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Casos Clínicos Interdisciplinarios
Servicio de Bioquímica y
Genética Molecular
Coordinación
Dra. Ester Margarit Torrent
Edición
José Alcaraz Quiles
APORTACIÓN DEL
CRIBADO NEONATAL AL
DIAGNÓSTICO DE LAS
ANEMIAS CONGÉNITAS
DEL RECIÉN NACIDO
9 Mayo 2014
Aurora Sánchez Díaz
José Luis Marín Soria
Ramón Deulofeu Piquet
Consultor
Consultor
Consultor Senior
Sección de Genética
Molecular
Sección de Errores
Congénitos del Metabolismo
Sección de Toxicología y
Farmacología
* Con la colaboración de la Dra. Mar Mañú Pereira
Hemoglobinopatías
Las hemoglobinopatías son alteraciones cualitativas o cuantitativas de la globina,
secundarias a mutaciones genéticas, cuya consecuencia puede ser una modificación
estructural (hemoglobinopatías estructurales) o una disminución de la síntesis de una cadena
globínica estructuralmente normal (talasemias).
Este desequilibrio en la producción de cadenas de globina conduce a la acumulación
intracelular de una de las cadenas de globinas dentro del eritrocito, causando:
Hierro hepático µmol/g tejido
- Síntesis defectuosa de hemoglobina.
- Disminución de la vida media de los eritrocitos.
- Aumento en el reciclaje eritrocitario.
- Aumento de reticulocitos
- Eritropoyesis insuficiente.
- Anemia hemolítica
acumulación de hierro en los tejidos
800
talasemia
HFE (homozigoto)
600
400
límite lesión tisular
200
margen referencia
HFE heterozigoto
0
0
20
40
edad
60
80
Hemoglobinopatías
Síntesis de hemoglobina
Hb A
Hb F
Hb A2
Hb Embrionarias
100
90
80
70
60
50
HB F : α2γ2
HB A : α2β2
HB A2: α2δ2
40
30
20
10
0
sem 0-5
sem 5-15
sem 15-20
sem 20-32
Nacimiento
3 meses
6 meses
9 meses
Hemoglobinopatías
α – talasemias:
La síntesis de cadenas α está disminuida o suprimida. Se caracteriza por la síntesis en
exceso de cadenas ɣ durante el periodo fetal, que forman homotetrámeros ɣ
(hemoglobina de Bart), y de cadenas β después del nacimiento, que forman
homotetrámeros β (hemoglobina H).
Las cadenas α están codificadas por dos genes situados en el cromosoma 16.
Las manifestaciones clínicas dependen de los diferentes genotipos posibles.
TIPO
CADENAS GLOBINAS
HOMOCIGOTOS
HETEROCIGOTOS
α0 (--)
No hay cadenas α
Aparece hemoglobina
de Bart
(--/--)
Incompatible con la vida
80-90% hemoglobina de
Bart
(--/αα)
Microcitosis
2-20% hemoglobina de Bart
Síntesis cadena α
disminuida
(-α/-α)
Anemia microcítica
(-α/αα)
Asintomática
α+(-α)
Hemoglobinopatías
β – talasemias:
La síntesis de las cadenas β está reducida o ausente.
Las manifestaciones clínicas dependen de la intensidad del déficit en la síntesis de
cadenas β.
En la mayoría de casos se producen por una mutación puntual en el gen que codifica
las cadenas β, situado en el cromosoma 11.
TIPO
CADENAS GLOBINAS
HOMOCIGOTOS
HETEROCIGOTOS
β0
No hay cadena β
Síntesis cadena α2 aumentada
Presentan hemoglobina F y A2
Anemia microcítica
e hipocrómica
Baja prevalencia
anemia
β+
Síntesis cadena β disminuida y α
aumentada
Anemia microcítica
e hipocrómica
Baja prevalencia
anemia
Hemoglobinopatías
Hemoglobinopatías estructurales: anemia falciforme o drepanocítica
Hemoglobinopatía causada por una alteración en las cadenas de globinas β que forman parte de
la hemoglobina normal (hemoglobina A). Las dos α globinas son idénticas y correctas, pero las β
tienen una mutación puntual que provoca un cambio de aminoácido en codón 6
(β6 Glu
Val), generando la hemoglobina S (HbS).
HbS: variante estructural HbA (2α 2β)
βS: CD6 GAG > GTG: Glu>Val
Anemia normocítica crónica.
HbS-desoxigenada polimeriza modificando la forma
del eritrocito.
Heterocigoto S
βs/β
αα/αα
El hematíe falciforme rígido obstruye los capilares
sanguíneos dando lugar a las crisis vaso-oclusivas.
Además se producen infecciones facilitadas por
microinfartos e hipoesplenismo funcional.
HbS: < 50%
Papel del laboratorio en el estudio de las hemoglobinopatías:
cribado neonatal para la anemia falciforme
Medicina Materno-fetal
Diagnóstico
bioquímico anemia
Riesgo de afectación fetal:
Estudio de mutaciones
Historia clínica +
diagnóstico de “anemia”.
Consulta Consejo
Genético
Estudio de hemoglobinas en
progenitores y cribado neonatal de
anemia falciforme en el recién nacido
Diagnóstico bioquímico de la anemia hemolítica
Utilidad de la medida del Receptor soluble de la transferrina
(RsTFR):
• Los niveles de RsTFR en plasma permiten determinar de forma indirecta la
concentración total del receptor de transferrina, ya que se produce en
cantidades proporcionales.
