C02.ANTIHIPERTENSIVOS TIPO DE MEDICAMENTO MECANISMO DE ACCION CRITERIOS DE UTILIZACION Y COMENTARIOS DIURETICOS Se consideran medicamentos de primera elección, aunque actualmente existe cierta preocupación por los efectos secundarios a largo plazo (hiperuricemia, descompensación de electrolitos, etc). Alternativamente pueden usarse otros diuréticos relacionados con las tiazidas como clortalidona, clopamida, xipamida, indapamida, etc. No es conveniente usar diuréticos de alto techo (furosemida, etc.) en pacientes con función renal normal o ligeramente disminuida porque la acción hipotensora no es superior y en cambio aumenta el riesgo de efectos secundarios. Puede ensayarse este tipo de diuréticos en pacientes con filtración glomerular menor del 50% de la normal, ya que en este caso las tiazidas pierden buena parte de su eficacia. BLOQUEANTES DE LA TRANSMISION ADRENERGICA BETAPosiblemente inhiben la También se consideran medicamentos de primera elección. Algunos auBLOQUEANTES secreción de renina blotores consideran preferible comenzar con beta-bloqueante en pacientes Ver grupo C07 queando el estímulo bemenores de 50 años o en presencia de enfermedad isquémica coronaria. ta-adrenérgico, que es uno de los mecanismos reguladores de la producción. ALFA-BLOQUEANTES Vasodilatación arteriolar Considerados inicialmente como tratamiento de segundo escalón por la Ver grupo C02CA periférica por bloqueo seposibilidad de hipotensión ortostática, a veces severa, se incluyen ahora lectivo de los receptores α entre los tratamientos de primera línea por sus efectos favorables en el li-adrenérgicos. pidograma y el control de la glucemia. 1 Los efectos adversos son tolerables, pero es necesario el ajuste progresivo de dosis. ALFA Y BETABloquente ß no selectivo En teoría, estos medicamentos reunen las propiedades de los dos grupos BLOQUEANTES y en menor medida bloanteriores, pero en la práctica (por razones que se explican en la introVer grupo C07 queante selectivo de reducción al grupo C07) se comportan como beta-bloqueantes no selecticeptores α . vos sin ninguna ventaja especial sobre ellos, salvo tal vez no modificar el lipidograma. El uso del labetalol por vía IV en el tratamiento de crisis hipertensivas es la aplicación más interesante de este grupo de fármacos. VASODILATADORES VASODILATADORES Dilatación de las arterioLa potente acción vasodilatadora origina taquicardia refleja y retención DIRECTOS las por acción directa sohidrosalina, por lo que estos medicamentos se utilizan siempre en terapia Hidralazina bre la musculatura lisa triple con un diurético y un betabloqueante, que contrarrestan dichos Minoxidilo vascular. efectos. Diazóxido Algunos (nitroprusiato) La hidrazalina tiene una buena reputación como tercer fármaco en hiperNitroprusiato también dilatan las vetensión (usar si es insuficiente la asociación diurético más betasódico nas, la mayoría no lo habloqueante). La dosis diaria debe mantenerse por debajo de los 200 mg cen. para minimizar el riesgo de un síndrome semejante al lupus eritematoso. El minoxidilo tiene algunos efectos secundarios importantes (entre ellos hipertricosis), pero es eficaz en muchos casos refractarios a otro tratamiento. Debe tenerse en cuenta como medicamento de último recurso. El nitroprusiato sódico y el diazóxido se emplean por vía parenteral, exclusivamente en crisis hipertensivas. TIAZIDAS Y AFINES Ver grupo C03 Desconocido. No es debido a reducción de la volemia porque el efecto hipotensor aparece a dosis menores que las diuréticas. Sin embargo, necesitan de un mínimo de funcionalismo renal para hacer efecto ANTAGONISTAS DEL Dilatación arterial por reCALCIO. lajación del músculo liso, Ver grupo C08 al bloquear la entrada de ión calcio en las células El verapamilo y el diltiazem tienen acción hipotensora menos intensa que las dihidropiridinas (nifedipina, nicardipina, etc.), pero son mejor tolerados y posiblemente sean preferibles como tratamiento monofármaco. La