Cardiotoxicidad y drogas oncológicas.

Cardiotoxicidad
Cardioprotección
Comité de Miocardiopatías
SCOB 2003
Dr. A. J. Pasca
Fármacos antineoplásicos y cardiotoxicidad
Amsacrina:
Bleomicina:
Busulfán:
Ciclosfosfamida:
Cisplatino:
Citosina:
Dietilestibestrol:
Doxorrubicina:
Etopósido:
5 - Fluorouracilo:
Metotrexato:
Mitomicina:
Mitrocantrona:
Paclitaxel:
Vimblastina:
Vincristina:
Arritmias. Miocardiopatía.
Miopericarditis. Alteraciones electrocardiograficas. IAM.
Hipertensión pulmonar. Fibrosis endocárdica.
Pancarditis. Necrosis cardíaca. Miocardiopatía.
Cambios electrocardiográficos. Oclusión de vasos.
Insuficiencia cardíaca congestiva. Pericarditis.
Muertes cardiovasculares.
Cambios electrocardiográficos.Miocardiopatias.
IAM.
Oclusión de vasos. Miocarditis. Arritmias.
Cambios electrocardiográficos. IAM.
Daño cardíaco.
Miocardiopatía.
Arritmias . Necrosis miocardica.
IAM.
Hipotensión.
Estimaciones Actuales
(EE.UU.)
•
•
•
•
250.000 pacientes.
Ente 15 y 45 años.
Sobrevivientes de algún tipo de cáncer.
Droga principal doxorubicina.
División de las Antraciclinas:
Daunorrubicina.
Doxorrubicina.
Epirrubicina.
Idarrubicina
Esorrubicina
Pirarrubicina
Aclarrubicina
Mitoxantrona
Mecanismos de acción de las antraciclinas
• Encaje en la cadena del ADN (inestabilidad del
complejo que obstaculiza la replicación del
mismo).
• Alteración en la transcripción del ARN (alteración
de la producción proteica).
• Sección del doble anillo del ADN (inhibición de la
Topoisomerasa II).
• Por intermedio de las enzimas como la reductasa
se forman radicales libres de O2 que ocasionan
oxidación de las proteínas que contienen el ADN.
Patogénesis del daño miocardico por antraciclinas
Múltiple y compleja
• Formación de radicales libres: Reacción oxidativa de la droga
(formación de superoxidos), o por efecto de la interacción de la
misma con el hierro intracelular.
• Sobrecarga de Calcio.
• Daño celular ocasionado por metabolitos de las antraciclinas.
• Alteración de la bomba Na - K y el transporte de electrones de la
mitocondria.
• Inhibición selectiva de la expresión genética del miocito.
• Otros mecanismos (liberación de aminas vasoactivas, la
disfunción adrenérgica, anomalías en la relajación contracción), etc..
Estadísticas
• Lipshultz y col:
57 % de alteraciones de la función cardíaca
evaluada por ecocadiograma, Holter y Test de ejercicios
en pacientes pediatricos (leucemia aguda entre 1 y 15
años).
• Postma y col:
58 % de alteraciones cardíacas, detectadas
por pospotenciales, arritmias ventriculares en el Holter,
disminución de la función sistólica por ecocardiografía
(tumores malignos de hueso entre 2 a 15 años).
Cardiotoxidad antraciclínica.
• Precoz ó Aguda.
• Tardía ó Crónica.
Cardiotoxicidad antraciclínica aguda
•
•
•
•
•
•
Trastornos arrítmicos.
Modificaciones electrocardiográficas.
Síndrome Miopericardico.
Deterioro de la función global del VI.
Infarto de miocardio.
Muerte súbita.
Cardiotoxicidad antraciclínica aguda
(Taquicardia Sinusal)
Cardiotoxicidad antraciclínica aguda
(Extrasistoles SV frecuentes)
Cardiotoxicidad antraciclínica aguda
(Extrasistoles ventriculares frecuentes)
Cardiotoxicidad antraciclínica aguda
(Taquicardia auricular extrasistólica)
Cardiotoxicidad antraciclínica aguda
(Modificaciones del STT)
Cardiotoxicidad antraciclínica aguda
(Bradicardia Sinusal)
Cardiotoxicidad antraciclínica aguda
(Taquicardia ventricular)
Miocardiopatía por Antraciclinas
•
•
•
•
•
•
•
Complicación más trascendente del tratamiento con antraciclinas.
