Estereoisómeros Trabajo de Investigación Maestría en Farmacoepidemiología M. Dolors Díaz Masip M. Francesca Ortín Font Índice 2 Índice Índice Justificación del trabajo de investigación................................................................ 5 Objetivos ................................................................................................................ 7 Método ................................................................................................................... 9 Resultados............................................................................................................ 12 Discusión .............................................................................................................. 38 Conclusiones ........................................................................................................ 41 Bibliografía............................................................................................................ 43 3 Justificación 4 Justificación del Trabajo de Investigación Justificación del Trabajo de Investigación Los estereoisómeros son aquellas moléculas que pueden presentarse en diferentes posiciones espaciales teniendo la misma fórmula química. Los enantiómeros son un tipo particular de estereoisómeros que se caracterizan por ser imágenes especulares no superponibles. Dependiendo de la disposición espacial de los átomos se denominan “S” o “R” y dependiendo de hacia donde rotan el plano de la luz polarizada se denominan “dextro” (d) si es hacia la derecha o “levo” (l) si es hacia la izquierda1. Los compuestos que tienen igual proporción de cada enantiómero simple se denominan mezcla racémica. La mayoría de los medicamentos comercializados obtenidos de síntesis son mezclas racémicas (omeprazol, fluoxetina, citalopram, ibuprofeno, cetirizina…..). Cabe destacar que los enantiómeros de una mezcla racémica generalmente participan en la misma proporción en los efectos beneficiosos y en los efectos adversos, por lo que en estos casos no presenta ventajas administrar un enantiómero simple. En los casos en los que uno de los enantiómeros no tiene ningún efecto clínico (ni beneficioso ni adverso), administrar únicamente la forma activa tampoco tiene ningún interés; en cambio la utilización de un enantiómero simple podría ser preferible en los siguientes casos: - Si uno de los enantiómeros está desprovisto de eficacia clínica o ésta es menor y presenta efectos adversos. Por ejemplo, la dextrotiroxina es menos eficaz que la levotiroxina y con más efectos adversos a nivel cardiaco. - Si dos enantiómeros presentan efectos farmacológicos diferentes. Por ejemplo, quinidina y quinina. - Si uno de los enantiómeros es el único responsable de un efecto adverso. - Si es la única forma de disminuir el tamaño de la forma farmacéutica. Los enantiómeros simples comercializados últimamente ya estaban comercializados como mezclas racémicas. Según los datos de evidencia científica disponibles, estos estereoisómeros no suponen ventajas clínicas reales respecto a las mezclas racémicas puesto que no se observan beneficios respecto a la eficacia y a la incidencia de efectos adversos, entre estereoisómeros y sus respectivas mezclas racémicas a las dosis bioequivalentes, siendo su coste muy superior. Las recomendaciones de utilización de fármacos van encaminadas al uso mayoritario de fármacos con utilidad terapéutica, a la promoción de las alternativas terapéuticas más coste-efectivas, como es el caso de los medicamentos genéricos y los medicamentos sometidos a precios de referencia, así como a la incorporación selectiva de las novedades terapéuticas que incorporan un valor añadido a la oferta farmacéutica, por lo que cabe pensar que la prescripción de estos estereoisómeros se desvía de los criterios de calidad de prescripción farmacéutica establecidos ya que aplicando los criterios de selección de los fármacos, las mezclas racémicas serian los fármacos más recomendados para conseguir un uso más racional del medicamento. Según una revisión al respecto2, la comercialización de estos estereoisómeros podría ser una estrategia comercial de los laboratorios al acercarse la fecha del fin de las patentes de los racémicos, los cuales pasan a entrar en competición con los genéricos dando lugar a una pérdida de la cuota de mercado. Delante de esta situación y ante la sospecha de una posible sobreutilización de estereoisómeros en la Regió Sanitària Terres de l’Ebre, nos planteamos realizar un estudio de utilización de medicamentos sobre estos estereoisómeros. 5 Objetivos 6 Objetivos Objetivos - Valorar las evidencias científicas relacionadas con la eficacia y seguridad de los estereoisómeros seleccionados. - Conocer la evolución de las tendencias de prescripción de los estereoisómeros seleccionados para analizar la existencia de una posible sobreutilización. - Valorar si dicha prescripción de estereoisómeros se adecua a criterios de calidad de prescripción. 7 Método 8 Método Método El tipo de estudio de utilización de medicamentos que se realiza es un estudio de consumo de medicamentos (Clasificación Arnau y cols.3). Mediante este estudio se pretende conocer y analizar las tendencias de prescripción de determinados estereoisómeros en la práctica asistencial de la Regió Sanitària Terres de l’Ebre. Los estereoisómeros seleccionados han sido aquellos que han tenido un impacto considerable en la prescripción farmacéutica y cuentan con su mezcla racémica comercializada. Cabe destacar que alguno de los racémicos considerados tienen presentación en genérico y están sometidos a precios de referencia (omeprazol e ibuprofeno). Se estudian las prescripciones efectuadas, desde todos los ámbitos asistenciales (atención primaria, atención especializada, salud mental,…….), durante los años 20022006, de las especialidades farmacéuticas que contienen alguno de los siguientes principios activos (Tabla 1): Tabla 1.