Anticuerpos neutralizantes de interferón beta: ¿tienen valor clínico

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EDITORIALES
EDITORIAL
Anticuerpos neutralizantes de interferón beta:
¿tienen valor clínico en pacientes con esclerosis múltiple?
80.548
Jesús Romero López y José Luis Maciñeiras Montero
Sección de Neurología. Hospital do Meixoeiro. Vigo. Pontevedra. España.
En la pasada década se introdujo el interferón beta como
nueva terapia inmunomoduladora en el tratamiento de la
esclerosis múltiple (EM) remitente y recidivante. Actualmente, disponemos en el mercado de 3 interferones beta utilizados en la EM: Avonex (interferón beta-1 a) administrado a
dosis de 6 MU intramusculares semanales, el Betaferon (interferón beta-1 b) en dosis de 8 MU por vía subcutánea a
días alternos, y el Rebif (interferón beta-1 a) que se administra en dosis de 22 µg (6 MU) o 44 µg (12 MU) 3 veces a
la semana por vía subcutánea.
Los ensayos clínicos previos a la aprobación del uso del interferón beta en la esclerosis múltiple, así como los distintos
estudios de seguimiento, han mostrado su eficacia en la
disminución del número de brotes, el alargamiento del tiempo hasta la primera recaída y la disminución de la carga lesional en la resonancia magnética (RM), aunque no se ha
demostrado un beneficio en la mejora de la discapacidad
de los pacientes durante la evolución de la enfermedad.
En el primer ensayo clínico con interferón beta-1 b (Betaferon)1 se observó que en el tercer año de tratamiento el 38%
de los pacientes desarrollaba anticuerpos neutralizantes
(AN) contra el interferón, lo que se asociaba con un aumento significativo de la tasa de recaídas similar a la del grupo
placebo, y además el número de lesiones que captaban gadolinio en la RM se incrementó significativamente en los pacientes con AN respecto al grupo negativo para los anticuerpos. Sin embargo, no hubo diferencias significativas en el
grado de discapacidad medida mediante la EDSS (Extended
Disability Status Scale) entre los 2 grupos1,2.
En el ensayo clínico con interferón beta-1 a (Avonex) intramuscular3, el 19% de los pacientes presentó AN, pero no se
observaron efectos sobre su eficacia. En otro estudio con el
mismo interferón, la carga lesional mostrada por RM era superior en el grupo con AN cuando se comparaba con el grupo que no desarrolló los anticuerpos; además, en la fase
abierta del estudio se encontró que a los 24 meses la tasa
de pacientes con AN fue del 5%, unas 6 veces inferior a lo
observado con el interferón beta-1 b4.
En el estudio PRIMS5 con interferón beta-1 a (Rebif) subcutáneo, se encontró que alrededor del 20% de los pacientes
desarrollaba AN, pero no tenía relación con los efectos terapéuticos del interferón. Sin embargo, en la fase de seguimiento del estudio6 sí se observó un aumento de las recaídas y de la carga lesional en la RM al tercer y cuarto año en
los pacientes con AN. La mayoría de los pacientes con AN
los desarrolló durante el primer año de tratamiento con interferón, pero los efectos clínicos parece que ocurren más
allá del segundo año6.
Correspondencia: Dr. J. Romero López.
Servicio de Neurología. Hospital do Meixoeiro.
C/ Mexoerio, s/n. 36201 Vigo. Pontevedra. España.
Correo electrónico: jesus.romero.lopez@sergas.es
Recibido el 13-10-2004; aceptado para su publicación el 30-10-2004.
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Med Clin (Barc). 2005;124(4):144-5
En un estudio reciente del grupo danés de EM7, donde se
analiza el desarrollo de AN en los 3 tipos de interferón beta,
se observó que para todos los interferones desarrollaron anticuerpos el 34% de los pacientes a los 12 meses, que persiste en el 37% a los 5 años. La producción de AN no se relacionó con el sexo, la duración y las recaídas de la EM
previas al tratamiento o el índice de progresión cuantificado
por la EDSS. En el grupo de pacientes con AN se observó
un aumento de la tasa de recaídas, una disminución del
tiempo hasta la primera recidiva y una menor proporción de
pacientes libres de brotes, en comparación con el grupo sin
AN, pero no hubo diferencias en el grado de discapacidad
medido por la progresión en un punto en la EDSS entre los
2 grupos.
Distintos estudios han mostrado diferente antigenicidad entre los 3 interferones. Así, el Avonex es el menos antigénico,
con alrededor del 8% de pacientes positivos a los 2 años de
tratamiento, frente al 44% del Betaferon o el 42% del Rebif
22, con una ligera disminución de los porcentajes para los 2
primeros en los pacientes que mantenían el tratamiento a
los 3 años. Se postula que la distinta antigenicidad de los
interferones beta podría estar relacionada con la dosis, la
vía y la frecuencia de administración, las características bioquímicas de los preparados o el excipiente7-11.