mayor potencia vasodilatadora de las dihidropiridinas puede provocar taquicardia y ligera retención hidrosalina, pero en cambio no tienen efe ctos sobre la conducción cardíaca y son mejores para asociar a ßbloqueantes. Se tiende ahora a evitar el uso de las formas de liberación rápida de antagonistas del Ca, sobre todo de la nifedipina, tras estudios epidemiológicos que indican aumento de riesgo de infarto de miocardio en comparación con otros tratamientos antihipertensivos. Es prudente usar formas retardadas o bien dihidropiridinas de acción larga (amlodipina, felodipina, nitrendipina). Introducidos inicialmente con cierta cautela, han alcanzado un puesto entre los tratamientos de primera elección. La acción es aditiva con los diuréticos, ya que bloquean el efecto de éstos sobre el sistema renina/angiotensina. INHIBIDORES DE LA Disminución de los niveles A.C.E. de angiotensina II al inhibir Ver grupo C09 el enzima angiotensinaconvertasa (A.C.E.) que convierte la angiotensina I en angiotensina II. HIPOTENSORES DE ACCION CENTRAL Metildopa Inhibición de los impulsos Su uso aislado ocasiona retención hidrosalina, aumento de peso y a la Clonidina adrenérgicos reguladores larga pérdida de eficacia terapéutica. No son nunca, por tanto, medicaMoxonidina de la presión, probablementos de primera elección. mente por estímulo de Se suelen usar asociados a diuréticos, que minimizan tales inconvenienreceptores alfa-2 adretes. Su principal problema es una indicencia muy alta de sedación, aunnérgicos a nivel de los que la metildopa produce raramente efectos secundarios más graves centros reguladores del (hemolisis, hepatitis), lo cual la convierte en el fármaco menos deseable SNC. del grupo. La moxonidina actua fundamentalmente como agonista imidazolinérgico y en menor cuantía como agonista adrenérgico alfa-2. DERIVADOS DE RAU- Depleción de los depósiSe suelen usar simpre asociados a otros antihipertensivos (usualmente WOLFIA tos de catecolaminas, diuréticos) para evitar tener que administrar dosis elevadas, con los conAlcaloide totales tanto a nivel central como siguientes efectos a nivel gastrointestinal y del S.N.C. En asociación son Reserpina periférico. fármacos eficaces y relativamente bien tolerados. La sedación es más Bietaserpina suave que en el grupo anterior, pero tiene una incidencia alta de depresión, a veces graves. Está contraindicado en antecedentes de episodios depresivos. Se suelen usar bastante en ancianos, por la comodidad de la toma diaria y por no perder demasiado el efecto por administración irregular. OTROS Es un derivado del tranquilizante meprobamato. Poco difundido internaMebutamato cionalmente y por tanto, poco documentado. Su interés como antihipertensivo debe ser bastante escaso. TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSION ESENCIAL Se han hecho estudios muy extensos sobre el posible beneficio de tratar la hipertensión. Se acepta que en la práctica el tratamiento de la hipertensión reduce en un 40% la incidencia de episodios vasculares cerebrales (lo que se corresponde con las observaciones epidemiológicas), y reduce en el 16% la patología coronaria. Esto muestra claramente la conveniencia de tratar la hipertensión, pero los resultados relativamente pobres en prevención de enfermedades coronarias y la introducción de nuevos fármacos han dado motivo a la reconsideración de las estrategias de tratamiento. El concepto de “tratamiento escalonado” ha evolucionado a un sistema más flexible basado en las premisas siguientes: ? Mayor importancia de los tratamientos no farmacológicos (ejercicio, corrección de la obesidad, restricción de sal) antes de comenzar el tratamiento farmacológico. ? Selección del primer tratamiento entre un número mayor de clases farmacológicas. La selección es más individualizada. Hay menos tendencia a forzar la dosis: si un fármaco no resulta eficaz se cambia a otro o se añade un segundo medicamento. ? En hipertensos leves, se plantea