría con SMD de riesgo INT-1. Solo un estudio fase
II compara ATG de caballo y ratón, sin que se evidencien diferencias clínicamente
relevantes (Stadler M, 2004). Otro estudio compara ATG de caballo más ciclosporina
4
Guía Andaluza de Síndromes Mielodisplásicos
A con tratamiento de soporte (Passweg, 2007) demostrando al igual que otros más recientes, una respuesta entre 30-60% (Broliden, 2006; Sloand, 2006). De ellos se deduce
que, tanto la ATG como la ATG más ciclosporina A, resultan ser significativamente
más activas que la ciclosporina sola. Aunque la comparación de eficacia está realizada
en estudios con escaso número de pacientes, la fuente de ATG no parece influir en la
respuesta obtenida. En general se consideran parámetros predictivos de respuesta a la
terapia inmunosupresora los siguientes: médula ósea hipoplásica (Molldrem, 2002,
Saunthararajah, 2002; Lim, 2007), diagnóstico de anemia refractaria (FAB) (Stadler
M, 2004), IPSS bajo (Sloand, 2006; Lim, 2007), cariotipo normal (Sloand, 2006) y
HLA-DR 15 (Saunthararajah, 2002). Los pacientes que responden a la ATG presentan
una supervivencia global y una SLP (supervivencia libre de progresión) (Lim, 2007)
más larga. No existen estudios que comparen los agentes hipometilantes con ATG en
pacientes con SMD de bajo riesgo.
◗ LENALIDOMIDA
El fármaco inmunomodulador lenalidomida fue testado a dosis de 10 mg/21 días
cada 28 días, en el ensayo fase II, MDS-003 (List, 2006) en un total de 148 pacientes
con SMD y del(5q) mayoritariamente de bajo riesgo. Se consiguió independencia
transfusional de larga duración (104 semanas de seguimiento) en 65% y respuesta citogenética en 62 de 85 pacientes evaluados. En SMD de bajo riesgo sin del(5q) el ensayo
MDS-002 incluyó 214 pacientes, alcanzando independencia transfusional en un 26%
con una mediana de duración de 41 semanas. La principal toxicidad es hematológica
grados III-IV que obliga con frecuencia a la reducción de dosis, habiéndose reportado
que las citopenias (>50% de reducción de cifras de plaquetas basales o >75% de cifra de
neutrófilos basales) en los ciclos iniciales se correlacionan con buena respuesta posterior
pero solamente en los pacientes con SMD y del(5q) (Sekeres MA, 2008). El único
ensayo fase III de Lenalidomida es el MDS-004, que randomiza a pacientes con SMD
de bajo riesgo y del(5q) a recibir Lenalidomida 5 mg, Lenalidomida 10 mg o placebo.
Resultados preliminares confirman la superioridad de Lenalidomida 10 mg sobre 5 mg
y placebo en cuanto a respuestas eritroides y citogenéticas, no habiéndose observado
diferencias en las tasas de progresión a LMA entre las 3 ramas (Fenaux P, 2010).
◗ QUIMIOTERAPIA TIPO LMA
La quimioterapia a altas dosis ha sido usada para tratar a pacientes jóvenes con SMD
de alto riesgo, y mucho menos frecuentemente para pacientes mayores. Aunque se han
obtenido remisiones en una proporción significativa de pacientes, la supervivencia no
parece mejorar si no se realiza un ALO-TMO posteriormente (Oosterveld, 2002). No
existen estudios prospectivos controlados comparando quimioterapia estándar con otros
tratamientos. En el AZA-001 el número de pacientes tratados con quimioterapia era
limitado y, además, no estaba diseñado para tal fin. Un estudio retrospectivo demostró
una supervivencia global mayor en pacientes tratados con decitabina versus altas dosis
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Guía Andaluza de Síndromes Mielodisplásicos
de quimioterapia (Kantarjian, 2007). En la práctica clínica habitual, la quimioterapia
tipo LMA se administra a una proporción de pacientes que son candidatos posteriormente a un ALO-TMO. Un porcentaje de blastos >10% en MO se usa habitualmente
como umbral para administrar dicha quimioterapia.
◗ TRASPLANTE ALOGÉNICO
El ALO-TMO es el único tratamiento con potencial curativo. Los principales factores predictores de respuesta son la edad, comorbilidades, IPSS, citogenética, régimen
de acondicionamiento y tipo de donante (Sorror, 2007; Sierra, 2002; de Witte, 2000;
Popat, 2008; Deeg, 2008; Scott, 2006; Alessandrino, 2008).
En la actualidad no existe evidencia clara sobre cuándo ofrecer el trasplante a los
pacientes con SMD.
En los casos de trasplantes mieloablativos, los regímenes que contienen busulfán
ofrecen mejores resultados que los que contemplan TBI (irradiación corporal total)
(DEG, 2002, Castro-Malaspina, 2008). Aunque hay alguna evidencia indicando mejores resultados en trasplantes mieloablativos cuando se utiliza la sangre periférica
como fuente de progenitores, en otros estudios esto no parece tener impacto en la
supervivencia (Popat, 2008). Teniendo en cuenta la edad y el estado de la enfermedad,
los trasplantes no relacionados de donantes compatibles o con solo disparidad en un
alelo arrojan resultados similares a los de hermanos compatibles (Kröger, 2007). Los
trasplantes de intensidad reducida demuestran una reducción de la mortalidad relacionada con el procedimiento (Martino, 2006; Baronciani, 2008), a expensas de un
aumento del riesgo de recaídas. Los regímenes más utilizados en estos casos incluyen
fludarabina asociada con thiotepa o busulfán (Parker, 2002; Stewart, 2003).
El porcentaje de blastos en médula ósea y la respuesta a la quimioterapia de inducción se asocian, aunque no de manera constante, con mejor SLP (Yakoub-Agha,
2000; Laport, 2008). La conveniencia o no de administrar quimioterapia previa al
trasplante podrá ser evaluada en los estudios randomizados actualmente en marcha.