- Estereoisómeros que se han comercializado en nuestro país cuando ya existía su respectivo racémico. Grupo Terapéutico Estereoisómero Racémico Antiulcerosos Esomeprazol Omeprazol Antiinflamatorios Dexibuprofeno Ibuprofeno Antiinflamatorios Dexketoprofeno Ketoprofeno Sistema nervioso Escitalopram Citalopram Sistema nervioso Levosulpirida Sulpirida Antihistamínicos Levocetirizina Cetirizina Antibióticos Levofloxacino Ofloxacino Las fuentes de información utilizadas son el sistema informatizado de facturación de recetas del CatSalut-Servei Català de la Salut para la obtención de las variables a analizar en el estudio y fuentes bibliográficas de información de medicamentos (Fichas técnicas, Catálogo de Medicamentos del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos 2007, revistas médicas, boletines farmacoterapéuticos, Pubmed, SIETES, Micromedex….., desde el año 1996, inicio de la comercialización de algunos de los principios activos en estudio, hasta el año 2007) para evaluar la justificación de la prescripción de un estereoisómero mediante la valoración de las diferencias en eficacia y seguridad, a las dosis bioequivalentes, respecto a su mezcla racémica. También, dichas fuentes nos permiten, de cada uno de los estereoisómeros incluidos en el estudio, detallar el año de comercialización en España, las especialidades farmacéuticas comercializadas y las indicaciones autorizadas. 9 Las variables analizadas, anualmente, son: envases, gasto (importe PVP), Dosis Diaria Definida (DDD)4, número de dosis diaria definida (DDD), dosis diaria definida por habitante y día (DHD)a, variación interanual del número de DHD expresada en porcentaje, coste de la dosis diaria definida (Coste/DDD)b, proporción coste/DDD estereoisómeros versus coste/DDD racémico y coste adicional de la utilización de estereoisómeros respecto a la utilización de sus mezclas racémicas. En relación con las mezclas racémicas que disponen de EFG comercializada, se analiza el porcentaje de consumo de dicha EFG respecto a su consumo total. a b DHD: calculada a partir del número de envases, la DDD y la población de referencia anual. Coste/DDD: calculado a partir del coste en PVP y el número de DDD prescritas. 10 Resultados 11 Resultados Resultados Los resultados obtenidos a partir de la búsqueda bibliográfica y de la recogida de datos de las prescripciones efectuadas de las especialidades farmacéuticas que contienen alguno de los principios activos seleccionados (Tabla1), durante el período comprendido entre el año 2002 y 2006, se detallan a continuación. Esomeprazol/Omeprazol El análisis comparativo en eficacia y seguridad, a las dosis bioequivalentes, del esomeprazol respecto al omeprazol se especifica en la tabla 2. Tabla 2.- Comparación esomeprazol vs omeprazol. Esomeprazol Indicaciones5 Esomeprazol vs. Omeprazol6 Año de comercialización: 2000 - Enfermedad por reflujo gastroesofágico. Enantiómero “S” del Omeprazol (racémico). - Infección por En ensayos clínicos realizados con la misma dosis de ambos medicamentos, han presentado la misma eficacia para sus indicaciones. Inhibidor de la bomba de protones. NEXIUM® Comprimidos 20mg, 40mg Viales 40 mg/5ml (Uso Hospitalario) AXIAGO® Comprimidos 20mg, 40mg Helicobacter Pylori - Ulcera péptica inducida por AINE El perfil de efectos adversos es similar en ambos, siendo las principales reacciones adversas: cefalea, diarrea, nauseas y flatulencia. Para pacientes con dificultad para tragar el esomeprazol está indicado para su dispersión en agua o bien para su administración por Sonda Nasogástrica (SNG). No obstante, esomeprazol no parece aportar ninguna ventaja respecto a omeprazol. Principio Activo Esomeprazol Omeprazol DDD (mg) Existencia de EFG 30 20 No Si 12 Actualmente se ha publicado un ensayo clínico7 en el que se comparan estos dos fármacos, en pacientes con reflujo gastroesofágico, cuyos resultados indican un eficacia superior de esomeprazol; no obstante, su potencia estadística es muy baja (n=54) por lo que no modifica los resultados especificados en la tabla 2. El consumo anual de omeprazol es siempre superior al del esomeprazol; por ejemplo, en el año 2006 la DHD de omeprazol es de 61,24 y la del esomeprazol es de 2,21 (Gráfico 1). Gráfico 1.- Consumo, en DHD, de esomeprazol y omeprazol. DHD 70,00 61,24 60,00 52,13 50,00 39,25 42,57 40,00 29,14 30,00 20,00 10,00 0,07 0,81 1,08 1,48 2,21 2002 2003 2004 2005 2006 0,00 Omeprazol Esomeprazol En cambio, en el análisis del incremento anual del indicador DHD, se observa que el consumo de esomeprazol incrementa anualmente más que el del omeprazol, destacando el mayor incremento en el año 2003 con un 1.147,29% coincidiendo con el inicio de su comercialización (Tabla 3). Tabla 3.- Incremento interanual del consumo de esomeprazol y omeprazol. Esomeprazol Omeprazol 2003/2002 1147,29% 34,69% 2004/2003 33,14% 8,45% 2005/2004 36,12% 22,47% 2006/2005 49,95% 17,48% Por otro lado, los datos obtenidos nos muestran que el porcentaje de consumo de omeprazol EFG respecto al total de su consumo es cada año superior, siendo del 83,85% en el año 2006, debido fundamentalmente a la amplia oferta de EFG de este principio activo en el mercado farmacéutico y a acciones específicas de potenciación del uso de genéricos centradas en este principio activo (Gráfico 2). 13 Gráfico 2.- Porcentaje de consumo, en DHD, de omeprazol genérico. % DHD Omeprazol EFG 100,00% 90,00% 78% 80,00% 70,00% 82% 84% 2005 2006 73% 64% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00% 2002 2003 2004 Si analizamos el coste de la prescripción del enantiómero en relación con el de su racémico, se observa que el coste/DDD del esomeprazol va aumentando anualmente: en el año 2002 su coste era de 1,204€ y en el año 2006 de 1,592€. En cambio, la tendencia del coste/DDD del omeprazol es a la inversa, empieza con un valor de 0,664€ y en último año de estudio es de 0,277€ siendo la comercialización de su genérico y la aplicación de los precios de referencia algunas de las causas que influyen en estos resultados (Gráfico 3). Gráfico 3.