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GENÉTICA EN LOS TRASTORNOS ALIMENTARIOS.
Mª Teresa Plana.
Servicio de Psiquiatría y Psicología Infantojuvenil Hospital Clínic de Barcelona.
Introducción
. Detección de enfermedades con influencia genética.
. Comparación con la población general:
- ¿Existen otros casos en los familiares? Estudios en familiares
- ¿Existen más casos entre los genéticamente iguales? Estudios de gemelos
- ¿Existe relación entre clínica y genética? Genética molecular
. Gen: parte del ADN que en la mayoría de los casos codifica para una proteína. Se ubica en un
locus.
. Alelo: una de las variantes del gen (puede tener repercusión en la funcionalidad proteica)
. Polimorfismo: variaciones normales en la secuencia de ADN de al menos 1% de la población
(múltiples alelos de un gen)
. SNPs: polimorfismo de un único nucleótido al menos 1% de la población
. Marcadores: segmento de ADN "heredable"
. Linkage: la relación entre marcadores y genes y su transmisión en herencia de forma conjunta
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Estudios en familias
. Theander (1970): 94 pacientes anorexia nerviosa, 6.6% tenían familiares mujeres con AN
. Hudson (1987)
. Kasset (1989)
. Lilenfeld (1998)
. Strober (2000, 2001)
. Gorwood (2003)
Estudios controlados han encontrado una prevalencia media de un 3% (2-10%) de casos de AN
entre los familiares de primer grado de pacientes con AN, con un riesgo relativo alrededor de 10
(Bulik, 2007)
Estudios de gemelos
. Tasas de concordancia en estudios de gemelos son más elevadas en los monocigotos que en los
dicigotos.
. Kendler (1991): BN MZ (22.9%) vs BN DZ (8.7%)
. Gorwood (1998) : AN MZ (55%) vs AN DZ (7%)
. Kipman (1999) : AN MZ (44%) vs AN DZ (12.5%)
Heredabilidad
. La heredabilidad es la proporción de la variación fenotípica en una población, atribuible a la
variación genotípica entre individuos.
H = var gen/ var fen var fen= var gen + var amb
. Las diferencias entre gemelos MZ son ambientales
. Las diferencias entre gemelos DZ son genéticas y ambientales
. TASA DE CONCORDANCIA: proporción de parejas (en %) de gemelos en que ambos presentan
el carácter (concordantes) respecto del total de parejas.
. Cálculo de la heredabilidad (Bulik 2005):
. Tasa de frecuencia población del "rasgo a estudio"
. Concordancia MZ
. Concordancia DZ
. Limitado en el tiempo (generalización?)
. Variabilidad:
- fenotipos/diagnósticos (narrow to broad)
- EEA (equal environments assumption)
- muestras pequeñas
. Cálculo de la heredabilidad anorexia nerviosa: 33%- 84%
( Wade 2000; Bulik 2005; Klump 2001; Kortegaard 2001)
. Cálculo de la heredabilidad bulimia nerviosa: 28%- 83%
(Bulik and Tozzi 2004)
. Cálculo de la heredabilidad trastorno por atracones 31%- 50%
( Reichborn-Kjennerud 2004)
. Resto de la influencia: factores ambientales individuales o compartidos
. Heredabilidad media 0.7
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Genética Molecular
. De los síntomas a los neurotransmisores...Genética Molecular
. Estudios de asociación: compara personas con/sin "rasgo de interés" con genotipo relevante para
un determinado fenotipo
. Estudios de linkage: transmisión génica en muestras de pares de familiares o múltiples pedigríes
familiares
. Vías serotoninérgicas: Apetito, estado de ánimo, ansiedad, clínica obsesiva
. Estudios bajo poder estadístico
. 3 estudios relevantes:
- Bergen (2003) Brown (2007): SNP replicado ANr -recept 5HT1D (rs 674386)
- Gorwood (2002): recept 5HT2A (-1438 G/A)-no associación AN
. Trasportador de la serotonina, el gen SLC6A4
. Polimorfismo funcional inserción/delección con dos alelos comunes denominados largo y corto (L
and S).
. Gorwood 2004: alelo S representa un factor de riesgo estadísticamente significativo para padecer
AN, y que se podría relacionar con la respuesta a fármacos serotoninérgicos
. Steiger 2005: no significativo alelo S para "formas bulímicas" aunque sí para impulsividad, menor
fijación paroxetina
. Abraham 2007: "Short" BN 78%, AN 67% y controles 43%
. Vías dopaminérgicas: hiperactividad, distorsión imagen (obsesión vs deliroide), HVA, BABS
. Estudios bajo poder estadístico
. Gabrovsek (2004): no resultados significativos polimorfismos de la COMT
. Bergen (2005): múltiples polimorfismos Gen receptor D2 (AN purgativa), pendiente de replicar
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. Últimos estudios señalan la asociación entre la variante Met66BDNF (Brain-derived neurotrophic
factor) en diferentes trastornos de la conducta alimentaria, incrementando la susceptibilidad para
estos trastornos (Ribases 2003, Ribakowski 2007).
. Cromosoma 1p se ha encontrado un locus (D1S3721) asociado a una mayor susceptibilidad para
la AN (Grice 2002).
. No replicados: variación en el gen del receptor 2 de estrógenos (Eastwood et al., 2002), el gen
hsKCa (Koronyo-Hamaoui et al., 2002) y el gen de la AGRP (aglouti-related) un neuropéptido
orexígeno y antagonista del receptor melanocortin-4 (Vink 2001).
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Estudios de ligamento
. 3 estudios relevantes:
. Bacanu 2005: AN, BN
. Devlin 2002: AN
. Grice 2002: AN
Cromosoma 1: HTR1D (AN restrictiva)
Cromosoma 10: BN (Bulik, 2003)
Dudas...
. Varios autores han señalado que una de las dificultades en encontrar un marcador genético claro
en los TCA sería la mezcla de diferentes fenotipos entre los pacientes que componen les muestras
para los diferentes estudios (Klump et al., 2005).
. relevancia de la epigenética
. "endofenotipos"
. "subfenotipos"
. Genes relacionados, ¿poco específicos?
. ¿Trascendencia clínica?
. ¿Influencia en las clasificaciones?
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