Miocardiopatía degenerativa (manifestación tardía).
Miocardiopatía dilatada o endomiocardiopatía restrictiva.
Insuficiencia cardíaca congestiva.
Múltiples mecanismos de acción.
Dosis total acumulativa dependiente (> 550 mg/m2).
La BEM favorece el correcto empleo de estas drogas
(cuantifican y califica las lesiones).
• Niños, ancianos y cardiopatas son más susceptibles.
• Mortalidad entre el 25 al 60 %.
Pr obabilidad acum ulativa de de s ar r ollar Ins u ficie ncia
car diaca con ge s tiva
1
insuficiencia cardiaca
Probabilidad de desarrolar
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900 1000
Dos is Total acum ulativa de Doxor u bicina (m g/m 2)
Probabilidad de desarrollar ICC
(Doxorrubicina)
40%
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%
< 550 mg/m2
550 - 750 mg/m2
> 750 mg/m2.
Informe de la Task Force
OMS/SFIC 1995
Las cardiomiopatías son definidas como:
“Enfermedades del miocardio asociadas
con disfunción cardíaca.”
Representación esquemática de las
Miocardiopatías
Dilatada
Normal
Restrictiva
Hipertrófica
La Ecocardiografía y las antraciclinas
• Con los intervalos sistólicos y los radioisótopos son los
exámenes complementarios más utilizados en el seguimiento de
estos pacientes.
• Permite reconocer en forma seriada los cambios de la función
ventricular, el diametro de las cavidades cardíacas y la existencia
de trombos murales.
• El doppler investiga la disfunción diastólica (marcador precoz o
predictor de deterioro miocárdico a largo plazo).
• Es mandatorio efectuar estos estudios a todo paciente antes de la
administración del quimioterápico, en particular en infantes y
pacientes de alto riesgo (niños, ancianos y con antecedentes
cardiológicos)
Normas para la vigilancia del paciente a
quienes se administra doxorrubicina
Antes de la administración de 100 mg/m2 de
doxorrubicina practicar angiografía basal con
radionúclidos en reposo para calcular la
fracción de expulsión del ventrículo izquierdo
(LVEF).
Se practicarán estudios subsecuentes al menos
tres semanas después de haber administrado la
dosis total acumulativa indicada antes de
considerar la siguiente dosis.
Pacientes con LVEF basal normal ( > 50 %.)
Efectuar el segundo estudio después de 250 a 300 mg/m2.
Repetir el estudio después de 400mg/m2 en pacientes
con cardiopatía diagnosticada, exposición a radiación,
resultados anormales en el ECG, o tratamiento con
ciclofosfamida, o después de 450 mg/m2 en ausencia de
cualquiera de estos factores de riego.
A partir de entonces efectuar estudios secuenciales antes de cada
dosis.
Suspender el tratamiento con doxorrubicina en el momento que
se satisfagan los criterios funcionales de cardiotoxicidad, o
sea reducción del LVEF > 10 % a un valor < 50 % .
Pacientes con LVEF basal anormal ( < 50)
El tratamiento con doxorrubicina no debe iniciarse con
LVEF basal < 30 %.
En pacientes LVEF > 30 % y < 50 % se deben practicar
estudios secuenciales antes de cada dosis.
Interrumpir la doxorrubicina si presenta cardiotoxicidad:
reducción absoluta en LVEF > 10 %, LEVF final < 30 %,
o ambas cosas.
Otros Métodos
• Anticuerpos Monoclonales antimiosina marcados con
Indio 111, Tántalo 178, I-MIB.
• Radiomarcador con metayodobencilguanidina.
• Dosaje sérico de Troponina T y péptido natriuréticos.
• Variabilidad de la FC.
• BEM.
Grupo de Mayor Riesgo
• Pacientes que recibieron un dosis acumulativa mayor de
550mg/m2.
• Pacientes que reciben irradiación mediastinal asociada.
• Asociación con otros antineoplásicos (5 fluorouracilo,
ciclofosfamida, etc..)
