Síndrome de abstinencia con delirium y convulsiones en

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
CASO CLÍNICO
Síndrome de abstine ncia con delirium y
convulsione s e n de pe nde ncia de Zolpide m
Withdrawal syndrome with de lirium and
grand mal seizures in zolpidem abuse
AGUDELO GARCÍA, A.*, ASCENSIÓN GODOY, C.** y OCHOA MANGADO, E.***
*Médico Residente 4º año de Psiquiatría. Facultad de Medicina. Universidad de Antioquia. Colombia. **Médico Residente 4º año de Psiquiatría.
IPSSM José Germain. Leganés. Madrid. ***Psiquiatra. Servicio de Psiquiatría. Hospital Ramón y Cajal. Universidad de Alcalá. Madrid.
RESUMEN: La imidazopiridina Zolpidem es un
hipnótico que actúa sobre los receptores «Omega
1» de las benzodiazepinas a nivel cerebral, con
mínima actividad ansiolítica, sin actividad miorrelajante ni anticonvulsivante. Los primeros estudios consideraron que su capacidad de producir
dependencia era mínima, pero posteriormente
esto se ha discutido, considerándose actualmente
que los efectos subjetivos del Zolpidem son comparables a los de otras benzodiacepinas y que el
riesgo de abuso, dependencia y abstinencia también son importantes. El caso clínico presentado
ilustra estos hechos.
PALABRAS CLAVE: Síndrome de abstinencia. Delirium. Zolpidem.
ABSTRACT: The imidazopyridine Zolpidem is an
hypnotic agent which acts through binding selectively to the benzodiazepine «Omega 1» receptor
sites in brain, showing minor effects on anxiety
than benzodiazepines and no myorelaxant or anticonvulsant effects. The first reports suggested
that Zolpidem had a lower potential for dependence than benzodiazepines. However, it has been
recently discussed and nowadays it is considered
that the subjective effects of Zolpidem are comparable to those of other benzodiazepines and that
abuse, dependence and withdrawal are also imCorrespondencia:
ENRIQUETA OCHOA.
Servicio de Psiquiatría. Hospital Ramón y Cajal.
Ctra. Colmenar Km 9,100.
28034 Madrid.
e-mail: eochoa@hrc.insalud.es
63
portant. The clinical report presented illustrates
this findings.
KEY WORDS: Withdrawal syndrome. Delirium.
Zolpidem.
Caso clínico
Mujer de 46 años de edad que ingresa en junio del
2001 en el Servicio de Enfermedades Infecciosas desde urgencias por presentar una crisis comicial.
Motivo Consulta: Se solicita interconsulta al servicio
de Psiquiatría para filiación de crisis convulsiva y por estado de inquietud psicomotriz a las 24 horas del ingreso.
Enfermedad Actual: Consumidora de tóxicos (hachís, anfetaminas, drogas de síntesis, alcohol, LSD,
heroína, cocaína y benzodiazepinas), desde los 16 hasta los 38 años, cuando realiza tratamiento de deshabituación en una comunidad terapéutica durante un año
y medio. Desde entonces ha estado bien adaptada socialmente, manteniéndose abstinente de sustancias ilegales y realizando actividades de estudio y de voluntariado en una asociación de extoxicómanos.
En los últimos meses la paciente presenta dificultades para conciliar el sueño, por lo que consume de
forma habitual y por propia iniciativa, Zolpidem
(aproximadamente 20 mg/día) y Lorazepam (aprox. 34 mg/día), obteniéndolos a través de su pareja, quien se
halla en tratamiento psiquiátrico; más tarde, comienza a
ser suministrado por su médico de Atención Primaria.
En este tiempo, la familia señala la coincidencia
temporal entre el abandono de las tareas habituales
por parte de la paciente y la existencia de diversas
complicaciones en su estado físico (colecistitis alitiásica, pancreatitis y hepatotoxicidad secundaria al tra-
Trastornos Adictivos 2002;4(2):115-119
115
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Agudelo García A, et al. Síndrome de abstinencia con delirium y convulsiones en dependencia de Zolpidem
tamiento antirretroviral), por las que ha precisado dos
ingresos hospitalarios consecutivos, así como la supresión del tratamiento antirretroviral. En el último de
estos ingresos (mayo del 2001), la paciente había solicitado el alta voluntaria sin especificar el motivo.
Desde entonces, su hermana refiere que comienza a
presentar comportamientos poco habituales, fundamentalmente en forma de episodios de extremada irritabilidad que ellos atribuían al deseo de reclamar atención familiar. Su pareja informa que desde el alta
hospitalaria la paciente había aumentado el consumo
de Lorazepam (hasta 6-7 mg/día) y de Zolpidem (hasta 80-100 mg/día).