Sólo existen estudios en fase II (con pocos pacientes), que investigan la posibilidad de
utilizar AZA o decitabina como terapia de inducción previa al ALO-TMO (Czibere,
2006; de Lima, 2007; Lübbert, 2006; McCarty, 2008; de Padua Silva, 2009). Aunque el
número de pacientes tratados con agentes hipometilantes pre-trasplante es limitado, y
no pueden extraerse conclusiones definitivas, su principal ventaja es la baja toxicidad,
lo que resulta en mejor performance status previo al trasplante.
6
Criterios diagnóst.
del SMD
2. Criterios diagnósticos de
síndrome mielodisplásico
Los SMD son un grupo heterogéneo de enfermedades clonales de las células
hematopoyéticas pluripotentes caracterizados por la presencia de alteraciones morfológicas y funcionales de las células de las diferentes líneas hematopoyéticas, grados
variables de citopenias y médula ósea generalmente normo o hipercelular. Presentan
un curso clínico variable, con una supervivencia mediana inferior a dos años que está
en estrecha relación con el subtipo de SMD y posible evolución a LMA.
El diagnóstico de los SMD no es fácil y requiere siempre poner en marcha un
procedimiento diagnóstico amplio que permita excluir la existencia de otras enfermedades que presentan algunas características comunes. En este sentido, siempre hay
que tener presente que mielodisplasia no es sinónimo de SMD y que, en todos los
casos, se debe excluir cualquier causa de displasia transitoria. Por otro lado, la ausencia de criterios diagnósticos mínimos esenciales y la presencia de datos de displasia
morfológica en otras enfermedades hacen que el diagnóstico requiera disponer de
diferentes datos biológicos que lo apoyen y confirmen. Así, el diagnóstico de SMD
requiere datos clínicos, analíticos, citomorfológicos, inmunofenotípicos, histológicos,
citogenéticos y moleculares.
Los criterios diagnósticos, según el International Consensus Working Group (NCCN
2011) son:
• Citopenia estable: unilineal >6 meses y multilineal o con alteraciones citogenéticas
>2 meses.
• Exclusión de otras causas secundarias de displasia.
Y, al menos, 1 de los 3 criterios siguientes:
• Displasia medular ≥10% en al menos 1 línea celular.
• Blastos medulares 5-19%.
• Cariotipo específico asociado a SMD: del(5q), del(20q), +8, -7/del(7q).
7
Pruebas complem.
diagnóstico
3. Pruebas complementarias
recomendadas al diagnóstico
Además de las pruebas básicas iniciales en todo paciente con sospecha o SMD
probado, las recomendaciones internacionales actuales son las siguientes:
• Biopsia de MO para evaluar fibrosis y celularidad, y en pacientes que reciban
tratamiento con intención curativa.
• Niveles de EPO (eritropoyetina).
• Monitorización ferritina.
• Historia transfusional.
• Valorar estudios genéticos adicionales para cribado de anemia de Fanconi en los
pacientes menores de 30 años que puedan ser candidatos a QAD (quimioterapia
de altas dosis) o ALO-TMO, y en los casos con citopenias familiares.
• Tipaje HLA en pacientes con MO hipoplásica y aquellos candidatos a ALOTMO.
• No se recomienda realizar de forma rutinaria estudio de citometría de flujo ni
descartar HPN (hemoglobinuria paroxística nocturna) salvo sospecha clínica.
• Valorar JAK-2 en SMD con trombocitosis (considerar entidad provisional ARS-T
con trombocitosis marcada).
9
Clasificación
4. Clasificación
Los SMD se pueden clasificar según:
• Su etiología en primarios o de novo y secundarios a sustancias mutagénicas.
• Las alteraciones citológicas de MO y sangre periférica (SP).
• Las alteraciones cromosómicas específicas existentes.
Los sistemas de clasificación más utilizados en la actualidad son los propuestos
por el grupo Franco-Américo-Británico (FAB) y por la Organización Mundial de la
Salud (OMS). Es recomendable utilizar ambos para el diagnóstico y clasificación de
los SMD.
◗ CONSIDERACIONES A TENER EN CUENTA
• Se considerará displasia en una línea si aparece en al menos el 10% de las células
de la línea correspondiente.
• Los rasgos más fidedignos de displasia son:
– La coexistencia de agranulación e hiposegmentación tipo Pelger en neutrófilos.
– Eritroblastos y hematíes con distribución anómala de la hemoglobina y punteado
basófilo así como puentes internucleares.
– La presencia de micromegacariocitos.
TABLA 1. Clasificación de los SMD según la FAB
Subtipo
AR
AR con Sb
anillados
AREB
AREB-t
LMMC
% Blastos SP
% Blastos MO
Monocitos SP % Sb anillados MO
<1
<1
<5
<5
<1x109/L
<1x109/L
<15
≥15
<5
≥5
<5
5-20
21-30
0-20
<1x109/L
<1x109/L
≥1x109/L
Indiferente
Indiferente
Indiferente
Bennet et al., 1982.
11
Guía Andaluza de Síndromes Mielodisplásicos
TABLA 2. Clasificación de los SMD según la OMS (2008)
Subtipo
Sangre periférica
Médula ósea
RCUD
Uni o bicitopenia. Blastos <1%
ARS
Anemia. No blastos
RCMD
Citopenia(s), <1x109/L monos
<1% blastos
RAEB-1
Citopenia(s), <1x109/L monos
Blastos <5%
Citopenia(s), <1x109/L monos
Blastos 5-19%
Citopenias, ≤1% blastos
Displasia en >10% de una única
línea. Blastos <5%
Displasia sólo en SR. Blastos <5%.
Sb anillados ≥15%
Displasia en >10% de las células en
≥2 líneas, ±Sb anillados. Blastos
<5%. No B. Auer
Displasia uni o multilínea, no
bastones de Auer. Blastos 5-9%
Displasia uni o multilínea, bastones
de Auer ±. Blastos 10-19%
Displasia<10% en 1 o más líneas con
citogenética de SMD. Blastos <5%
Displasia eritroide, 5 (q) aislada,
<5% blastos
(1)
RAEB-2
SMD-U
5q -
Anemia, plaquetas N o altas
≤1% blastos
(1)RCDU: incluye AR, NR, TR (los casos de neutropenia y trombocitopenias refractarias eran consideradas
antes como SMD inclasificables) (Vardiman JW et al., 2009).