- Coste/DDD de esomeprazol y omeprazol. Coste/DDD (€) 1,800 1,600 1,626 1,400 1,592 1,200 1,000 1,204 1,203 1,185 0,800 0,600 0,664 0,400 0,594 0,200 0,323 0,298 0,277 2004 2005 2006 0,000 2002 2003 Omeprazol Esomeprazol En la tabla 4, vemos los incrementos interanuales del coste/DDD de estos dos principios activos. Tabla 4.- Incremento interanual del coste/DDD de esomeprazol y omeprazol. Esomeprazol Omeprazol 2003/2002 -0,10% -10,50% 2004/2003 -1,49% -45,66% 2005/2004 37,28% -7,81% 2006/2005 -2,09% -6,93% 14 Con los datos del gráfico 4, vemos que el coste/DDD del estereoisómero es siempre superior al del racémico dando lugar a un coste adicional mayor cada año. Concretamente, en el año 2006, el coste de la DDD de esomeprazol es casi 6 veces mayor al del omeprazol. Gráfico 4.- Proporción del coste/DDD esomeprazol vs coste/DDD omeprazol. Coste/DDD esomeprazol vs Coste/DDD omeprazol 7,00 6,00 5,00 2,00 5,75 2005 2006 3,67 4,00 3,00 5,47 1,81 2,02 2002 2003 1,00 0,00 2004 La diferencia de prescribir esomeprazol en lugar de omeprazol representa un coste añadido de 132.458,23€ en el año 2006 (Tabla 5). Tabla 5.- Coste adicional de esomeprazol vs omeprazol. 2002 2003 2004 2005 1.762,12 € 22.713,69 € 33.723,61 € 89.570,07 € 2006 132.458,23 € 15 DexIbuprofeno/Ibuprofeno Al valorar las diferencias en eficacia y seguridad, a las dosis bioequivalentes, de dexibuprofeno e ibuprofeno, obtenemos los siguientes resultados (Tabla 6): Tabla 6.- Comparación dexibuprofeno vs ibuprofeno. Dexibuprofeno Indicaciones8 Dexibuprofeno vs. Ibuprofeno9 Año de comercialización: 2001 - Tratamiento sintomático del dolor e inflamación en la osteoartritis. Se han realizado pocos ensayos clínicos, los cuales presentan deficiencias metodológicas (son de pequeño tamaño de muestra y de corta duración). - Dolor en patología músculoesquelética. De ellos se concluye que el dexibuprofeno es igual de eficaz que el ibuprofeno a menor dosis, pero no presenta ningún tipo de ventaja añadida frente a él. Enantiómero “d” (dextro) del ibuprofeno (racémico). Antiinflamatorio Analgésico Antipirético ATRISCAL® Comprimidos 300mg y 400mg SERACTIL® - Dolor agudo dental y en la menstruación. Respecto a los efectos adversos, tienen un perfil similar. Las reacciones adversas más frecuentes son de tipo gastrointestinal: dispepsia, náuseas, vómitos, dolor epigástrico, úlcera, etc. Comprimidos 400mg Principio Activo Dexibuprofeno Ibuprofeno DDD (g) Existencia de EFG 0,8 1,2 No Si Tras realizar la búsqueda bibliográfica correspondiente, en los últimos años no se ha encontrado ni ensayos clínicos publicados donde se comparen ambos principios activos ni revisiones sistemáticas al respecto. La evolución del consumo de ibuprofeno y dexibuprofeno se puede observar en el gráfico 5. El consumo de ibuprofeno anual es siempre superior al del dexibuprofeno, siendo el valor más alto en el año 2005 (DHD=26,36). 16 Gráfico 5.- Consumo, en DHD, de dexibuprofeno e ibuprofeno. DHD 30,00 26,36 24,12 0,72 0,28 0,59 0,58 0,52 2002 2003 2004 2005 2006 25,00 20,00 24,79 24,34 18,70 15,00 10,00 5,00 0,00 Ibuprofeno Dexibuprofeno Tanto en el año 2003 como en el 2005 la prescripción de ibuprofeno incrementa; por el contrario, la del dexibuprofeno disminuye. En el año 2006 se muestra una disminución del consumo de los dos principios activos (Tabla 7). Tabla 7.- Incremento interanual del consumo de dexibuprofeno y ibuprofeno. 2003/2002 -60,64% 30,18% Dexibuprofeno Ibuprofeno 2004/2003 109,84% -0,88% 2005/2004 -0,97% 9,26% 2006/2005 -11,28% -5,94% En cuanto al consumo del ibuprofeno genérico, se observa un incremento gradual cada año estabilizándose en el año 2006 (Gráfico 6). Al igual que el omeprazol, para el ibuprofeno se realizan periódicamente intervenciones destinadas a incrementar el uso de su genérico. Gráfico 6.- Porcentaje de consumo, en DHD, de ibuprofeno genérico. % DHD Ibuprofeno EFG 60,00% 50,00% 40,00% 51% 51% 2005 2006 46% 36% 38% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00% 2002 2003 2004 17 En relación al coste de DDD de los dos fármacos, a partir del 2003 la tendencia ha sido de una disminución de su valor a lo largo de los años de estudio. No obstante, el coste/DDD del dexibuprofeno respecto al del ibuprofeno siempre es superior (Gráfico7). Gráfico 7.- Coste/DDD de dexibuprofeno e ibuprofeno. Coste/DDD (€) 1,200 1,000 1,042 0,800 0,600 0,734 0,633 0,400 0,413 0,424 0,363 0,200 0,605 0,584 0,316 0,317 2005 2006 0,000 2002 2003 2004 Ibuprofeno Dexibuprofeno Los incrementos interanuales del coste/DDD de ambos principios activos se pueden ver en la tabla 8. Tabla 8.- Incremento interanual del coste/DDD dexibuprofeno e ibuprofeno. Dexibuprofeno Ibuprofeno 2003/2002 2004/2003 2005/2004 2006/2005 41,80% -39,22% -4,44% -3,40% 2,71% -14,32% -13,00% 0,26% 18 En el año 2003 el coste/DDD de dexibuprofeno es 2,5 veces superior al del ibuprofeno y en el resto de los años analizados los valores oscilan entre 1,74 y 1,92 (Gráfico 8). Gráfico 8.- Proporción del coste/DDD dexibuprofeno vs coste/DDD ibuprofeno. Coste/DDD Dexibuprofeno vs Coste/DDD Ibuprofeno 3,00 2,46 2,50 2,00 1,78 1,74 1,92 1,85 2005 2006 1,50 1,00 0,50 0,00 2002 2003 2004 En la tabla 9, vemos que es en el año 2002 cuando el coste adicional por la prescripción del estereoisómero es mayor, a pesar de que en el año 2003 el coste/DDD de dexibuprofeno es superior al del resto de los años en estudio. Esto es debido a un mayor consumo de dexibuprofeno en este año (Gráfica 5). Tabla 9.- Coste adicional dexibuprofeno vs ibuprofeno. 2002 2003 2004 2005 2006 11.500,89 € 8.996,07 € 9.515,94 € 10.657,18 € 8.951,57 € 19 Dexketoprofen/Ketoprofen La comparación entre el dexketoprofeno y el ketoprofeno realizada a partir de la búsqueda bibliográfica se especifica en la tabla 10. Tabla 10.