la posibilidad de suspender el tratamiento farmacológico al cabo de unos años, manteniendo o incrementando las medidas no farmacológicas. La idea general es que el tratamiento debe instaurarse cuando la media de las presiones diastólicas durante tres o cuatro meses sea igual o superior a 100 mm Hg. Si la media está entre 90 y 99 mm Hg debe considerarse el tratamiento si hay evidencia de lesión (hipertrofia ventricular, insuficiencia renal, etc) o factores adiciones de riesgo (diabetes, historia familiar de enfermedad cardiovascular). Una vez tomada la decisión de tratar, la meta debe ser una tensión diastólica inferior a 90 mm Hg, y si esto no es factible, la mínima tensión compatible con que el paciente tolere el régimen terapéutico y siempre inferior a 100 mm Hg. La tabla II contiene recomendaciones para el tratamiento escalonado de la hipertensión, omitiendo la primera etapa no farmacológica. La tabla III recoge recomendaciones de tratamiento en casos concretos. TABLA II. RECOMENDACIONES TERAPEUTICAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSION 1º ESCALON Un solo fármaco 2º ESCALON Asociación de dos fármacos 3º ESCALON Asociación de tres fármacos 4º ESCALON Hipertensión refractaria al 3º escalón Para el tratamiento inicial se consideran adecuados cinco tipos de medicamentos: diuréticos, alfabloqueantes, betabloqueantes, inhibidores de ECA y antagonistas del calcio. Lo más usual y más lógico es seleccionar el segundo fármaco entre las clases farmacológicas reseñadas en el 1º escalón. La asociación clásica es diurético + betabloqueantes, pero acumula las acciones de los dos componentes sobre la glucemia y la relación HDL/LDL, y existe cierto recelo hacia ella por este motivo. Es frecuente ahora la asociación diurético + inhibidor de la ECA, pero la mayoría de las combinaciones de los grupos farmacológicos citados en el epígrafe anterior son eficaces y válidos. Fuera de estos grupos, sigue teniendo cierta utilidad la combinación diurético + rawolfia, mientras que van cayendo en desuso las asociaciones de diuréticos o betabloqueantes con hipotensores centrales (clonidina, metildopa). Una vez más lo razonable es seleccionar el tercer fármaco entre los grupos de elección para el 1º escalón, pero también es tradicional introducir aquí la hidralazina. Se usan por ejemplo combinaciones diurético + betabloqueantes + alfabloqueante (que a veces puede sustituirse con éxito por diurético + labetalol). Puede ensayarse sustituir uno de los fármacos de la terapia triple por minoxidilo. Si no da resultado, ensayar la terapia diurético + betabloqueante + inhibidor de ECA + hidralazina (o con alfa-bloqueante, antagonista del calcio, etc. en sustitución de uno de los citados). ALTERACIONES LIPIDICAS Y DE LA GLUCEMIA Algunos autores han atribuido el bajo índice de protección frente a episodios coronarios al hecho de que ciertos medicamentos antihipertensivos tienen efectos metabólicos, que constituyen factores de riesgo coronario y que contrarrestan, parcialmente, el efecto beneficioso de bajar la tensión. Estos efectos se conocen desde hace tiempo, y habían sido motivo de una polémica en términos teóricos que no ha sido resuelta por los datos de los estudios clínicos. Por el contrario, los análisis de datos mencionados en el apartado anterior han contribuído a mantenerla viva, y han extendido la preocupación sobre este asunto hasta el punto de que es raro hoy encontrar una revisión de medicamentos antihipertensivos donde no se detallen los efectos metabólicos de cada grupo de fármacos. La situación en líneas generales es la siguiente: Influyen desfavorablemente en la relación HDL/LDL: ? Los diuréticos, con la posible excepción de la indapamida. Aumentan el colesterol y LDL sin variar apenas las HDL. ? Los betabloqueantes (salvo el celiprolol). Disminuyen las HDL sin modificar LDL o el colesteros total. En efecto es tanto mayor cuanto menos es la actividad simpaticomimética intrínseca del