• Si blastos >20% en médula ósea (MO) y/o sangre periférica (SP): leucemia
aguda.
• El porcentaje de blastos en SP debe hacerse contando 200 leucocitos. El porcentaje
de blastos en MO debe hacerse contando 500 células en 2 extensiones diferentes
(si hay más de un 50% eritroblastos, se deben contar los blastos en 500 células no
eritroides).
• Sideroblastos en anillo: eritroblasto en el que su núcleo está rodeado por granos de
siderina en forma de collar (FAB) o eritroblasto en el que 1/3 o más de su núcleo
está rodeado por 10 o más granos de siderina.
• SMD con del5q (como única anomalía): SMD con deleción del5q (q31-q33)
como única anomalía citogenética, anemia y /o trombocitosis. Blastos <5% en MO
y <1% en SP. No bastones de Auer. Suele afectar a mujeres que se presentan con
anemia macrocítica, plaquetas normales o elevadas y megacariocitos hipolobulados.
Normalmente presenta un pronóstico favorable con una supervivencia media de
28 meses y un bajo riesgo de transformación a LAM. Sin embargo, los casos en
los que el 5q va unido a otras alteraciones, tienen un pronóstico desfavorable y un
período de supervivencia menor (6-11 meses).
• La biopsia de médula ósea se considera imprescindible en caso de aspirado hipoplásico o punción seca. Permite reconocer los SMD hipocelulares y los SMD
hiperfibróticos (implicaciones pronósticas).
12
Guía Andaluza de Síndromes Mielodisplásicos
• SMD hipocelulares: 5-15% de los SMD. Son más frecuentes en mujeres y se
puede observar en todos los subtipos. Se caracterizan por la presencia en SP de
una pancitopenia marcada y en MO por una celularidad global inferior al 30% en
pacientes menores de 60 años o del 20% en mayores de 60 años. Suele ir acompañada de un aumento de mastocitos y de una importante dishemopoyesis, tanto
MO como en SP. Es frecuente observar fibrosis reticulínica. Se debe establecer
el diagnóstico diferencial con la aplasia medular y LMA hipocelular.
• Los SMD hiperfibróticos representan un 10-15% de los SMD y tienen una especial incidencia en variedades con exceso de blastos. Cursan sin esplenomegalia y
se caracterizan por la presencia en SP de una pancitopenia intensa con ausencia
de dacriocitos y de leucoeritroblastosis. El aspirado medular es seco. La biopsia
muestra una médula hipercelular, con fibrosis reticulínica difusa y destaca una
gran proliferación megacariocítica con displasia trilineal. Tienen un pronóstico
muy adverso.
◗ SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS/MIELOPROLIFERATIVOS
• LMMC.
• LMC atípica BCR-ABL negativa.
• LMMC juvenil.
• Síndromes mielodisplásicos/mieloproliferativos inclasificables.
13
LMMC
5. Leucemia
mielomonocítica crónica
◗ DEFINICIÓN
1. Monocitosis persistente en sangre periférica >1x109.
2. Cromosoma Ph o gen BCR-ABL negativo.
3. No reordenamiento de PDGFRA o PDGFRB (deben excluirse específicamente
en el caso de eosinofilia).
4. Menos del 20% de blastos en SP o MO.
5. Displasia en una o más línea mieloide. Si la displasia es mínima o inexistente,
deben cumplirse otros criterios:
a. Alteración clonal citogenética o molecular.
b. Monocitosis persistente al menos 3 meses.
c. Exclusión de otras causas de monocitosis.
◗ ÍNDICE PRONÓSTICO LMMC (no aplicable IPSS)
LMMC 1
monos >1x109/L, Blastos <5%
Displasia >1 línea <10% blastos(2)
LMMC 2
monos >1x109/L, Blastos 5-19%
o bastones de Auer
Displasia >1 línea. Blastos 10-19% o
bastones Auer
(2)Se consideran blastos: mieloblastos, monoblastos y promonocitos (Orazi et al., 2008).
Variable
WHO
FAB
LDH
Citogenética
Dependencia transfusional
Valor
Puntos
LMMC-2
1,5
MPD-LMMC
1
>480
1
Alto riesgo
1
Sí
1
15
Guía Andaluza de Síndromes Mielodisplásicos
Supervivencia global y evolución LMA según índice pronóstico
Grupo riesgo
Score
OS meses
Evolución LMA 5 a.
0
105
3
INT-1
1-1,5
38
24
INT-2
2
22
33
> = 2,5
11
40
Bajo
Alto
16
Índices
pronósticos
6. Índices pronósticos
◗ IPSS
TABLA 1. Score
Variables
0
0,5
1
Blastos (%)
<5
5-10
Cariotipo
Bueno
Intermedio
Citopenias
0/1
2/3
1,5
2
11-20
21-30
Pobre
Greenberg P et al., 1997.
• Cariotipo:
– Bueno: normal, -Y, del(5q), del (20 q) aisladas.
– Pobre: cariotipo complejo (≥3) o anomalías crom 7.
– Intermedio: otras.
– Se excluyen: inv 16, t (15;17): LAM.
• Citopenias: Hb<10 g/dl, N < 1,8x109, plaquetas <100x109 (valores superiores no
excluyen el diagnóstico de SMD si existen alteraciones morfológicas y/o citogenéticas sugestivas de SMD. No son sugestivas: +8, 20q-, -Y).
Score
Supervivencia media
(sin tto.)
25% progresión AML
(sin tto.)
Bajo
0
5,7 años
9,4 años
Int-1
0,5-1
3,5
3,3
Int-2
1,5-2
1,1
1,1
Alto
≥2,5
0,4
0,2
IPSS
17
Guía Andaluza de Síndromes Mielodisplásicos
◗ WPSS
Variable
OMS
Cariotipo
Dependencia
transfusional*
0
1
2
3
AR, ARSA, 5q -
CRMD, CRDM-SA
AREB-1
AREB-2
Bueno
Intermedio
Malo
–
No
Periódica
–
–
Malcovati et al., 2007. *Definida como transfusión de al menos 1 CH / 8 semanas en un período de 4
meses.