- Comparación dexketoprofeno vs ketoprofeno. Dexketoprofeno Indicaciones10 Dexketoprofeno vs. Ketoprofeno11 Año de comercialización: 1996 - Dolor de intensidad leve o moderada. Enantiómero “S” del ketoprofeno (racémico). - Dolor en patología músculoesquelética. La eficacia del dexketoprofeno ha sido comparada con la de ketoprofeno en varios ensayos clínicos, aunque de pequeño tamaño y corta duración. Inhibidor de la síntesis de prostaglandinas (ciclooxigenasa). Analgésico, antiinflamatorio y antipirético. ADOLQUIR® Comprimidos 25mg ENANTYUM® Comprimidos 12,5mg, 25mg Sobre granulado 12,5mg, 25mg Ampollas 50mg/2ml KETESSE® Comprimidos 12,5mg, 25mg Sobre granulado 12,5mg, 25mg Ampollas 50mg/2ml PYRSAL® - Dolor agudo dental y en la menstruación. - Por vía parenteral para el tratamiento sintomático del dolor agudo de moderado a intenso, cuando la administración oral no es apropiada, como dolor postoperatorio, dolor lumbar y cólico renal de intensidad moderada a severa. Las ventajas propuestas son de tipo cuantitativo y se sustentan en fundamentos teóricos y experimentales, aunque no se puede concluir que presente alguna ventaja a nivel clínico. Tras la administración oral en humanos del dexketoprofeno trometamol, la Cmax se alcanza a los 30 minutos (rango 15 a 60 minutos), ligeramente más rápida que la del ketoprofeno, aunque el inicio del alivio del dolor a dosis equivalentes es similar. El perfil de efectos adversos de ambos es similar. Los efectos adversos más frecuentes son de tipo gastrointestinal. No se puede concluir que dexketoprofeno presente alguna ventaja clínica respecto a ketoprofeno, porque sus supuesta mayor rapidez encontrada en un ensayo clínico no ha sido compartida en los demás estudios y requiere confirmación mediante estudios, bien realizados, de mayor tamaño. Sobre granulado 12,5mg, 25mg Ampollas 50mg/2ml QUIRALAM® Comprimidos 12,5mg, 25mg Sobre granulado 12,5mg, 25mg Ampollas 50mg/2ml Principio Activo DDD (mg) Existencia de EFG Dexketoprofeno Ketoprofeno 75 150 No No Últimamente se ha publicado un artículo en el que se comparan dichos fármacos en el dolor postoperatorio de cirugía ortopédica12, en el que se concluye que ambos fármacos son equivalentes en la actividad analgésica coincidiendo con los resultados presentados en la tabla anterior. 20 Analizando el consumo de estos principios activos (Gráfico 9), se observa que tanto el ketoprofeno como el dexketoprofeno presentan un decremento en su consumo en los tres primeros años de estudio, mientras que en los dos últimos años, sólo el consumo de dexketoprofeno aumenta considerablemente, destacando un incremento del 80,35% en el año 2006 (Tabla 11) probablemente debido a las estrategias comerciales implantadas con mayor fuerza en este año para contrarrestar las intervenciones efectuadas, durante el periodo de estudio, dirigidas al establecimiento de criterios de selección de principios activos en el grupo terapéutico de los AINEs. Gráfico 9.- Consumo, en DHD, de dexketoprofeno y ketoprofeno. DHD 1,88 2,00 1,50 0,97 1,00 0,50 0,27 1,04 0,87 0,23 0,83 0,16 0,14 0,13 2004 2005 2006 0,00 2002 2003 Ketoprofeno Dexketoprofeno Tabla 11.- Incremento interanual del consumo de de dexketoprofeno y ketoprofeno. 2003/2002 2004/2003 2005/2004 2006/2005 Dexketoprofeno -10,43% -4,23% 25,31% 80,35% ketoprofeno -14,29% -30,67% -11,10% -11,34% El coste de la DDD del dexketoprofeno en el último año de estudio ha pasado de ser la opción más costosa a ser ligeramente más económica que ketoprofeno porque a pesar de aumentar su número de DHD, ha disminuido el coste total de su consumo por una bajada de precios de la especialidades farmacéuticas que contienen este principio activo (Gráfico 10). En la tabla 12, se detectan decrementos del 13% y 14% del coste de la DDD de dexketoprofeno en los dos últimos años de estudio. Tabla 12.- Incremento interanual del coste/DDD dexketoprofeno y ketoprofeno. 2003/2002 2004/2003 2005/2004 2006/2005 Dexketoprofeno 25,85% 1,12% -12,92% -14,10% ketoprofeno -1,22% 8,42% 2,81% 2,84% 21 Gráfico 10.- Coste/DDD de dexketoprofeno y ketoprofeno. Coste/DDD (€) 2,000 1,787 1,807 1,800 1,574 1,600 1,420 1,400 1,200 1,311 1,295 2002 2003 1,405 1,444 2004 2005 1,485 1,352 1,000 0,800 0,600 0,400 0,200 0,000 Ketoprofeno 2006 Dexketoprofeno La relación coste/DDD dexketoprofeno versus coste/DDD ketoprofeno presenta un decremento progresivo desde el año 2003 (1,38) hasta el año 2006 (0,91) (Gráfico 11). En este último año de estudio, al ser dicha variable inferior a 1, la prescripción de dexketoprofeno no implica un coste añadido a diferencia de lo ocurrido en los años anteriores (Tabla 13). Gráfico 11.- Proporción del coste/DDD dexketoprofeno vs coste/DDD ketoprofeno. Coste/DDD Dexketoprofeno vs Coste/DDD Ketoprofeno 1,80 1,60 1,40 1,20 1,00 0,80 0,60 0,40 0,20 0,00 1,38 1,29 1,09 1,08 2002 2003 2004 0,91 2005 2006 Tabla 13.- Coste adicional dexketoprofeno vs ketoprofeno. 2002 2003 2004 2005 2006 5.260,44 € 22.103,99 € 20.002,59 € 8.533,88 € -16.130,82 € 22 Escitalopram/Citalopram En cuanto al análisis comparativo en eficacia y seguridad entre escitalopram y citalopram, sus resultados se relacionan en la tabla 14. Tabla 14.