Sus familiares coinciden en que desde unos diez
días antes del ingreso, los trastornos conductuales se
habían hecho preocupantes (en una ocasión condujo
con el pijama puesto, a veces sus reacciones rozaban
la heteroagresividad física...) y se acompañaban de
una importante alteración del nivel de conciencia.
Este empeoramiento coincidía temporalmente con la
ausencia de la pareja del domicilio. Por este motivo y
dado el estado confusional de la paciente al ser valorada, no fue posible precisar inicialmente qué tipo de
sustancias pudo haber estado consumiendo en dicho
intervalo. Dos días antes del ingreso, al volver su pareja, la encuentra muy angustiada, diciendo que «había visto a su hija en la TV y que tenía unas manchas
que indicaban que iba a morir» «pensaba que todo
era un concurso de televisión» «veía a los médicos en
la tele». Observa que la paciente ha aumentado el
consumo de Zolpidem hasta unos 150-160 mg/día
(manteniendo el de Lorazepam en unos 6 mg/día), debiendo suspender el consumo de Zolpidem al día siguiente de forma brusca al negarse su médico de
Atención Primaria a continuar recetándoselo. Tras 24
horas en las que se muestra muy inquieta y confusa,
su pareja decide trasladarla a urgencias, servicio en el
que presenta una crisis tónico clónica.
Antecedentes Personales
Psiquiátricos: Hace cinco años presentó cuadro depresivo precipitado por la muerte de su compañero.
Acudió al psiquiatra pero no siguió el tratamiento farmacológico pautado. En ese contexto hizo un gesto
suicida por autointoxicación medicamentosa.
Tóxicos: Con 16 años inicia el consumo de hachís y
anfetaminas, aumentando estas últimas hasta 20 al día
durante tres años y reiniciando su consumo a los 26. A
los 29 años inicia el consumo de heroína y cocaína esnifadas, alcohol, LSD, drogas de síntesis y flunitrazepam. Comienza entonces a consumir heroína por vía
116
intravenosa compartiendo y reutilizando las jeringuillas, hasta 1993, año en el que ingresa en una comunidad terapéutica manteniéndose abstinente desde entonces. Previamente había realizado múltiples intentos
de desintoxicación tanto hospitalaria como ambulatoria tras los cuales había recaído.
Somáticos: Infección por VIH en estadio B3, diagnosticado en 1991, seguimiento regular en la consulta
de Enfermedades Infecciosas. Sin tratamiento antirretroviral desde noviembre de 2000 por toxicidad mitocondrial (hepatitis-pancreatitis). Última carga viral de
VIH de 4,4 log y CD4 de 289 totales. Hepatopatía
crónica VHC. Datos ecográficos de hipertensión portal. Biopsia hepática en enero de 2001 con fibrosis
II/IV (cirrosis temprana). Gastritis crónica. Colecistitis alitiásica y hepatotoxicidad por antirretrovirales.
Neumonía por Pneumocystis Carinii. Intervenida de
apendicectomía, colecistectomía, anexectomía, salpinguectomía y conización en agosto de 1994 por carcinoma de cérvix CIN III.
Antecedentes familiares: Padre falleció a los 46
años por cirrosis secundaria a etilismo crónico. Hermana de 54 años con Esquizofrenia. Hermano de 50
años con etilismo crónico. Tío materno con enfermedad mental no especificada
Biografía: Natural de Madrid. Es la menor de 10
hermanos. Padre fallecido con 46 años. Estuvo casada
durante cinco años, separándose a los 26 años, de esta
unión tuvo tres hijos, el menor de los cuales falleció a
los tres meses por enfermedad pulmonar. Su segunda
pareja, politoxicómano y VIH + falleció hace cinco
años en el contexto de una sobredosis. Desde hace un
año y medio mantiene una relación de pareja estable
con un consumidor activo de heroína.
Exploración en urgencias: A su llegada a la urgencia se encuentra confusa y se objetiva la existencia de
una T = 38 °C, sin datos de focalidad neurológica a la
exploración inicial. Se realiza hemograma y pruebas
de coagulación, que son normales. En la Bioquímica
destacan: BT 2,6, GOT 51 U/L, GPT 31 U/L, GGT 55
U/L, glicemia 80 mg/dl, Na 143 mmol/lt, K 3,2
mmol/lt. Citoquímico de orina normal. Urocultivo negativo. Hemocultivos negativos. Punción lumbar, con
LCR claro y transparente de presión normal, leucocitos = 1, proteínas = 0,3 g/dl, glucosa = 48 mg/dl y cultivo negativo. Rx Tórax normal. TAC craneal en la
que se observan signos de atrofia córtico-subcortical y
sin otros hallazgos de interés. RNM (25/05/01): engrosamiento mucoso del seno esfenoidal y ocupación
parcial de mastoides derecha.