También se ha observado que algunos pacientes con AN se
negativizan durante su seguimiento. Así, en el estudio inicial
con interferón beta-1 b, el 60% de los pacientes con títulos
positivos se negativizó2, y en otro estudio los anticuerpos
tendían a desaparecer tras un período prolongado12. Esto
también ocurría con el interferón beta-1 a por vía subcutánea, donde el 40% de los pacientes con AN se hacen negativos al cabo de los 2 años5.
Otros autores, en un estudio con interferón beta-1 b, no han
hallado relación entre la presencia de AN y una peor evolución de la EM, y muestran además que sólo el 13% de sus
pacientes seguidos durante 2 años de tratamiento presentaban AN, aunque la serie es escasa para extraer resultados
significativos13. En el estudio de seguimiento durante 5 años
de los pacientes del ensayo inicial tratados con interferón
beta-1 b, no se encontraron diferencias significativas en la
frecuencia individual de brotes al comparar a los pacientes
con AN con ellos mismos cuando eran seronegativos; además, el aumento de la discapacidad no estaba asociado con
el desarrollo de AN14.
En el artículo publicado en este número de MEDICINA CLÍNICA
por Río et al13, como extensión de su estudio previo, donde
se sigue la misma cohorte de pacientes durante 6 años, se
observa que la presencia de AN en los primeros 2 años de
tratamiento con interferón beta-1 b por vía subcutánea no
se asocia con una peor evolución de la EM, tanto en número de recaídas como en el grado de progresión, cuando se
compara a los pacientes con títulos positivos de AN con los
negativos, y en ambos grupos la reducción del número de
brotes con respecto al período previo de tratamiento con in36
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ROMERO LÓPEZ J, ET AL. ANTICUERPOS NEUTRALIZANTES DE INTERFERÓN BETA:
¿TIENEN VALOR CLÍNICO EN PACIENTES CON ESCLEROSIS MÚLTIPLE?
terferón era claramente significativa. Tampoco se encuentra
relación entre la tasa de recaídas al comparar el período seronegativo con el seropositivo ni con los títulos de AN. Los
propios autores consideran su estudio limitado, dadas la escasa muestra estudiada y la baja proporción de pacientes
que desarrollan AN.
Varios aspectos que hay que tener en cuenta cuando se intenta comparar los estudios son los que se refieren a las diferentes técnicas utilizadas en la determinación de los AN,
el nivel de títulos y su mantenimiento en el tiempo, para
considerar a un paciente seropositivo. Una técnica de determinación de AN es la técnica mediante ensayo de la proteína A del Myxovirus (MxA), basada en que los AN reducen la
capacidad de producción de la proteína por una línea celular específica de mamíferos en respuesta a una dosis estándar de interferón15. Otra técnica utilizada para detectar AN
es la CPE (efecto citopático viral) con preparaciones disponibles para los 3 interferones11; el grupo danés7 utiliza en su
estudio una variante de ésta, y no está estipulado el umbral
del título de AN para considerar positivo a un paciente11,16.
Parece que la técnica MxA es menos sensible pero más específica que la CPE15. También se ha utilizado el enzimoinmunoanálisis para la detección de AN junto con MxA en un
mismo grupo de pacientes12. Las diferencias de estas técnicas y las titulaciones de anticuerpos y su mantenimiento en
el tiempo para considerar seropositivo a un paciente dificultan la comparación de resultados y obliga a su estandarización futura para dar mayor validez a los estudios y para su
introducción en la práctica clínica diaria7,9,10,14,16.
Actualmente, el valor de los AN frente al interferón beta en
el manejo diario de los pacientes queda limitado por distintas razones. Cualquier tratamiento en la EM deberá ir dirigido fundamentalmente a disminuir la discapacidad que va
afectando al paciente durante la progresión de la enfermedad, lo que actualmente no se ha conseguido con ningún
tratamiento. Los pacientes con AN frente al interferón beta
no se encuentran en peor situación, respecto a la discapacidad medida con la EDSS, que los seronegativos. Es probable que los pacientes con títulos altos y mantenidos de AN
tengan una peor evolución respecto de las recaídas, como
han mostrado distintos estudios, pero en los pacientes con
una mala evolución está indicado el cambio o la retirada del
interferón, independientemente de la presencia o no de AN.
También es conocida la reactividad cruzada de los AN frente al interferón, por lo que es probable que los pacientes seropositivos no se beneficien del cambio de interferón17. Por
otra parte, un porcentaje alto de pacientes positivos se convertirán en negativos durante la evolución del tratamiento.
Otra razón que limita su utilidad en la práctica diaria es que
las técnicas de determinación de los AN son de difícil disponibilidad y no están estandarizadas.
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Por todo ello, las recomendaciones de distintos autores y la
práctica clínica habitual aconsejan que las decisiones terapéuticas deben realizarse en relación con la evolución clínica de los pacientes, en espera de que estudios longitudinales con técnicas similares, diseño y potencia estadística
suficiente determinen el papel de los AN en los pacientes
con EM tratados con interferón.
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