WPSS
Score
OS/AML
Muy bajo
0
140 m/3%
Bajo
1
66 m/14%
Intermedio
2
48 m/33%
Alto
3-4
26 m/54%
Muy alto
5-6
9 m/85%
◗ IPE
Variables
0
1
2
Blastos MO
<5%
5-10%
>10%
Edad años
<60
≥60
Plaquetasx109
>100
51-100
<50
Sanz GF et al., 1989.
IPE
Score
Bajo
0-1
Intermedio
2-3
Alto
4-5
18
Guía Andaluza de Síndromes Mielodisplásicos
Propuesta de nuevos subgrupos citogenéticos
Grupos
de riesgo
Bueno
Int-1
Int-2
Malo
Supervivencia
(meses)
Citogenética
Normal, del(5q), del(12p), del(20q), +21, -Y
Trisomía 1q, t (11q23), del(11q) del(5q) + 1
der(3q), +8
t(7q), +19, -21, otras anomalías simples y dobles
Complejo: 3 alteraciones, -7/7q –
-X, -7/7q – + 1
Complejo con > 3 alteraciones
50,3
29,7
15,6
5,9
◗ MODELO PRONÓSTICO PARA SMD DE BAJO RIESGO
Factor adverso
Score
Citogenética desfavorable
Edad ≥60 años
Hb <10
Plaquetas <50.000
Plaquetas 50-200.000
Blastos MO ≥4%
1
2
1
2
1
1
García Manero et al., 2008.
Supervivencia estimada
Score
0
1
2
3
4
5
6
7
n
Mediana (meses)
SG 4 años (%)
Categoría
11
58
113
185
223
166
86
13
NR
83
51
36
22
14
16
9
78
82
51
40
27
9
7
NA
1
2
3
Nuestra recomendación es que todos los pacientes deben ser clasificados según el
IPSS y WPSS. Cuando no esté disponible el cariotipo (problemas técnicos...), hay autores
que recomiendan considerar al paciente con blastos >10% en MO, por lo que el IPSS
mínimo sería INT-2 y podría ser candidato a tratamiento con AZA (guía europea).
19
Tratamiento
bajo riesgo
7. Tratamiento
◗ PACIENTES SIN NECESIDAD DE TRATAMIENTO
IPSS bajo e INT-1, asintomáticos (no sangrado, no infecciones recurrentes), sin
anemia severa (Hb>10), blastos <5% en MO, citogenética no adversa y sin otras
citopenias.
En cuanto a las citopenias: si PMN >1.000 o plaquetas >50.000, sin síntomas, la
recomendación es no tratar.
Si PMN<500 y/o plaquetas <50.000 debe evaluarse individualmente, teniendo
en cuenta otros factores de riesgo (tanto de infección como de sangrado), así como la
edad y la existencia o no de comorbilidades.
◗ PACIENTES CON IPSS RIESGO BAJO O INTERMEDIO-1;
WPSS RIESGO MUY BAJO, BAJO O INTERMEDIO
Objetivo: reducir citopenias, transfusiones e infecciones. Mejorar calidad de
vida.
Tratamiento de soporte
1. Transfusión de hematíes: conseguir que la sintomatología que condiciona la anemia
interfiera lo menos posible en la actividad física del paciente. No es apropiado
esperar a que la hemoglobina descienda por debajo de un nivel determinado ni
que aparezcan síntomas claros de anemia para transfundir.
2. Transfusión de plaquetas:
a. Plaquetas <10.000 o
b. Plaquetas <20.000 en presencia de factores de riesgo de sangrado (fiebre, infección o hipertensión arterial).
c. El dintel transfusional desciende entre 5-10.000 en aquellos pacientes con tratamiento únicamente de soporte (según factores de riesgo).
d. En los candidatos a TPH se recomienda emplear hemoderivados irradiados.
3. Antibioterapia: similar al resto de pacientes neutropénicos.
4. Antifibrinolíticos.
5. Factores de crecimiento hematopoyéticos:
21
Guía Andaluza de Síndromes Mielodisplásicos
• Eritropoyetina alfa sc 40-80.000 u/ sem (o DRB 150-300 μg/semana): los pacientes con más posibilidades de responder son aquellos con un nivel endógeno
de EPO ≤500, bajos requerimientos transfusionales (<2 CH/mes) e IPSS bajo/
INT-1 (respuesta 60-70%). El esquema utilizado (semanal, diario…) no parece
influir en los resultados.
La hemoglobina diana es de 12 g/L (si se supera este límite, disminuir a la mitad
la dosis de EPO una vez descienda por debajo de dicho dintel).
La valoración de la respuesta se hará a las 8 semanas del tratamiento:
- En caso de respuesta hematológica completa, se pasará a un tratamiento de
mantenimiento.
- Si no hay respuesta hematológica, se puede aumentar la dosis de EPO, o añadir
G-CSF (300 μg/semanales en 3 dosis) durante otras 8 semanas adicionales
(neutrófilos 6-10.000). No aumenta el riesgo de transformación leucémica.
La duración mediana de la respuesta a agentes eritropoyéticos es de 1-2 años
• EPO + G-CSF (de inicio en ARSA, durante un total de 16 semanas).
6. Quelación: el objetivo de la terapia con los quelantes del hierro es evitar el daño
orgánico producido por la sobrecarga férrica secundaria a las transfusiones.
La mayoría de las guías y documentos de consenso sobre quelación (incluida la
Guía de Quelación Española) en pacientes con SMD recomiendan iniciar el tratamiento con quelantes del hierro en (Rose C et al., 2007) (Leitch HA et al., 2006):
• Todos los tipos de SMD de riesgo bajo e INT-1.
• Cuya esperanza de vida sea mayor de 1 año.
• Que hayan recibido al menos 20-30 unidades de sangre.
• Con niveles de ferritina mayores de 1.000 μg/L.
Sin embargo, en las guías más recientes (guía italiana), se aconseja que debe
considerarse en pacientes con dependencia transfusional con SMD de riesgo INT-2
y alto cuando:
• Estén respondiendo a los tratamientos que actualmente pueden modificar su esperanza de vida
• y/o se haya contemplado el ALO-TMO en su estrategia terapéutica.