Tóxicos en orina: Negativo para opiáceos, cocaína
y benzodiacepinas. Alcoholemia = 4 mg/dl.
Trastornos Adictivos 2002;4(2):115-119
64
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Agudelo García A, et al. Síndrome de abstinencia con delirium y convulsiones en dependencia de Zolpidem
Unas horas más tarde presenta la crisis convulsiva
ya mencionada. Se inicia tratamiento con Fenitoína,
ingresando a cargo del servicio de Enfermedades Infecciosas para continuar estudio.
Exploración a la mañana siguiente: Desde el servicio de Infecciosas se solicita valoración psiquiátrica.
La paciente está encamada, con incapacidad para la
marcha. Se encuentra confusa, con mirada perpleja,
desorientada en las tres esferas, con falsos reconocimientos e inquietud psicomotriz. Es capaz de entender
órdenes sencillas, pero presenta dificultades para ejecutarlas, lo que limita la exploración neurológica, aunque no parecen existir datos de focalidad. Presenta
marcada labilidad emocional, pasando continuamente
de la risa al llanto. Amnesia global. Hipoprosexia.
Discurso incoherente, con pararrespuestas e ideación
autorreferencial y de perjuicio de tinte delirante «he
visto a mi hija en la TV y yo también he salido, tenía
manchas y yo tengo granos» «alguien ha tenido que
hacerlo»... No parecen existir alteraciones sensoperceptivas en el momento de la exploración.
Apatía y abandono del autocuidado de un mes de
evolución. Hiporexia de varios meses de evolución,
con probable pérdida de peso. Insomnio global de varios meses de evolución.
Se instaura tratamiento psicofarmacológico con Haloperidol gotas (10-10-10) y Valium 10 mg (1-0-1).
Entrevista a los dos días: La paciente se encuentra
consciente y orientada, con ligero enlentecimiento psicomotor. Menor labilidad emocional, tranquila, hace
crítica de los falsos reconocimientos y de la sintomatología delirante. Recuerda lo ocurrido a lo largo del
fin de semana, aunque persiste la amnesia anterógrada
y retrógrada en relación con el episodio comicial.
Se halla atenta y colaboradora, con discurso coherente en el que refiere que tras su último alta hospitalaria se sentía muy nerviosa todo el día y era incapaz
de dormir por lo que había estado consumiendo Zolpidem a dosis crecientes (posiblemente hasta más de
200 mg/día) y justifica este consumo por la necesidad de encontrar «algo que la tranquilizara» lo que
ocurría con la medicación. Además mantenía el consumo de 6-7 mg/día de Lorazepam, y negaba el consumo de otros tóxicos. Recuerda asímismo los trastornos conductuales a los que se había referido su
familia y los pone en relación con el consumo masivo de hipnóticos.
Con el paso de los días mejora progresivamente su
estado físico, comienza a deambular normalmente y
su estado de ánimo se estabiliza. Se va reduciendo
progresivamente la medicación pautada hasta quedar
con 5 mg de Diazepam/día. Al alta, sin embargo, per65
siste un ligero déficit en la memoria a corto plazo, en
el cálculo y la capacidad de abstracción.
Seguimiento
Se realizaron pruebas neuropsicológicas: Test
guestáltico-visomotor de Bender, prueba del reloj, figura compleja de Rey (copia y recuerdo), curva de
memoria y aprendizaje de Luria, pruebas de fluidez
verbal fonética y semántica (FAS y animales), prueba
de trazado alternante de figuras, trail making (partes A
y B), pruebas motoras de Luria y subtest de Wais III
(índice de memoria de trabajo, figuras incompletas,
vocabulario y semejanzas). Los resultados de las pruebas neuropsicológicas señalan que el rendimiento en
el momento de la evaluación presenta un perfil irregular ya que ejecuta bien algunas pruebas neuropsicológicas pero falla en otras. Los problemas más destacados aparecen en el área visoespacial y en segundo
lugar en las tareas frontales; también se observan indicios de una velocidad de procesamiento más lenta. Por
otra parte, se considera que algunas de estas dificultades pueden atribuirse a sus propias expectativas de
fracaso; además la paciente refiere una recuperación
notable de la memoria tras su último ingreso. Por todo
ello, se considera necesario realizar un seguimiento a
fin de valorar el curso de la sintomatología cognitiva
deficitaria que se ha objetivado durante esta evaluación.