• Edades extremas de la vida: menos de 4 años
(especialmente en el sexo femenino) o pacientes añosos.
• Tratamiento previo con antraciclinas.
• Enfermedad cardíaca previa.
Pacientes tratados con doxorubicina, con o
sin radioterapia torácica previa.
(Daño Cardiaco)
2
1,8
1,6
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Sin radiación
Con Radiación
5 - Fluorouracilo
• Independiente de la dosis empleadas (Idiosincrasia).
• Las complicaciones más frecuentes son los procesos
vasoolclusivos.
• Insuficiencia cardíaca habitualmente transitoria.
• La incidencia y gravedad de la cardiotoxicidad es difícil de
dilucidar porque se administra con otros antineoplásicos
(aprox: 1.5 al 3 %).
• El ecocardiograma puede ser normal o presentar
alteraciones de la motilidad parietal, en el llenado
ventricular o dilatación de las cavidades izquierdas con
flujo regurgitante mitral.
• Los trastornos generalmente son transitorios.
Otros Antineoplásicos
Ciclofosfamida:
• Arritmias y Miocardiopatía (aguda, no dosis dependiente),
conducen a ICC (hasta el 17 %). Mortalidad hasta el 43%.
• Pericarditis aguda.
• Antecedentes cardiológicos ó una Fey < 50 % se correlaciona con
mayor cardiotoxicidad.
Cisplatino, Bleomicina Etopósido:
• Isquemia miocardica. Pericarditis aguda
Amsacrina:
• Arritmias graves agudas, Miocardiopatía, Muerte súbita e ICC.
Interferon e Interlucinas:
• Miocardiopatía dilatada e ICC (reversible).
• IAM.
• Arritmias. Hipovolemia e Hipotensión.
INSUFICIENCIA CARDIACA
World Heart Federation Guidelines 1999
(AHA/ACC) (ECS)
Insuficiencia cardíaca
• Causa progresiva de morbilidad y mortalidad
• Población afectada en EEUU 4.800.000 (estimada)
• Enfermedad común que afecta 1-2% de la población,
con 400.000 - 700.000 casos nuevos por año
World Heart Federation Guidelines 1999
(AHA/ACC) (ECS)
Insuficiencia cardíaca
• Creciente aumento de prevalencia e incidencia
• Contribuye a 250.000 muertes anuales USA
• Impacto mayor en costos de la salud ( $ 8-15 billones-año)
principalmente debido a internaciones.
Tasa de mortalidad por ICC
(c/100.000 hab)
250
200
150
Hombres
Mujeres
100
50
0
35-44
45-54
55-64
65-74
75-84
Paciente asintomático
Prevención
Paciente sintomático
Tratamiento
Cardioprotección
• Modificaciones en la forma de administración
de la droga (esquemas a menores dosis y
mayor frecuencia: disminuir los picos
plasmáticos).
• Formulaciones liposomales y análogos de las
antraciclinicos.
• Agentes cardioprotectores.
Agentes cardioprotectores
Verapamilo.
Vitaminas E, C y A.
Antiinflamatorios.
Bloqueantes adrenérgicos (metroprolol).
N - acetilcisteína.
Probucol.
Amifostina
Dexrazoxane (ICRF - 187).
Dexrazoxane
• Quelante acido etilén-diamina-tetraacético
(EDTA).
• Quelante del hierro y cobre (formación de
radicales libres).
• Entre las células tumorales y cardiacas
existirían diferencias en el metabolismo
intracelular y/o recepción de Dx.
Scan de Radionucleidos
(caída de la Fey)
0
-5
-10
S/Dx
C/Dx
-15
-20
-25
275 399
400 499
500 599
600 699
700 799
800 899
900 999
Conclusión
Es fundamental la prevención,
diagnóstico y el tratamiento precoz de
la cardiotoxicidad, ya que las
consecuencias de esta, son tal vez
más catastróficas que la enfermedad
de base.
ALGUNOS SUEÑAN CON
ALCANZAR GRANDES
LOGROS
OTROS SE MANTIENEN
DESPIERTOS, SE
ESFUERZAN Y LOS HACEN
POSIBLES