Tanto por su probada eficacia como por su administración oral, el fármaco de
elección es el deferasirox. La dosis inicial es 10 mg/kg de peso y, posteriormente, debe
ajustarse al régimen transfusional y al nivel de ferritina.
Si el paciente presenta intolerancia al deferasirox, debería utilizarse deferoxamina
sc (sobre 8-10 h diarias).
En caso de que, a pesar de utilizar tratamiento con quelantes del hierro, se observa un aumento de ferritina, debe valorarse realizar medidas del hierro hepático y
cardiaco.
22
Guía Andaluza de Síndromes Mielodisplásicos
Lenalidomida en SMD con del(5q)
Se recomiendan dosis de 10 mg/día x 21 días c/28 días, en pacientes con del(5q)
con o sin otras anomalías citogenéticas acompañantes.
Eficacia: 76% respuesta eritroide, 59% independencia transfusional (66% IPSS
bajo, Int 1; 52% en alto riesgo); 55% respuesta citogenética completa y 28% respuesta
citogenética parcial (la respuesta citogenética es menor cuando se asocian otras anomalías citogenéticas). El 50% de los pacientes requerían interrupción del tratamiento o
reducción de dosis por neutropenia y/o trombocitopenia. Asimismo, debería valorarse
en aquellos pacientes con anemia sintomática sin deleción del5q, que no respondan
al tratamiento inicial.
Terapia inmunosupresora: ATG y ciclosporina A
La respuesta con este tipo de tratamiento parece mayor en pacientes <60 años,
IPSS de riesgo bajo o intermedio 1, sin exceso de blastos, con médula ósea hipocelular,
con trombocitopenia, sin alteraciones citogenéticas, con una clona HPN positiva y
que presentan el alelo HLA-DR 15.
La dosis recomendada es ATG 40 mg/kg días 1-4 y/0 ciclosporina A 5 mg/kg inicial
(luego según niveles).
Se ha publicado que, con la terapia inmunosupresora, pueden beneficiarse fundamentalmente pacientes jóvenes con SMD INT-1, en relación a mejoría de sus
citopenias, así como de la supervivencia global y menor evolución a LMA (Sloand,
2008).
Azacitidina
Se valorará AZA (solicitud por uso compasivo) en pacientes con IPSS bajo-INT
1, mayores de 18 años, con cualquier tipo de SMD (FAB/OMS) con ECOG 0-2 si
concurren una de las siguientes circunstancias:
• Dependencia transfusional sin respuesta a EPO+/- G-CSF.
• Plaquetas <50x109.
• Neutrófilos <0,5x109.
• EPO >500.
• Más del 5% de blastos.
• Citogenética adversa.
• Pacientes de riesgo INT-1 incluidos los 5q -, cuando son resistentes a AEE, agentes
inmunosupresores o lenalidomida (Santini et al., 2010 grado C).
Esta decisión se basa en que la dependencia transfusional y el número de plaquetas son los criterios que, utilizando otros índices pronósticos (WPSS e IPE) harían
que, enfermos con IPSS bajo-INT 1, fueran considerados de alto riesgo (Santini et
al., 2010).
23
Tratamiento
alto riesgo
Guía Andaluza de Síndromes Mielodisplásicos
◗ PACIENTES CON SMD INT-2 Y ALTO RIESGO
Azacitidina
Indicaciones según ficha técnica: pacientes adultos que no se consideran aptos
para el trasplante de médula ósea que padecen:
1. SMD intermedios-2 y de alto riesgo según IPSS.
2. LMMC con 10-29% de blastos medulares sin trastorno mieloproliferativo.
3. LMA 20-30% de blastos y displasia multilínea según la OMS.
La dosis debe ser la habitual (75 mg/m2 durante 7 días) o, en todo caso, dar 7 días
de tratamiento de la manera más continuada posible.
Fuera de las indicaciones de la ficha técnica, debe valorarse en:
• Aquellos pacientes que son potenciales candidatos a ALO-TMO, en los que sea
necesario disminuir el número de blastos, mejorar la situación basal del paciente
antes del trasplante o disponer de tiempo para buscar a un donante (Bukdstein et
al., 2010).
• Pacientes con un cariotipo desfavorable, podría indicarse en estos pacientes como
1ª línea de tratamiento ya que la respuesta a la quimioterapia intensiva es muy
pobre (Fenaux et al., 2010).
• En aquellos casos raros sin citopenias limitantes pero con IPSS INT2, se desconoce
si debe iniciarse el tratamiento con AZA inmediatamente después del diagnóstico
o esperar a que las citopenias sean más severas.
Evaluación de la respuesta
Debe realizarse evaluación morfológica y citogenética:
• Tras 6 ciclos de tratamiento, sobre todo en los no respondedores y aquellos con
cariotipo anormal. Puede ser opcional si existe buena respuesta y el cariotipo es
normal.
• Antes, si existe sospecha de progresión.
• A las 6 semanas del último ciclo de AZA si persisten las citopenias (no recuperación).
• Los pacientes no deben ser catalogados como no respondedores sólo por los valores de sangre periférica. La MO puede revelar una disminución en el número de
blastos (Bukdstein et al., 2010, Götze et al., 2010 y Fenaux et al., 2010).
• En muchos centros se realiza una evaluación anual como mínimo.
Criterios para modificación de la dosis de AZA
En general, se aceptan los siguientes puntos (Fenaux et al., 2010):
• Durante los primeros 2 o 3 ciclos de tratamiento las citopenias pueden llegar a ser
más acusadas, por lo que puede ser aconsejable realizar controles hematológicos
semanales. Posteriormente, cada 2 semanas.
25
Guía Andaluza de Síndromes Mielodisplásicos
• La reducción de la dosis de AZA o el retraso entre los ciclos puede llevar a una
menor eficacia, por lo que no se recomiendan durante los primeros ciclos, sobre
todo en pacientes con citopenias severas, blastos>15% o cariotipo complejo.
• Es preferible el retraso de los ciclos que la disminución de las dosis.