- Comparación escitalopram vs citalopram. Escitalopram Indicaciones14 Escitalopram vs. Citalopram15,16 Año de comercialización: 2003 - Episodios depresivos mayores. La eficacia ha sido comparada en la depresión, no en las demás indicaciones, siendo similar en ambos. Enantiómero “S” del Citalopram (racémico). - Angustia con/sin agorafobia. - Ansiedad social (fobia social). Según diversos ensayos clínicos, escitalopram presenta un inicio de acción más rápido, pero no hay ensayos clínicos que demuestren la relevancia clínica de este hecho. - Trastorno de ansiedad generalizada. Los ensayos clínicos realizados son a corto plazo. No se ha estudiado el porcentaje de recidivas a largo plazo. Inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina. CIPRALEX® Comprimidos 10mg, 15mg, 20mg ENTACT® Comprimidos 5mg, 10mg, 15mg Respecto a los efectos adversos, tienen un perfil similar (náuseas, diarrea, estreñimiento y disminución de la libido). ESERTIA® Comprimidos 5mg, 10mg, 15mg Gotas 10mg/ml Principio Activo Escitalopram Citalopram DDD (mg) Existencia de EFG 10 20 No Si En los dos últimos años, no se han encontrado ensayos clínicos que comparen escitalopram con citalopram. Todos los ensayos clínicos publicados hacen referencia a escitalopram o citalopram comparados con placebo o a escitalopram comparado con otros antidepresivos como sertralina17 y duloxetina18, entre otros. Existe una revisión19 en la que se compara los dos estereoisómeros concluyendo que el escitalopram es más efectivo. No obstante, se ponen en duda las conclusiones por la existencia de conflictos de intereses ya que esta revisión está realizada por el mismo laboratorio farmacéutico que lo comercializa. También, existen diferentes estudios de coste-efectividad20-21 en los que se menciona que la alternativa más coste-efectiva es el escitalopram; al realizar un análisis crítico de este estudio, se observa que tan solo se incluyen los ensayos clínicos de escitalopram controlados con placebo en los que siempre se observan resultados positivos de la eficacia de escitalopram. A parte, estos estudios están financiados por el propio laboratorio poniendo en duda su transparencia. 23 El consumo de citalopram disminuye progresivamente desde el año 2002 hasta el año 2005, observándose el mayor decremento en el año 2004 coincidiendo con la irrupción en el mercado farmacéutico del escitalopram. No obstante, en el periodo 2005-2006 se observa un ligero incremento del consumo de citalopram (2,57%) resultado de intervenciones realizadas en el campo de prescripción de antidepresivos y en la línea de potenciación de EFG. Respecto al consumo de escitalopram, este aumenta bruscamente desde su año de comercialización hasta el año 2006, con su mayor incremento en el año 2005 (222,87%) (Gráfico 12 y Tabla 15). A pesar de haber realizado seguimientos específicos en este principio activo y ser una novedad terapéutica que no aporta ningún avance terapéutico, puesto que es similar en eficacia, seguridad y pauta terapéutica al citalopram13, la campaña comercial ha superado las intervenciones realizadas al respecto. Gráfico 12.- Consumo, en DHD, de escitalopram y citalopram. DHD 11,00 9,53 10,00 9,00 8,00 7,00 5,85 6,00 5,98 5,73 5,04 5,00 4,69 4,81 2005 2006 4,00 3,00 1,85 2,00 1,00 0,00 2002 2003 Citalorpam 2004 Escitalopram Tabla 15.- Incremento interanual del consumo de escitalopram y citalopram. 2003/2002 2004/2003 2005/2004 2006/2005 Escitalopram 222,87% 59,32% Citalopram -1,95% -12,16% -6,91% 2,57% 24 Destacar que a pesar de la disminución del consumo de citalopram total, el porcentaje de citalopram genérico aumenta anualmente desde el año 2003 hasta el año 2006 donde se alcanza un valor del 42,11% (Gráfico 13). Gráfico 13.- Porcentaje de consumo, en DHD, de citalopram genérico. % DHD Citalopram EFG 50,00% 45,00% 42% 40,00% 35,00% 28% 30,00% 25,00% 20,00% 15,00% 12% 9% 10,00% 5,00% 3% 0,00% 2002 2003 2004 2005 2006 Referente al coste/DDD, el escitalopram prácticamente se mantiene estable a lo largo del periodo de estudio. Desde su lanzamiento al mercado, su coste/DDD es siempre superior al del citalopram porque el coste del escitalopram es superior y, también, por coincidir con el incremento de la prescripción de citalopram genérico a partir del año 2004. Destacar que el mayor coste/DDD de citalopram se obtiene en el año 2003 coincidiendo con el hecho de que, en este mismo año, el porcentaje de la prescripción de citalopram genérico es el más bajo (Gráficos 13 y 14). Gráfico 14.- Coste/DDD de escitalopram y citalopram. Coste /DDD (€) 1,200 1,000 0,800 0,600 0,891 0,883 0,774 0,740 0,858 0,961 0,741 0,678 0,400 0,200 0,000 2002 2003 2004 Citalopram 2005 2006 Escitalopram En la tabla 16, vemos los incrementos del coste/DDD de cada principio activo. Tabla 16.- Incremento interanual del coste/DDD escitalopram y citalopram. 2003/2002 Escitalopram - Citalopram 29,72% 2004/2003 -19,44% 2005/2004 2006/2005 -0,97% -2,78% -4,40% -8,37% 25 Como se ha mencionado anteriormente, el coste/DDD de escitalopram es siempre superior al del citalopram, oscilando la proporción entre ambos del coste/DDD entre 1,15 y 1,27 (Gráfico 15). Gráfico 15.- Proporción del coste/DDD escitalopram vs coste/DDD citalopram. Coste/DDD escitalopram vs Coste/DDD citalopram 1,28 1,26 1,24 1,22 1,20 1,18 1,16 1,14 1,12 1,10 1,08 1,27 1,19 1,15 2002 2003 2004 2005 2006 La prescripción de escitalopram, al tener un coste/DDD mayor que su racémico y un mayor consumo, implica un coste añadido que va incrementando cada año desde su comercialización. En el último año, el coste añadido que supone la prescripción de escitalopram en lugar de citalopram es de 110.605 € (Tabla 17). Tabla 17.- Coste adicional escitalopram vs citalopram. 2002 - 2003 - 2004 2005 2006 12.955,55 € 53.788,20 € 110.604,96 € 26 Levosulpirida/Sulpirida Al comparar la eficacia y seguridad de levosulpirida versus sulpirida, nos encontramos con (Tabla 18): Tabla 18.- Comparación levosulpirida vs sulpirida. Levosulpirida Indicaciones22 Levosulpirida vs. Sulpirida Año de comercialización: 2001 - Tratamiento de la dispepsia funcional de tipo dismotilidad (levosulpirida). Se han realizado pocos ensayos clínicos comparativos para el tratamiento de la dispepsia, y éstos presentan deficiencias metodológicas (pequeño tamaño de muestra y corta duración). - Sulpirida: aunque presenta eficacia en la dispepsia no tiene esta indicación en España. La eficacia de ambos es similar, así como la incidencia de efectos adversos. Entre sus reacciones adversas más frecuentes se encuentran somnolencia, sedación, tensión mamaria, alteraciones menstruales, galactorrea o ginecomastia23. Enantiómero “l” (levo) de la Sulpirida (racémico). Antagonista de receptores dopaminérgicos con propiedades antipsicóticas, antidepresivas, antieméticas, antivertiginosas y antidispépticas. Levosulpirida no parece ofrecer mejoras sobre sulpirida; sin embargo, de momento, es el único medicamento que tiene aprobada oficialmente la indicación para el tratamiento de dispepsia tipo dismotilidad. LEVOGASTROL® Comprimidos 25mg Principio Activo DDD (g) Existencia de EFG 0,4 0,8 No No PAUSEDAL® Comprimidos 25mg Levosulpirida Sulpirida No se ha encontrado ningún ensayo clínico publicado en los dos últimos años en que se compare la eficacia y seguridad de estos principios activos en el tratamiento de la dispepsia. Los únicos estudios clínicos publicados comparan levosulpirida con cisaprida y otros tratamientos indicados para la dispepsia. 