medicamento. Influyen desfavorablemente en el control de la glucemia: Los diuréticos tiazídicos ocasionan intolerancia a la glucosa y aumento de la resistencia a la insulina. Los mismo ocurre con los betabloqueantes, sin que haya datos suficientes para establecer diferencia entre los fármacos del grupo. Modifican favorablemente la relación HDL/LDL y el control de la glucemia: Los alfa -bloqueantes (prazosina, doxazosina). Están recibiendo últimamente cierta atención por este motivo. No influyen sobre las fracciónes lipídicas ni sobre la glucemia: Los inhibidores de la angiotensina-convertasa, los antagonistas del calcio ni la mayoría de los antihipertensivos considerados de segunda elección. La impresión in icial fue que las modificaciones eran ligeras y transitorias, pero poco a poco ha ido ganando terreno la idea de que los efectos siguen siendo evidentes tras varios años de tratamiento, y posiblemente permanecen mientras se mantenga la terapia, aunque revierten con rapidez al suspenderla. En cuanto a su importancia, ya hemos dicho que la relativa falta de eficacia de los antihipertensivos para prevenir las enfermedades coronarias, ha sido interpretada como una prueba de que las acciones metabólicas tienen suficiente entidad para contrarrestar, parcialmente, el efecto beneficioso de bajar la tensión. Esta es sólo una de varias posibles explicaciones del fenómeno. Por otra parte existe cierta resistencia a abandonar medicamentos de efectos bien conocidos por otros cuyos efectos a largo plazo no se conocen aún. Por lo tanto sigue abierta una cuestión que, de no afectar a diuréti- cos y beta-bloqueantes, posiblemente se habría resuelto ya con la recomendación de no usar los medicamentos cuestionados. Tal y como están las cosas en estos momentos, parece aconsejable en principio evitar los diuréticos y betabloqueantes en los diabéticos, usando preferentemente inhibidores de la ECA. Por otra parte, en comparación con otros tratamientos activos, los riesgos relativos de eventos cardiovasculares o muerte asociados con el uso de antagonistas del calcio es de 2 a 7 entre los pacientes hipertensos con diabetes. Se ha sugerido la existencia de cambios en la composición de las membranas celulares en los pacientes diabéticos que conducen a un incremento de la ligazón de los fármacos lipofílicos (como la mayoría de los antagonistas del calcio), haciendo a estos pacientes más vulnerables a los efectos adversos de altas dosis de antagonistas del calcio. En dislipemias es prudente seleccionar entre IECA y antagonistas de Ca, pero la prudencia no debe llegar hasta el punto de renunciar a los diuréticos o betabloqueantes si ello va a suponer un tratamiento subóptimo de la hipertensión o si están indicados por otra causa. TRATAMIENTO DE HIPERTENSION EN EL EMBARAZO Durante el embarazo no deben usarse inhibidores de ECA, y preferible tampoco diuréticos. La metildopa, la clonidina, la hidralazina, los betabloqueantes (oxprenolol, metoprolol, atenolol) y el labetalol han sido ensayados en el embarazo y parecen seguros. Se usan tanto para tratar hipertensión previa a embarazo como la asociada a preeclampsia, aunque el tratamiento rutinario de la hipertensión leve a moderada de la preeclampsia sigue siendo una práctica controvertida. En cuadros graves (presión diastólica 110 mm Hg) se suele usar hidralazina o diazóxido por vía IV o nifedipina sublingual. El ácido acetilsalicílico a dosis bajas (60 a 150 mg al día durante el segundo y tercer trimestre de embarazo) es poco efectiva en reducir la incidencia de preeclampsia. Resulta mucho más eficaz la administración de suplementos de calcio (2 g/día), con los que se consigue reducir la incidencia de preeclampsia en más de un 30% (y hasta un 80% en pacientes con alto riesgo de hipertensión). Alfabloqueantes Antagonistas del Calcio Inhibidores ECA Betabloqueantes 4 6 4 6 Diabetes Diuréticos Arritmias cardíacas 6 6 6 4 6 4 Hiperlipemias ENFERMEDAD TABLA III. SELECCIÓN