• Aquellos pacientes con mejoría en la cifra de plaquetas y/o hemoglobina, pero con
neutropenia persistente, pueden recibir G-CSF (aunque no ha sido establecido
un efecto positivo del G-CSF en este sentido) (Götze et al., 2010).
• Si empeora una citopenia pero mejora en las otras, no debe reducirse ni retrasarse
los ciclos (Götze et al., 2010).
• G-CSF debe usarse como profilaxis secundaria tras un episodio infeccioso grave
o en pacientes con neutropenia febril.
• Las quinolonas y/o antifúngicos igualmente se aconsejan en caso de profilaxis secundaria en pacientes tras episodio infeccioso. Puede evaluarse en caso de neutropenia
severa y prolongada como profilaxis primaria en pacientes con otras comorbilidades
(EPOC).
Duración del tratamiento
Se recomienda mantener el tratamiento en todos los pacientes con RC, RP, enfermedad estable y HI hasta que se observe progresión de la enfermedad.
Esta recomendación es especialmente importante en aquellos con cariotipo desfavorable (monosomía 7 cariotipo complejo), exceso de blastos en MO y citopenias
severas (Fenaux et al., 2010).
Efectos secundarios no hematológicos
En general, son leves y pasajeros con tratamiento sintomático (Götze et al.,
2010):
1. Reacción en el sitio de inyección:
Eritema, hematomas, casi siempre pasajeros y no necesitan tratamiento específico.
Pueden minimizarse utilizando una aguja nueva con cada aplicación, no purgar el
aire de la jeringa, aplicación de aceite de onagra inmediatamente tras la inyección.
Deben rotarse los sitios de punción, y nunca debe administrarse en sitios con reacción inflamatoria. En casos de mayor reacción pueden ser necesarios compresas
tibias, corticoides locales. En muy raras ocasiones puede ser necesario cambiar a
tratamiento iv.
2. Otros: náuseas, vómitos, diarreas, estreñimiento, anorexia. Otros: artralgias, tos,
cefaleas, astenia, mareos, insomnio.
Consideraciones en el caso de insuficiencia renal y hepática
Dado que la AZA se excreta primariamente por vía renal, el riesgo de toxicidad
esperado ante pacientes con insuficiencia renal es mayor, aunque no hay datos derivados de estudios clínicos.
26
Guía Andaluza de Síndromes Mielodisplásicos
Los pacientes con cirrosis hepática no deben ser tratados con AZA. Está contraindicada en aquellos pacientes con tumores hepáticos malignos. Es potencialmente
teratogénica (Götze et al., 2010).
Pacientes en diálisis pueden ser tratados disminuyendo la dosis 1/3 (Fenaux et al.,
2010).
Quimioterapia intensiva
Los pacientes candidatos a altas dosis de quimioterapia son aquellos con >10-20%
de blastos, <65 años, cariotipo favorable y buen performance status, siempre y cuando
pueda realizarse un ALO-TMO como consolidación, ya que la tasa de remisión ronda
el 50%, pero poco duraderas si no se realiza un ALO-TMO posteriormente (Buckstein
R et al., 2010).
En aquellos pacientes candidatos a ALO-TMO con cariotipo desfavorable, la mayoría de estudios aconsejan tratamiento previo con AZA.
No existe evidencia suficiente para elegir entre AZA y QAD para los pacientes no
candidatos a ALO-TMO pero potencialmente susceptibles de recibir quimioterapia
intensiva. La mayoría de los expertos consideran que la quimioterapia intensiva está
asociada con una tasa aceptable de RC en pacientes con cariotipo normal, aunque
dicha duración no excede los 12-15 meses. En cambio, la quimioterapia se desaconseja
en pacientes de alto riesgo con cariotipo desfavorable (Fenaux et al., 2010).
En pacientes refractarios a los agentes hipometilantes o aquellos en los que éstos
no puedan administrarse (Santini et al., 2010).
Se recomiendan esquemas con dosis estándar o altas de Ara-C como tratamiento
de inducción, combinados o no con antraciclinas: la adición de fludarabina no mejora
la supervivencia de los pacientes con respecto a utilizar regímenes con Ara-C sola
(Grado B, Santini et al., 2010).
Trasplante alogénico de médula ósea
Todos los pacientes con SMD<65años deben ser evaluados para recibir un posible
ALO-TMO.
Los mejores candidatos para ALO-TMO son pacientes con IPSS INT2 o alto, y
pacientes con un IPSS INT-1 que tienen dependencia transfusional, otra citopenia
severa, citogenética de mal pronóstico o más del 5% blastos en MO.
Los pacientes con IPSS INT-2 o más alto deben recibir un ALO-TMO mieloablativo
si la edad es menor de 55 años y no tienen comorbilidades.
En pacientes con IPSS INT-2 o más alto, ALO-TMO debe realizarse como primera
línea de tratamiento (Santini et al., 2010).