27 Analizando el consumo de estos dos principios activo, se observa que el consumo de sulpirida es superior al de levosulpirida durante el período del 2002 al 2004 y a partir del año 2004 se invierte esta tendencia; en el año 2005, el consumo de levosulpirida es superior al de sulpirida y en el último año, los dos principios activos tienen un consumo similar (Gráfico 16 y Tabla 19). Gráfico 16.- Consumo, en DHD, de levosulpirida y sulpirida. DHD 0,30 0,25 0,20 0,24 0,20 0,24 0,16 0,15 0,18 0,13 0,15 0,13 0,10 0,05 0,17 0,02 0,00 2002 2003 2004 Sulpirida 2005 2006 Levosulpirida Tabla 19.- Incremento interanual del consumo de levosulpirida y sulpirida. 2003/2002 2004/2003 2005/2004 Levosulpirida 715,04% 3,89% 53,40% Sulpirida 0,88% -24,62% -7,46% 2006/2005 -19,31% -7,58% Contrariamente a la norma general, en que el coste/DDD del estereoisómero es mayor que el racémico, el coste/DDD de levosulpirida es siempre inferior al de sulpirida (Gráfico 17). Cabe destacar que el coste/DDD de levosulpirida decrementa anualmente mientras que el coste/DDD de sulpirida incrementa durante el periodo comprendido entre el año 2003 y el 2005 (Tabla 20). Tabla 20.- Incremento interanual del coste/DDD levosulpirida y sulpirida. Levosulpirida Sulpirida 2003/2002 -0,77% -6,09% 2004/2003 -2,34% 11,01% 2005/2004 -4,69% 10,58% 2006/2005 -4,00% -1,12% 28 Gráfico 17.- Coste/DDD de levosulpirida y sulpirida. Coste/DDD (€) 1,600 1,400 1,200 1,316 1,518 1,501 1,372 1,236 1,000 0,800 0,673 0,667 0,652 0,621 0,596 2002 2003 2004 2005 2006 0,600 0,400 0,200 0,000 Sulpirida Levosulpirida La proporción del coste/DDD del estereoisómero versus su racémico es siempre inferior a 1 (Gráfico 18). Por lo tanto, en este caso, no existe un coste añadido por prescribir levosulpirida (Tabla 21). Gráfico 18.- Proporción del coste/DDD levosulpirida vs coste/DDD sulpirida. Coste/DDD Levosulpirida vs Coste/DDD Sulpirida 1,00 0,80 0,51 0,60 0,54 0,47 0,41 0,40 2005 2006 0,40 0,20 0,00 2002 2003 2004 Tabla 21.- Coste adicional levosulpirida vs sulpirida. 2002 2003 2004 2005 2006 -495,75 € -3.697,68 € -5.614,07 € -11.312,89 € -9.414,14 € Posiblemente todos estos resultados sean debidos a que estos fármacos no se utilizan para las mismas indicaciones terapéuticas puesto que sulpirida no tiene autorizada la indicación de tratamiento de la dispepsia funcional de tipo dismotilidad. 29 Levocetirizina/Cetirizina El análisis comparativo en eficacia y seguridad de la levocetirizina respecto a la cetirizina se especifica en la tabla 22. Tabla 22.- Comparación levocetirizina vs cetirizina. Levocetirizina Indicaciones24 Levocetirizina vs. Cetirizina25 Año de comercialización: 2001 - Rinitis alérgica estacional. Levocetirizina y cetirizina presentan una eficacia similar pese a su diferencia de dosis; por lo tanto, no supone ningún beneficio. Enantiómero “R” de Cetirizina (racémico). Antagonista de segunda generación de los receptores H1. XAZAL® Comprimidos 5mg SOPRAS® Comprimidos 5mg MUNTEL® Comprimidos 5mg - Rinitis alérgica perenne. - Urticaria crónica idiopática. Respecto a los efectos adversos, tienen un perfil similar, siendo los más frecuentes cefalea, somnolencia y sequedad de boca. En la rinitis alérgica perenne la levocetirizina a una dosis de 5 mg es más eficaz que cetirizina 10 mg en cuanto a la reducción de la congestión nasal. Pese a esto, en la práctica clínica, no presenta ninguna mejora respecto a ella en eficacia, seguridad o posología. Principio Activo Levocetirizina Cetirizina DDD5 (mg) Existencia de EFG 5 10 No Si En el año 2007 se ha publicado un nuevo ensayo clínico26 en el que se comparan los dos fármacos en el tratamiento de la urticaria idiopática y los resultados finales muestran que no hay diferencias significativas ni la eficacia ni en la seguridad. Otras citas bibliográficas hacen referencia a ensayos clínicos de levocetirizina controlados con placebo27 por lo que no son relevantes. 30 El consumo de cetirizina es siempre mayor que el de levocetirizina a pesar de la disminución brusca de su consumo en el año 2004 coincidiendo con la comercialización de levocetirizina en el mercado farmacéutico (Gráfico 19). En los últimos años, la tendencia general es incrementar la prescripción de los dos principios activos pero los incrementos interanuales son superiores en la prescripción de levocetirizina. (Tabla 23). Gráfico 19.- Consumo, en DHD, de levocetirizina y cetirizina. DHD 4,00 3,01 3,00 2,36 2,06 1,95 2,19 2,00 1,00 0,59 0,35 0,24 0,07 0,00 2002 2003 2004 Cetirizina 2005 2006 Levocetirizina Tabla 23.- Incremento interanual del consumo de levocetirizina y cetirizina. 2003/2002 2004/2003 2005/2004 Levocetirizina 243,11% 47,40% Cetirizina 27,23% -35,17% 5,78% 2006/2005 67,86% 6,39% Respecto a cetirizina, la prescripción de su EFG incrementa progresivamente durante el periodo de estudio siendo en el año 2006 del 55,23%. Esta situación es favorecida por las actuaciones realizadas encaminadas a promover y potenciar la prescripción de genéricos (Gráfico 20). Gráfico 20.