Seguimiento hospitalario
Se continuó la disminución gradual del diazepam
hasta suspender totalmente y se recomendó continuar
en tratamiento de deshabituación en el CAD de zona.
Juicio Diagnóstico: Delirium sin especificación
(F05.9)
Inicialmente consideramos como hipótesis principales que se tratara de un estado confusional superpuesto a una demencia (F05.1), posiblemente por
VIH o bien que se debiera a otras etiologías relacionadas con la infección por VIH (meningoencefalitis,
LMP...), es decir, delirium no inducido por alcohol u
otras sustancias psicotropas (F05). La otra hipótesis
que nos parecía probable era la posible relación del
episodio convulsivo con el consumo de sustancias,
bien con una posible intoxicación aguda con convulsiones (F1x.06) o bien por un síndrome de abstinencia
con delirium y convulsiones (F1x.41).
Dada la evolución del cuadro, la ausencia de hallazgos en la Punción Lumbar y la reconstrucción y
confirmación de la historia previa junto con la pa-
Trastornos Adictivos 2002;4(2):115-119
117
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Agudelo García A, et al. Síndrome de abstinencia con delirium y convulsiones en dependencia de Zolpidem
ciente, nos inclinamos finalmente por el diagnóstico
de «Síndrome de abstinencia con delirium y convulsiones» en probable relación con el abuso y la supresión brusca de Zolpidem.
No es posible descartar que la existencia de trastornos subyacentes del comportamiento pueda hallarse
en relación con la infección por VIH y corresponder
posiblemente a las manifestaciones iniciales un deterioro cognitivo asociado al VIH.
Conside racione s
La imidazopiridina Zolpidem es un hipnótico que
actúa sobre los receptores «Omega 1» de las benzodiazepinas a nivel cerebral. Con un rápido comienzo
de acción y una vida media corta, disminuye la latencia de inicio del sueño y prolonga su duración cuando se administra a dosis entre 5 y 20 mg, sin afectar
significativamente las fases del sueño 1. Teniendo en
cuenta su estructura molecular y su peculiar actividad
neurofarmacológica, es de esperar que actúe principalmente como un hipnótico puro, con sólo una mínima
actividad ansiolítica, sin actividad miorrelajante ni anticonvulsivante.
Desde el principio de su comercialización, se hizo
hincapié en que es un medicamento bien tolerado en
adultos y ancianos y en que la probabilidad de que
pudiera producir dependencia, a la luz de los estudios
iniciales, era mínima, no habiéndose observado insomnio de rebote tras su retirada durante los primeros tiempos desde su introducción clínica 1, lo cual
venía apoyado por los datos obtenidos de los ensayos
clínicos y los efectos farmacológicos observados en
ratones 2. Sin embargo, a pesar de que esto se asumió
como cierto inicialmente, a lo largo de los últimos
años se ha revisado y discutido. Tanto en los estudios
con chimpancés 3, 4 como a nivel clínico en humanos,
hay que destacar que se ha objetivado que los efectos
subjetivos del Zolpidem son comparables a los de
otras BZD y que el riesgo de abuso, dependencia y
abstinencia también son importantes 3-10.
Los casos registrados, como el que presentamos,
confirman el potencial de abuso y dependencia de este
fármaco y que, durante la abstinencia, se pueden producir crisis convulsivas 3, 5-8.
Entre los efectos secundarios más comunes se encuentran los gastrointestinales: náuseas, vómitos y
diarrea, pero también puede producir complicaciones
graves que mimetizan una sobredosis de narcóticos
(miosis, coma, fallo respiratorio) si se toma una sobredosis 5, 11.
118
Asimismo, se han descrito otros efectos secundarios,
entre los que se cuentan la aparición de síntomas psicóticos 12-14, probablemente dosis-dependientes, ya que la
gravedad de los casos descritos es proporcional a la dosis
administrada, aunque algunos han aparecido a una dosis
terapéutica 12 y más probables en mujeres 12-14. También se
han descrito trastornos del sueño (alucinaciones hipnagógicas y sonambulismo 15, 16 y distorsiones sensoriales 17.
Se ha demostrado también que el manejo de los síntomas de abstinencia a Zolpidem puede realizarse a
través de la administración de una benzodiazepina de
vida media larga como el diazepam 4 o el cloracepato 6
o bien de una pauta descendente de Zolpidem 3.