• Es un buen indicador del déficit de hierro en los tejidos, pero sus niveles
también pueden verse incrementados si se produce un aumento de la
masa eritroide, como se produce en las talasemias. No siendo debido este
aumento a un déficit de hierro funcional.
Cribado Neonatal de las hemoglobinopatías
Financiado por:
Prueba piloto:
Marzo 2013
Coordinado por:
Mar Mañú Pereira
José Luis Marín Soria
Resultados Marzo 2013 – Marzo 2014: 27.928 RN (38,7% del total)
FENOTIPO CRIBADO
RN AFECTOS
Fenotipo FS
(Homocigotos)
8
Fenotipo FSC
(doble heterocigoto compuesto)
1
Fenotipo F
(β-talasemia mayor)
2
Fenotipo FSA
(HbS + β-talasemia ¿?)
4
Prevalencia Hemoglobinopatías estructurales prueba piloto: 1/ 1.861 y 1/2.538 (sesgo poblacional)
Cribado Neonatal de las hemoglobinopatías
¿Por qué se plantea incluir la Enfermedad de Células Falciformes
(ECF) en el Programa de Cribado Neonatal?
Inmigración africana 1er semestre 2013 (www.ine.es):
19.617 habitantes
Cribado neonatal Cataluña:
prevalencias
Hipotiroidismo congénito
1/2.156
Enfermedad células
falciformes
1/3.909*
Fibrosis Quística
1/6.096
Hiperfenilalaninémias
1/10.312
* Calculo extrapolación a toda la población de Catalunya
CASO CLÍNICO:
• Paciente con gestación en curso de 37,4 semanas de evolución remitida
desde Medicina Materno-Fetal para asesoramiento genético.
• Control de la gestación sin incidencias:
Grupo sanguíneo B+
Serologías negativas
No anomalías ecográficas
• La paciente presenta “anemia”
CASO CLÍNICO:
I
II
III
FUR: 9/3/13
Anemia “minor”
Alfa-talasemia
Riesgo de afectación fetal: estudio de mutaciones
Detección de mutaciones en los genes que codifican las
cadenas de globinas :
PADRE
Estudio genético beta talasemia
•Mutación: HBB IVS-1-6 (T>C)
•Resultado: presencia en heterocigosis del alelo portador de la mutación responsable
de la beta talasemia.
•Diagnóstico: beta talasemia minor.
Riesgo de afectación fetal: estudio de mutaciones
Detección de mutaciones en los genes que codifican las
cadenas de globinas :
MADRE
Estudio genético hemoglobinopatía estructural cadena beta globina
•Mutación: HBB CD6 GAG>GTG
•Resultado: presencia en heterocigosis del alelo portador de la mutación responsable de
hemoglobina S.
Estudio genético alfa talasemia
•Mutación: Del 3,7 kB
•Resultado: presencia en homocigosis de la mutación responsable de alfa talasemia
Riesgo de afectación fetal: estudio de mutaciones
Combinaciones de riesgo gen β y gen α
MADRE
Portador/a
PADRE
HbS
β- Tal
δβ- Tal
?
Hb S
Hb Lep
HbE
?
HbO
HbC
HbD
HPPF
NP
?
β- TAL
δβ- TAL
?
Hb Lepore
Hb E
?
Hb OArab
Hb C
Hb D
HPPF
?
NP
Riesgo alto
Riesgo moderado
Sin riesgo
Handbook for laboratories – Sickle cell and
thalassaemia – NHS. Antenatal and newborn
screening programmes
Consejo Genético
• Diagnóstico prenatal para determinar el genotipo fetal:
• Gestación muy avanzada.
• El diagnóstico prenatal nos permitiría una interrupción legal del
embarazo (ILE):
– Este caso no entraría en los supuestos recogidos por la ley como
interrupción tardía.
• El diagnóstico prenatal nos permitiría tener preparada una
estrategia terapéutica:
– En este caso no tiene mucho sentido ya que la sintomatología
no se suele iniciar hasta los 6 meses.
DECISIÓN ADOPTADA FINALMENTE
• Esperar al nacimiento:
Valorar el cribado neonatal.
Hacer el estudio de hemoglobinas en el recién nacido.
Estudio de hemoglobinas
Determinación de hemoglobinas por cromatografía en los
progenitores
PADRE
Tipo Hb
%
Valor Referencia
A
85.0
95-98
A2
3.9
<3.5
F
0.6
<2
Resultado: fracción de Hb A2
aumentada. Posible beta talasemia en
heterocigosis.
Estudio de hemoglobinas
Determinación de hemoglobinas por cromatografía en los
progenitores
MADRE
Tipo Hb
%
Valor Referencia
A
62.6
95-98
S
25.8
<0.5
A2
4.2
<3.5
F
0.4
<2
Resultado: patrón de hemoglobinas
compatible con hemoglobinopatía S en
heterocigosis. Posible asociación con
alfa talasemia.
Estudio de hemoglobinas
Riesgo para el hijo: HbS con β+-talasemia:
Enfermedad de células falciformes
Estudio de hemoglobinas
Determinación de hemoglobinas por cromatografía en el
recién nacido
Fenotipo FA: cribado de hemoglobinas normal