- Porcentaje de consumo, en DHD, de cetirizina genérico. % DHD Cetirizina EFG 60,00% 55% 50% 50,00% 37% 40,00% 30,00% 20,00% 16% 10,00% 3% 0,00% 2002 2003 2004 2005 2006 31 En el gráfico 21 y en la tabla 24, se observa que tanto el coste/DDD de cetirizina como el de levocetirizina han sufrido decrementos continuos a lo largo del periodo analizado pero siempre el coste de la DDD de cetirizina es menor que el de levocetirizina. El año 2006 es en el que la diferencia del coste/DDD entre los dos fármacos es menor observándose el mayor decremento del coste/DDD de levocetirizina (45,73%). Gráfico 21.- Coste/DDD de levocetirizina y cetirizina. Coste/DDD (€) 1,200 1,117 1,000 1,117 1,066 0,800 0,600 0,578 0,400 0,200 0,275 0,353 0,347 0,326 0,307 2002 2003 2004 2005 0,000 Cetirizina 2006 Levocetirizina Tabla 24.- Incremento interanual del coste/DDD levocetirizina y cetirizina. 2003/2002 2004/2003 2005/2004 Levocetirizina 0,00% -4,59% Cetirizina -1,71% -6,07% -5,88% 2006/2005 -45,73% -10,47% 32 En el año 2005, vemos que el coste/DDD de levocetirizina es 3,47 veces mayor que el de cetirizina siendo la mayor proporción entre los costes/DDD de los dos principios activos (Gráfico 22). Como consecuencia de esta proporción y de un incremento en el consumo de levocetirizina en este año se encuentra el mayor coste añadido de prescribir levocetirizina en lugar de cetirizina (Tabla 25). Gráfico 22.- Proporción del coste/DDD levocetirizina vs coste/DDD cetirizina. Coste/DDD Levocetirizina vs Coste/DDD Cetirizina 5,00 4,00 3,22 3,42 3,47 3,00 2,10 2,00 1,00 0,00 2002 2003 2004 Tabla 25.- Coste adicional levocetirizina vs cetirizina. 2002 2003 2004 2.763,11 € 11.236,64 € 2005 2005 16.782,53 € 2006 2006 11.519,23 € 33 Levofloxacino/Ofloxacino Se describe el análisis comparativo en eficacia y seguridad, a las dosis bioequivalentes, de levofloxacino respecto a ofloxacino en la tabla 26. Tabla 26.- Comparación levofloxacino vs ofloxacino. Levofloxacino Indicaciones28 Levofloxacino vs. Ofloxacino29 Año de comercialización: 1998 - Sinusitis. Estudios clínicos muestran que a dosis equivalentes ambos poseen la misma eficacia. Enantiómero “S” de Ofloxacino (racémico). Inhibidor de la ADNgirasa, con lo que bloquea el proceso de replicación bacteriana. - Bronquitis crónica. - Neumonía. - Infecciones cutáneas y del tracto urinario. La incidencia de efectos adversos es similar. Los más frecuentes son náuseas, diarrea y vómitos. Cabe destacar los casos de torsades de pointes que únicamente aparecen con levofloxacino. Principio Activo DDD (g) Existencia de EFG 0,5 0,4 No Si Levofloxacino Ofloxacino TAVANIC® Comprimidos 500mg Vial de 500mg Son pocos los estudios comparativos entre levofloxacino y ofloxacino, con la limitación en esta evidencia científica, presente para todos los antibióticos, que es la dudosa validez de la extrapolación de los datos de un ensayo clínico de una a otra población, dada la variabilidad de las cepas de los microorganismos, así como la validez temporal por la evolución constante de éstos. En el gráfico 23, se observa claramente que el consumo de levofloxacino predomina al del ofloxacino durante todo el periodo de estudio. Gráfico 23.- Consumo, en DHD, de levofloxacino y ofloxacino. DHD 0,80 0,60 0,46 0,40 0,54 0,53 0,42 0,38 0,20 0,02 0,03 0,02 0,01 0,02 2002 2003 2004 2005 2006 0,00 Ofloxacino Levofloxacino 34 La evolución de la prescripción de levofloxacino varía en función de los años. Su tendencia es incrementar su consumo un año y al año siguiente decrementarlo. En cambio, la prescripción de ofloxacino se caracteriza por un incremento de su consumo en el periodo 2002-2003 seguido de un decremento hasta el año 2005 y en el último año incrementa un 70,12% (Tabla 27). Tabla 27.- Incremento interanual del consumo de levofloxacino y ofloxacino. 2003/2002 18,47% 52,10% Levofloxacino Ofloxacino 2004/2003 -6,73% -44,97% 2005/2004 27,77% -30,39% 2006/2005 -2,13% 70,12% En el año 2003, se detecta prescripción de ofloxacino EFG ya que empiezan a comercializarse las primeras presentaciones genéricas del principio activo y posteriormente, se produce un incremento gradual en el porcentaje de su consumo que alcanza un 30% en el año 2006 (Gráfico 24). Gráfico 24.- Porcentaje de consumo, en DHD, de ofloxacino genérico. % DHD Ofloxacino EFG 35,00% 30% 30,00% 25,00% 20,00% 15,00% 13% 9% 10,00% 5,00% 1% 0,00% 2002 2003 2004 2005 2006 El coste/DDD de levofloxacino es superior al de ofloxacino a lo largo de todo el periodo en estudio manteniéndose estable con un ligero decremento anual. En cambio, el coste/DDD de ofloxacino es variable, disminuyendo su valor en los periodos 2002-2003 y 2005-2006 e incrementando su coste/DDD durante el periodo 2003-2005 a pesar de la prescripción de genéricos (Gráfico 25 y Tabla 28). 35 Gráfico 25.- Coste/DDD de levofloxacino y ofloxacino. Coste /DDD (€) 6,000 4,394 4,385 4,385 4,220 4,055 4,000 3,398 3,297 3,110 3,613 2,761 2,000 0,000 2002 2003 2004 Ofloxacino 2005 2006 Levofloxacino Tabla 28.- Incremento interanual del coste/DDD levofloxacino y ofloxacino. Levofloxacino Ofloxacino 2003/2002 -0,21% -8,49% 2004/2003 0,00% 6,03% 2005/2004 -3,77% 9,57% 2006/2005 -3,90% -23,58% Referente a la relación entre los coste/DDD de los dos principios activos, en el gráfico 26 se observa que la proporción siempre es mayor a 1, por lo que el coste/DDD de levofloxacino siempre es superior al del ofloxacino (entre 1,17 y 1,47 veces mayor). En el año 2006, dicha proporción es mayor debido al gran decremento experimentado por el coste/DDD de ofloxacino y a la estabilidad del coste/DDD de levofloxacino. Como consecuencia, en este mismo año, se obtiene el mayor coste añadido (44.299,70 €) por prescribir levofloxacino (Taula 29). Gráfico 26.- Proporción del coste/DDD levofloxacino vs coste/DDD ofloxacino. Coste/DDD Levofloxacino vs Coste/DDD Ofloxacino 2,00 1,50 1,29 1,41 1,33 1,47 1,17 1,00 0,50 0,00 2002 2003 2004 2005 2006 Tabla 29.- Coste adicional levofloxacino vs ofloxacino. 