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34
Anexos
9. Anexos
ANEXO I. Criterios de respuesta (IWG 2006)
(los parámetros deben mantenerse al menos 4 semanas)
1. Remisión completa:
a. Médula ósea: ≤5% blastos con maduración normal del resto de las líneas
b. Sangre periférica: Hb ≥11 g/dl, plaquetas ≥100×109/L, neutrófilos ≥1,0×109/L, blastos 0%
2. Remisión parcial: los mismos criterios que en el caso de RC, salvo el porcentaje de blastos que >5% (descenso ≥50% respecto a antes de iniciar el tratamiento). La celularidad
y la morfología no son relevantes
3. Enfermedad estable: no se consigue RC, ni RP, pero no hay evidencia de progresión
durante >8 semanas
4. Fallo: muerte durante el tratamiento o progresión de la enfermedad caracterizada por
empeoramiento de las citopenias, incremento en el % de blastos de la MO o progresión
a un subtipo FAB más agresivo/avanzado
5. Recaída: al menos 1 de los siguientes:
a. Regreso al nº de blastos iniciales
b. Descenso del 50% desde la máxima respuesta en la cifra de leucos y plaquetas
c. Descenso de Hb ≥1,5 g/dl o dependencia transfusional
6. Respuesta citogenética:
a. Completa: desaparición de la anomalía cromosómica sin aparición de otras
b. Parcial: reducción del 50%
7. Progresión de la enfermedad:
Según el recuento de blastos:
• <5%: incremento ≥50% blastos a >5%
• 5-10%: incremento ≥50% de blastos a >10%
• 10-20%: incremento ≥50% de blastos a >20%
• 20-30%: incremento ≥50% de blastos a >30%*
Alguno de los siguientes:
• Descenso de al menos 50% en la respuesta máxima en granulocitos o plaquetas
• Reducción en Hb ≥2 g/dl
• Dependencia transfusional
8. Evaluación de la supervivencia:
a. Supervivencia global (SG): muerte por cualquier causa
b. Supervivencia libre de evento (SLE): fracaso del tratamiento o muerte por cualquier
causa
c. Supervivencia libre de progresión (SLP): supervivencia hasta la progresión de la
enfermedad o la muerte por causa de SMD
d. Muerte por SMD específica: muerte debida directamente al SMD
35
Guía Andaluza de Síndromes Mielodisplásicos
ANEXO II. Manejo práctico de la lenalidomida
(modificación de la dosis en función de la toxicidad)
Trombocitopenia
1. Trombocitopenia en las 4 semanas tras inicio de lenalidomida a 10 mg/día:
• Plaquetas basales ≥100.000/mm3:
- Si plaquetas <50.000/mm3: suspender tratamiento
- Cuando suban a ≥50.000/mm3: reiniciar a 5 mg/día
• Plaquetas basales <100.000/mm3:
- Si las plaquetas bajan <50% del nivel basal: suspender tratamiento
- Si nivel basal ≥60.000 y las plaquetas se recuperan ≥50.000: reiniciar a 5 mg/día
- Si nivel basal <60.000/mm3 y se recuperan ≥30.000/mm3: reiniciar a 5 mg/día
2. Trombocitopenia en las 4 semanas posteriores al inicio de lenalidomida a 10 mg/día:
a. Plaquetas <30.000 o <50,000/mm3 con transfusión de plaquetas: suspender
b. Plaquetas ≥30.000/mm3: reiniciar a 5 mg/día
3. Trombocitopenia en las 4 semanas posteriores al inicio de lenalidomida a 5 mg/día:
a. Plaquetas <30.000 o <50,000/mm3 con transfusión de plaquetas: suspender
b. Plaquetas ≥30.000/mm3: reiniciar a 5 mg/48 h
Neutropenia
1. En las primeras 4 semanas tras inicio a 10 mg/día:
• Si la cifra basal de neutrófilos (ANC) ≥1.000/mm3:
- ANC <750/mm3: suspender
- Cuando ANC se recupera ≥1.000/mm3: reiniciar a 5 mg/día
• Si la cifra basal de neutrófilos (ANC) <1.000/mm3:
- ANC <500/mm3: suspender
- Cuando ANC se recuperan ≥500/mm3: reiniciar a 5 mg/día
2. Neutropenia después de 4 semanas del inicio a 10 mg/día:
• ANC <500/mm3 durante ≥7 días o aparición de fiebre: suspender
• Cuando ANC ≥500/mm3: reiniciar a 5 mg/día
3. Neutropenia desarrollada con dosis de 5 mg/día:
• ANC <500/mm3 durante ≥7 días o con fiebre: suspender
• Cuando ≥500/mm3: reiniciar a 5 mg/48 h
36
Guía Andaluza de Síndromes Mielodisplásicos
ANEXO III. Manejo práctico de la azacitidina
Forma de administración
Los datos para reconstitución por farmacia figuran en ficha técnica. Los detalles para su
administración se encuentran en una guía elaborada por la Asociación Nacional de Enfermería Hematológica (ANEH) (guía gallega):
• Vía subcutánea alternando zonas
• Donde se pueda coger un pellizco de piel suficiente
• Estabilización térmica previa (30’) si viene refrigerado
• La dosis máxima en cada jeringa debe ser 100 mg en 4 ml → la dosis de cada día requerirá al menos 2 jeringas y 2 lugares de punción separados por al menos 5 cm. Ejemplo:
SC de 1,86 m2 → 1 jeringa con 100 mg y 4 ml; otra con 38 mg y 1,52 ml
• Desechar aguja si la trajera; usar una nueva 25G, no purgada
• Agitación previa suave: invertir y rotar. Puede presentar cierta turbidez pero no agregados macroscópicos
• Inyección en ± 1 minuto
• Sólo comprimir al terminar, sin masajear
• Si no viene refrigerado, no deben haber pasado más de 45’ desde su reconstitución:
administrar según llegue al hospital
Modificación de la dosis en función de la toxicidad
1. Pacientes con leucocitos >3.000, neutrófilos >1.500 y plaquetas >75.000:
• Si plaquetas <50.000 o PMN <1.000: retrasar el siguiente ciclo hasta que se recupere. Si la recuperación se alcanza en un plazo de 14 días, no es necesario un ajuste
de dosis. Sin embargo, si la recuperación no se ha alcanzado en un plazo de 14 días,
la dosis debe reducirse según la siguiente tabla. Después de las modificaciones de la
dosis, la duración del ciclo debe volver a ser de 28 días
• Recuperación: recuento nadir + 0,5 x (recuento inicial-recuento nadir)
Nadir
RAN×109
≤1
>1
% dosis ciclo
Plaquetas×109
≤50
50
50%
100%
.../...