DEL PRIMER TRATAMIENTO EN CASO DE ENFERMEDAD CONCURRENTE RECOMENDACIONES 6 6 4 4 4 El propranolol y el nadolol han sido utilizados en el tratamiento de la taquicardia supraventricular paroxística, aunque no son de primera elección. El propranolol también se usa en casos de fibrilación auricular, especialmente en jóvenes o en cuadros sin insuficiencia congestiva. El sotalol es efe ctivo en algunos casos de taquicardia ventricular. En general, los betabloqueantes están contraindicados en cuadros arrítmicos que lleven asociados una disfunción de los nodos sinusal o aurículoventricular, o una prolongación del segmento QT del electrocardiograma. Sólo algunos antagonistas del calcio (verapamilo, etc) están indicados en cuadros de arritmia. Preferentemente IECA por la acción en nefropatía diabética. Los alfabloqueantes mejoran el control de la glucemia, justo lo contrario que los betabloqueantes. Los diuréticos tiazídicos tienden a empeorar la hiperglucemia. Los antagonistas del calcio tienden a incrementar los riesgos cardiovasculares en los pacientes diabéticos. Los alfabloqueantes mejoran la relación HDL/LDL, en tanto que los betabloqueantes y diuréticos la empeoran (reducen HDL, sin afectar a LDL). Algo similar ocurre con los diuréticos tiazídicos. Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) 6 4 6 4 Insuficiencia vascular periférica 6 6 6 4 4 6 4 4 Los betabloqueantes y los antagonistas de calcio se usan también en angina de pecho. Pero no se recomienda su administración conjunta (riesgo de bradicardia y adición de efectos inotrópicos negativos). Angina de pecho 4 6 4 6 4 6 Asma 6 No usar IECA en casos de estenosis de arteria renal. Los diuréticos son ineficaces en cuadros de insuficiencia renal grave. 4 6 4 4 4 Los betabloqueantes cardioselectivos (atenolol, etc) son menos problemáticos. Gota Enfermedad renal 4 Los IECA y los diuréticos (preferiblemente de alto techo) ayudan a controlan la ICC. Los betabloqueantes están generalmente contraindicados, por sus acciones inotropa y cronotropa negativas. Sin embargo, si se administran con precaución (dosis de prueba, aumento muy progresivo de dosis) pueden ser usados con cierta seguridad. El fármaco mejor estudiado es el carvedilol, que une a la acción betabloqueante otras varias, incluyendo el bloqueo de receptores α. Hay bastante evidencia de que (como tratamiento aditivo al convencional) disminuye la mortalidad. También se han conseguido buenos resultados con metoprolol en pacientes con cardiomiopatía dilatada. Los vasodilatadores directos pueden aliviar los síntomas de insuficiencia periférica. Los betabloqueantes pueden aumentar la vasoconstricción periférica. 6 4 4 4 4 Cualquier alternativa puede ser válida, menos diuréticos (hiperuricemiantes). TRATAMIENTO DE EMERGENCIAS HIPERTENSIVAS La meta del tratamiento es bajar rápidamente la tensión, pero procurando al mismo tiempo que la perfusión cerebral, renal, etc., no se reduzca hasta límites peligrosos. Por esta razón se suelen usar medicamentos IV cuya acción comience lo antes posible y desaparezca rápidamente al suspenderlo. TABLA IV. MEDICAMENTOS USADOS EN EMERGENCIAS HIPERTENSIVAS MEDICAMENTO Dosis y vía NITROPRUSIATO SODICO Infusión IV de 0,25-10 mcg/kg/min NITROGLICERINA Infusión IV de 5 a 100 mcg/min TIEMPO DE EFECTO COMENTARIO INICIO DURACION Segundos Mientras dure la Vasodilatador general (arterial y venoso). infusión y 1-2 Es el hipotensor más potente y el efecto es muy regular. Se suele minutos más usar con bomba de infusión u otro dispositivo de regulación de dosis. Dosis inicial de 0,25-0,3 mcg/kg/min que se aumenta cada 5 minutos hasta que la presión baja al valor requerido. La dosis máxima de 10 mcg/kg/min no debe mantenerse más de 10 minutos. Muy escaso riesgo de intoxicción por cianuros, (puede prevenirse con infusión de 25 mg/h de hidroxicobalamina). Riesto de intoxicación por tiocianato en infusiones de muy larga duración (48 h) y en pacientes con insufi ciencia renal. 