2002 2003 2004 2005 2006 19.127,60 € 30.050,79 € 27.580,91 € 20.760,48 € 44.299,70 € 36 Discusión 37 Discusión Discusión En teoría, los medicamentos estereoisómeros podrían presentar ventajas sobre los racémicos, como mayor eficacia o menos efectos adversos1, pero en la práctica no parece que las supuestas ventajas de estos medicamentos en ensayos de laboratorio in vitro, en ratas u otros animales, se esté traduciendo en ventajas reales para los pacientes con las patologías objeto de tratamiento, a raíz de la evidencia científica disponible. Incluso la evidencia científica más reciente encontrada sobre la eficacia y seguridad de los esteroisómeros coincide con las conclusiones de las diferentes revisiones realizadas al respecto2,29, concluyendo que los esteroisómeros no presentan un mejor perfil de eficacia, ni de seguridad. Tras la búsqueda bibliográfica, cabe resaltar la falta de más estudios comparativos entre los estereoisómeros y su mezcla racémica para valorar su eficacia y seguridad y, además, los pocos estudios comparativos existentes no cumplen determinados criterios de calidad ya que se observan sesgos en la metodología y conflictos de interés por parte de los laboratorios farmacéuticos. Por lo tanto, antes de la utilización de un estereoisómero ha de confirmarse la existencia de “evidencia” clínica y el respaldo con ensayos clínicos de sus beneficios en la terapéutica. También remarcar que sólo se debería comercializar el estereoisómero puro más activo, a partir de la mezcla racémica, cuando sus ventajas en términos de eficacia y seguridad compensen el aumento de costes que tendrá éste respecto a la mezcla racémica. Valorando la prescripción de los estereoisómeros en la Regió Sanitària Terres de l’Ebre, se observa que hay un consumo elevado de los estereoisómeros en estudio exceptuando el dexibuprofeno y la levocetirizina. El estereoisómero con mayor diferencia en consumo respecto su mezcla racémica es el escitalopram. Por otro lado, si analizamos las tendencias de consumo entre los diferentes años de estudio, observamos que la tendencia general de los estereoisómeros es incrementar su consumo interanual. Si comparamos los incrementos de consumo entre los 2005 y 2004 de nuestro estudio con los de un estudio realizado en la Regió Sanitària Girona30, observamos que el incremento de consumo de los estereoisómeros presenta el mismo perfil. Por otro lado, si contrastamos los resultados en las mezclas racémicas, el consumo de todas tienen una tendencia similar exceptuando el citalopram, observándose una disminución de su consumo en nuestro ámbito de estudio. Estos resultados indican que existe un efecto desplazamiento hacia la prescripción del estereoisómero, pero seria necesario comparar la prescripción de los diferentes principios activos del mismo grupo terapéutico para observar si, además de este desplazamiento, también lo hay hacia otros principios activos de su mismo grupo terapéutico. En relación al coste/DDD, normalmente el de los estereoisómeros es siempre superior a su mezcla racémica, siendo el esomeprazol el estereoisómero que presenta mayor coste que su racémico llegando a ser hasta casi 6 veces superior. La diferencia entre el coste/DDD del estereoisómero y el de su racémico es mayor en aquellos estereoisómeros que su mezcla racémica se comercializa en genérico y aún es mucho mayor, si existe un incremento interanual del porcentaje del genéricos de su mezcla racémica. 38 Estos resultados se podrían atribuir a las diferentes medidas adoptadas para potenciar la prescripción y dispensación de medicamentos genéricos, fundamentándose en la formación e información a los profesionales, la corresponsabilización de los Equipos de Atención Primaria en la gestión de la prestación farmacéutica, el seguimiento de indicadores de genéricos y la educación sanitaria de la población. También, en el marco de la mejora de la calidad y eficiencia, otro objetivo primordial es la coordinación entre niveles asistenciales (atención primaria / atención especializada) para mejorar la comunicación entre los diferentes prescriptores y de esta forma, poder minimizar los posibles aspectos relacionados con la prescripción inducida. De los estereoisómeros analizados, con mayor sospecha de prescripción inducida se sitúan el escitalopram y el esomeprazol. No obstante, seria necesario valorar que grado de influencia tendría la prescripción de la atención especializada en el ámbito de la primaria. Para mejorar los resultados obtenidos para cada uno de los principios activos estudiados, es imprescindible incorporar criterios de efectividad y eficiencia en las decisiones terapéuticas, puesto que la introducción en la decisión clínica de los conceptos de costeefectividad, la protocolización de las estrategias terapéuticas y la selección de medicamentos en términos de eficiencia contribuyen a ello. En este sentido, se debe también continuar con la optimización de la utilización de medicamentos incluidos en el sistema de precios de referencia como son el omeprazol y el citalopram, priorizando el citalopram debido al decremento de su consumo a lo largo del estudio. Todas estas medidas contribuirían a lograr una terapéutica razonada y una sostenibilidad del sistema sanitario. 39 Conclusiones 40 Conclusiones Conclusiones Las evidencias científicas más recientes corroboran que entre los estereoisómeros seleccionados y sus mezclas racémicas no existen diferencias clínicamente significativas, a las dosis bioequivalentes, en cuanto a eficacia y seguridad. Existe una tendencia generalizada a incrementar el consumo de los estereoisómeros dando lugar a una sobreutilización de los mismos, siendo la única excepción el dexibuprofeno. Cabe remarcar que estereoisómeros como dexketoprofeno, escitalopram, levosulpirida y levofloxacino incluso superan en consumo a sus respectivos racémicos. Ante la incorporación de estos estereoisómeros en la práctica clínica, seria necesario realizar intervenciones específicas puesto que no contribuyen a una óptima utilización de los recursos en beneficio de los pacientes. 41 Bibliografía 42 Bibliografía Bibliografía 1. 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