37
Guía Andaluza de Síndromes Mielodisplásicos
ANEXO III. (continuación) Manejo práctico de la azacitidina
2. Pacientes con leucos <3.000 o RAN <1.500 o plaquetas <75.000:
• Después del tratamiento con azacitidina, si la disminución de los leucos o RAN o
plaquetas con respecto al recuento antes del tto es inferior al 50% o superior al 50%,
pero con una mejoría en la diferenciación de cualquier línea celular, el siguiente
ciclo no debe retrasarse y no debe efectuarse ningún ajuste de la dosis
• Si la disminución del recuento leucocitario, RAN o plaquetas es >50% con respecto
al recuento antes del tratamiento, y no hay mejoría en la diferenciación de líneas celulares, el siguiente ciclo debe retrasarse hasta que el recuento plaquetario y el RAN
se hayan recuperado. Si la recuperación se alcanza en 14 días no es necesario ajustar
dosis. Si la recuperación no se alcanza en 14 días, debe realizarse estudio MO. Si la
celularidad de la MO es >50%, no debe efectuarse un ajuste de dosis, si es ≤50% el
tto debe retrasarse y la dosis disminuirse según la siguiente tabla:
Celularidad MO
15-50%
<15%
38
% dosis siguiente ciclo si no hay recuperación a los 14 días
Recuperación ≤21 días
Recuperación >21 días
100%
50%
100%
33%
Guía Andaluza de Síndromes Mielodisplásicos
ANEXO IV. Índice del estado funcional del paciente
Escala ECOG
Grado
0
1
2
3
4
Capaz de realizar todas las actividades normales sin ninguna limitación
Limitado para realizar una actividad física intensa, pero ambulatorio y capaz de
realizar trabajos ligeros
Ambulatorio y capaz de cuidar de sí mismo, pero incapaz de realizar ningún
trabajo, ambulante y despierto más del 50% de las horas de vigilia
Capacidad limitada para los cuidados personales, encamado o confinado a una
silla más del 50% de las horas de vigilia
Completamente incapacitado. No puede realizar los cuidados personales.
Totalmente encamado o confinado a una silla
Índice de Karnofsky
Normal; no hay dolencias ni indicios de enfermedad
100%
Capaz de desarrollar actividad normal; síntomas o signos menores de enfermedad
90%
Capaz de desarrollar actividad normal con dificultad; algunos síntomas de
enfermedad
80%
Capaz de valerse por sí mismo; no puede desarrollar actividad normal o
trabajo activo
70%
Necesita ayuda ocasionalmente pero es capaz de cubrir la mayor parte de
sus necesidades
60%
Necesita ayuda considerable y asistencia médica frecuente
50%
Incapacitado; necesita asistencia y cuidados especiales
40%
Gravemente incapacitado; es recomendable la hospitalización, si bien la
muerte no es inminente
30%
Muy grave; son necesarios la hospitalización y el tratamiento de soporte activo
20%
Moribundo, procesos agónicos en rápido progreso
10%
Muerte
0
39
40
No hay
No hay
Náuseas/vómitos
Diarrea
Renal, vesical
BUN/urea en sangre <1,25 x N
Creatinina
<1,25 x N
Proteinuria
Nada
Hematuria
No hay
≤1,25 x N
≤1,25 x N
<1,25 x N
Nada
>11,0
≥4,0
≥2,0
≥100
No hay
Gastrointestinal
Bilirrubina
SGOT/SGPT
Fosfatasa alcalina
Oral
Hematológica
Hemoglobina
Leucocitos
Granulocitos
Plaquetas
Hemorragias
Grado 0
1,26-2,5 x N
1,26-2,5 x N
1+, >0,3 g/100 ml
Microscópica
2,6-5 x N
2,6-5 x N
2-3+, 0,3-1,0 g/100 ml
Extensa, >2 días
2,6-5 x N
2,6-5 x N
2,6-5 x N
Eritema, úlceras, no
puede tomar sólidos
Vómitos transitorios
8,0-9,4
2,0-2,9
1,0-1,4
50-74
Leve pérdida de
sangre
Grado 2
6,5-7,9
1,0-1,9
0,5-0,9
25-49
Gran pérdida de
sangre
Grado 3
<6,5
<1,0
<0,5
<25
Pérdida de sangre
debilitante
Grado 4
5-10 x N
5-10 x N
4+, >1,0 g/100 ml
Extensa y con
coágulos, tto.
>10 x N
>10 x N
Síndrome nefrótico
Uropatía obstructiva
5,1-10 x N
>10 x N
5,1-10 x N
>10 x N
5,1-10 x N
>10 x N
Úlceras, sólo dieta
Alimentación
líquida,
imposible
Náuseas
Vómitos que requieren Vómitos intratables
tratamiento
Transitorias <2 días Tolerable pero >2 días Intolerable, requiere
Hemorrágica,
tratamiento
deshidratación
1,26-2,5 x N
1,26-2,5 x N
1,26-2,5 x N
Inflamación/eritema
9,5-10,9
3,0-3,9
1,5-1,9
75-99
Petequias
Grado 1
ANEXO V. Recomendaciones de la OMS para la valoración de la toxicidad aguda y subaguda
Guía Andaluza de Síndromes Mielodisplásicos
Guía Andaluza de Síndromes Mielodisplásicos
ANEXO VI. Algoritmo del tratamiento de SMD con IPSS INT-2/alto riesgo
Candidato a terapia intensiva
No candidato a terapia intensiva
Candidato ALO-TMO donante disponible
Azacitidina(1)/decitabina o ensayo clínico
Sí
No
ALO-TMO
Azacitidina(1)/decitabina o
QT altas dosis o ensayo clínico
Recaída: azacitidina
o decitabina o ensayo clínico
(1) De elección.
41
Guía Andaluza de Síndromes Mielodisplásicos
ANEXO VII. Algoritmo del tratamiento de SMD con IPSS riesgo bajo/INT-1
Anemia sintomática
EPO >500 mU/ml
EPO ≤500 mU/ml
Del(5q) ± otras anomalías
(valorar Epo previa si <500 U)
Si posibilidades
de responder a IST
Pocas probabilidades
de respuesta a IST
EPO α ± G-CSF o
darbopoetina α ± G-CSF
Lenalidomida
ATG, CyA
AZA o lenalidomida
o ensayo clínico
No respuesta
No respuesta
No respuesta
No respuesta
AZA o lenalidomida
o ensayo clínico
ALO-TMO
o ensayo clínico
ALO-TMO
o ensayo clínico
ALO-TMO
o ensayo clínico
No respuesta
ALO-TMO
o ensayo clínico
Neutropenia, trombocitopenia
AZA o ensayo clínico
No respuesta
IST o ALO-TMO
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Grupo Andaluz de Síndromes
Mielodisplásicos
(GASMD)
Cubierta SMD.indd 2
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