2-5 min. Mientras dure la Vasodilatador venosos, y arteriolar a dosis mayores. infusión y 3-5 Más efectivo que el nitroprusiato en vasodilatación coronaria, se preminutos más fiere a aquél en crisis hipertensivas asociadas a isquemia miocárdica o infarto. La relación dosis-respuesta no está bien establecido, y por ello requiere monitorización hemodinámica. NICARDIPINA Infusión IV de 5 a 15 mg/hora 5-15 min. DIAZOXIDO 2-4 min. Bolo IV de 1-2 mg/kg en 5-10 segundos, que se repite cada 10-15 minutos. O bien: Infusión IV de 15-30 mg/min. HIDRALAZINA 10-30 min. 10-20 mg vía IV 10-50 mg vía IM Repetir cada 4-6 horas si es necesario. LABETALOL Bolo IV de 20 a 80 mg cada 10 minutos, o infusión IV de 2 mg/min 5-10 min. Continua durante Eficacia semejante al nitroprusiato pero con menos efectos adversos la infusión. (taquicardia refleja). Posiblemente uno de los mejores tratamientos, pero no recomendado en insuficiencia cardíaca aguda. En España no hay preparados parenterales de nicardipina disponibles comercialmente. Tendría que prepararse en servicios de farmacia 6-12 h. Vasodilatador arteriolar, pero no venoso. Produce cuadros pronunciados de hipotensión si se administra de una vez, mucho menos probable si se fracciona la dosis de la forma indicada en la columna precedente. Se suele asociar diuréticos (ej. furosevida IV) para contrarrestar la reducción de la filtración glomerular. Posible taquicardia refleja e hiperglucemia. En menos deseable como hipotensor general que los anteriores, pero útil en casos especificos como encefalopatía hipertensiva. 2-4 horas Como el anterior, es predominantemente un dilatador arterial, con muchos de sus efectos secundarios y posibilidad además de retención hidrosalina y precipitación de cuadros anginosos. La respuesta es muy variable, tanto en inicio de la acción como en intensidad y duración. Se usa poco, preferentemente en eclampsia. 3-6 horas Agente alfa y betabloqueante, pero predominantemente beta. Buen hipotensor general, está especialmente indicado en cuadros caracterizados por niveles elevados de catecolaminas (feocromocitoma). No debe usarse en insuficiencia cardiaca congestiva. Una ventaja es que, un vez producido el descenso de tensión puede mantenerse el tratamiento por vía oral. TRATAMIENTO DE URGENCIAS HIPERTENSIVAS Se suelen usar medicamentos por vía oral. Los tratamientos por vía sublingual están a medio camino entre las emergencias y las urgencias hipertensivas. El más recomendable tal vez sea 25 mg de captoprilo. La reducción de la presión es intensa, comienza a los tres o cinco minutos y dura varias horas. Los efectos adversos son relativamente escasos. La cápsula de 10 mg de nifedipina perforada o masticada está actualmente en entredicho por considerarse que la absorción sublingual es pobre y que en cualquier caso se producen demasiados accidentes por el brusco descenso tensional. La experiencia ha demostrado que estos tratamientos resuelven muchas emergencias, sobre todo cuando el cuadro no es excesivamente grave o no es posible el cuidado intensivo del paciente. TABLA V. MEDICAMENTOS USADOS EN URGENCIAS HIPERTENSIVAS MEDICAMENTO Dosis (vía oral)) NIFEDIPINA 10 mg Repetir a los 30 minutos si es preciso TIEMPO DE EFECTO INICIO DURACION 5-15 min. 3-5 horas CAPTOPRILO 25 mg. 15 min. Repetir cada 30 minutos si es necesario CLONIDINA 0,2 mg, seguido de 0,1 mg 0,5-2 h. cada hora hasta un total de 0,8 mg. MINOXIDILO 2,5 a 10 mg (cada 4-6 horas 0,5-1 h. si es necesario) 4-6 horas 6-8 horas 12-16 horas COMENTARIO Uno de los tratamientos más utilizados. Usualmente eficaz pero las prevenciones respecto a la utilización sublingual terminarán afectando a la vía oral. El efecto puede ser excesiva en ocasiones (especialmente en pacientes hipovolémicos). También usado vía sublingual. Es raro que cause hipotensión excesiva, pero es frecuente la sedación. Acción muy sostenida, pero es frecuente la taquicardia refleja y la retención hidrosalina.