En el ámbito farmacológico, cada vez se tiende a
defender con mayor convicción que los efectos clínicos del Zolpidem no pueden explicarse basándonos en
la distinción entre receptores benzodiacepínicos omega 1 y omega 2, puesto que no resulta válida. Su actividad farmacológica queda aún por dilucidar y se está
tratando de explicar a la luz de las nuevas clasificaciones de los subtipos de receptores GABA A. Se sabe
que éste es un receptor constituido por 17 subunidades
y que el Zolpidem presenta una alta afinidad sólo para
algunos subtipos del receptor GABA A, mientras que
otros subtipos con una alta afinidad para las benzodiazepinas clásicas no muestran afinidad hacia él. Los estudios en animales demuestran que el Zolpidem es un
ligando que presenta una alta afinidad para los receptores GABA A alfa 1, subunidad relacionada con los
efectos de sedación, amnesia y la actividad anticonvulsiva, mientras que las actividades miorrelajante,
ansiolítica, potenciadora de los efectos del alcohol y
los efectos secundarios a nivel motor se relacionan
con otras subunidades del receptor GABA A alfa. A
pesar de que algunos autores han correlacionado los
datos de experimentación animal con lo que ocurre a
nivel clínico en humanos, en este ámbito se ha constatado la existencia de un efecto ansiolítico que predispone con frecuencia a la dependencia física 8.
Conclusione s
El Zolpidem, al igual que las benzodiacepinas, debe
usarse con la dosis efectiva mínima durante un período de tiempo corto. Probablemente las mujeres requieran dosis menores.
No debe considerarse libre de riesgos aunque sea a
dosis terapéuticas, ya que tiene un nivel más alto de
potencial de abuso que el que se pensó inicialmente y
su uso crónico a altas dosis y su abstinencia posterior
pueden ser el origen de una crisis convulsiva.
Trastornos Adictivos 2002;4(2):115-119
66
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Agudelo García A, et al. Síndrome de abstinencia con delirium y convulsiones en dependencia de Zolpidem
Bibliografía
1. Langtry HD, Benfield P. Zolpidem, a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential. Drugs 1990;
40:290-313.
2. Perrault G, Morel E, Sanger D, Zivkovic B. Lack of tolerance and physical dependence upon repeated treatment with the novel hypnotic Zolpidem. J Pharmacol Exp Ther 1992;263:298-303.
3. Cavallaro R, Regazzetti GM, Covelli G. Tolerance and withdrawal with Zolpidem. Lancet 1993;342:374-35.
4. Watsky E. Management of Zolpidem withdrawal. J Clin Psychopharmacol 1996;16:459.
5. Gericke C, Ludolph A. Chronic abuse of Zolpidem. JAMA 1994;272:1721-2.
6. Chamorro García L, Martín M, Molina J. Dependencia de Zolpidem. Med Clín 1996;106:478-9.
7. Gilbert DL, Staats PS. Seisure after withdrawal from supratherapeutic doses of zolpidem tartrate, a selective omega benzodiazepine receptor
agonist. J Pain Symptom Manag 1997;14:459.
8. Aragona M. Abuse, dependence and epileptic seizures after Zolpidem withdrawal. Review and case report. Clin Neuropharmacol 2000;23:281-3.
9. Sakkas P, Psarros C, Masdrakis V, Liappas J, Christodoulu GN. Dependence on Zolpidem: a case report. Eur Psychiatry 1999;14:358-9.
10. Bottlender R, Schutz C, Moller HJ, Soyka M. Zolpidem dependence in a patient with former polysubstance abuse. Pharmacopsychiatry
1997;30:108.
11. Aparna RC, Chittivelu S, Mutali D. Clinical manifestations and complications of Zolpidem (Ambien) toxicity. (Case reports and literature review.) Chest 1998. p. 332S.
12. Ansseau M, Pitchot W, Hansene M, González Moreno A. Psychotic reactions to Zolpidem. Lancet 1992;339:809.
13. Pitner JK, Gardner M, Neville M, Mintzer J. Zolpidem induced psychosis in an older woman. J Am Geriatr Soc 1997;45:533-4.
14. Markowitz JS, Brewerton TD. Zolpidem induced psychosis. Ann Clin Psychiatry 1996;8:89-91.
15. Iruela L, Ibáñez, Rojo V, Baca E. More on Zolpidem side effects. Lancet 1993;342:1495-6.
16. Mendelson WB. Sleepwalking associated with Zolpidem. J Clin Psychopharmacol 1994;14:150.
17. Pies RW. Dose-related sensory distortions with Zolpidem. J Clin Psychiatry 1995;56:35-6.
67
Trastornos Adictivos 2002;4(2):115-119
119