SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS POST TRASPLANTE TRATAMIENTO Dra. Eva González Barca Unidad de Linfomas Servicio de Hematología 13 abril 2012 Tratamiento Tratamiento de los linfomas post trasplante de órgano sólido diagnosticados entre 1979 y 1999 Modificación de la inmunosupresión: 17 casos Tratamiento posterior: 14 casos QX 2 RDT 2 Aciclovir 1 QMT + Qx 3 Domingo-Domenech et al. Haematologica 2001 QMT 4 QMT + RDT 2 Grupo para el estudio y tratamiento de los SLPT Objetivos 1. Estudios clínicos retrospectivos 2. Ensayo prospectivo 3. Desarrollar estudios biológicos – Pronósticos – Seguimiento de la enfermedad Estudio retrospectivo First-line treatment with rituximab improves survival of patients with post-transplant lymphoproliferative disease (PTLD). E. González-Barca, E. Domingo-Domenech, J. GómezCodina, F. Capote, E. Flores, J. Briones, A. Salar, C. Panizo, C. Montalbán, JM. Ribera, D. Caballero, A. Muñoz, L. Gallur, MA Canales, P. Fernández, M. Encuentra, A. Fernández de Sevilla, Spain; for the PTLD Spanish Study Group, GELCAB and GELTAMO. ASH 2004 Estudio retrospectivo Características de 108 pacientes con SLPT de 1996-2003 • • • n % 64 41 61 39 75 32 70 30 48 29 17 3 46 28 16 3 -<1a 27 Mediana de tiempo: 62 m (1-220) 25 Edad - < 60 a - ≥ 60 a Edad mediana: 55 a (18-73) Sexo -Hombre -Mujer Órgano trasplantado -Riñón -Hígado -Corazón -Pulmón • Tiempo trasplante-SLPT Estudio retrospectivo Tiempo entre el trasplante y el SLPT Frecuencia 20 10 0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 TIEMPO (meses) 180 200 220 Estudio retrospectivo Características de los SLPT n % 17 16 • Tipo de SLPT -SLPT polimorfos -Monomorfos .LBCG 53 49 .Burkitt 7 6 .MALT 7 6 -Linfomas T 5 5 5 5 34 71 -L. Hodgkin • 84 VEB en tejido-Positivo Estudio retrospectivo Características de los SLPT n % •Estadio diseminado 55 52 •Enfermedad voluminosa 26 26 •Afectación extranodal 84 81 -TGI 25 24 -MO 18 18 -Hígado 12 12 -Riñón 12 12 4 4 -SNC Estudio retrospectivo Características de los SLPT n % • Síntomas B 35 36 • ECOG -0-1 58 57 -2-3 44 43 34 43 • LDH elevada 56 60 • β2microglobulina elevada 52 81 • IPI -Bajo 34 37 -Intermedio/bajo 21 23 -Intermedio/alto 23 25 -Alto 12 13 Albúmina baja Tratamiento n % -Modificación de la IS 89 97 -Quimioterapia 58 59 -Rituximab 34 33 -Cirugía 16 15 -Antivirales 13 13 -Radioterapia 11 11 Tratamiento (2) n % • Tipo de QTP -CHOP / CHOP-like 40 73 -Intensivos 7 13 -ABVD / MOPP 4 7 -Monoterapia 4 7 -Resección TGI 7 44 -Nefrectomía 3 19 -Esplenectomía 2 12 • Tipo de cirugía Respuesta y evolución (n=98) n % • Respuesta fin de tratamiento -RC 46 46 -RP 13 13 -Fracaso 12 11 -No valorable (éxitus precoz) 29 29 9 20 52 51 -Progresión linfoma 15 33 -Infección 15 33 -Toxicidad 16 34 • Evolución -Recaídas -Éxitus • Causas de éxitus 59% Supervivencia libre de evento Mediana de seguimiento 11,5 m Supervivencia libre de evento 1,0 ,8 ,6 ,4 15,2% ,2 0,0 0 20 40 T i empo (meses) 60 80 Supervivencia global Mediana de seguimiento 15,2 m 1,0 Supervivenciaglobal ,8 ,6 ,4 21.2% ,2 0,0 0 20 40 Tiempo (meses) 60 80 Factores pronósticos Estudio multivariante SLE RR IC P Estadio 2 1,02-3,8 0,04 ECOG 5 2,6-9,8 0,0001 0,26 (3,8) 0,1-0,58 0,001 SG RR IC P ECOG 5,07 2,7-9,6 0,0001 Rituximab 0,28 0,12-0,6 0,001 Rituximab SLE por tratamiento con rituximab ENFERMEDAD DISEMINADA Supervivencia libre de evento 1,2 1,0 ,8 ,6 p=0,001 ,4 Rituximab ,2 No rituximab 0,0 0 10 20 30 Tiempo (meses) 40 Conclusiones del estudio retrospectivo • La mayoría de los SLPT son de linfocito B en el que se encuentra VEB • La afectación extranodal es mucho más frecuente el los SLPT que en los linfomas de la población general • La mortalidad precoz por infección o toxicidad es muy elevada en los pacientes con SLPT • Los factores pronósticos clásicos como la edad y la LDH no tienen valor predictivo en los SLPT. Los pacientes con enfermedad diseminada y mal estado general tienen peor supervivencia • El Rituximab mejorar la SLE y la SG de los pacientes con SLPT PROSPECTIVE PHASE II TRIAL OF EXTENDED TREATMENT WITH RITUXIMAB IN PATIENTS WITH B-CELL POST TRANSPLANT LYMPHOPROLIFERATIVE DISEASE Eva González-Barca, Eva Domingo-Domenech, Francisco Javier Capote, Jose Gómez-Codina, Antonio Salar, Alicia Bailen, JoseMaría Ribera, Andres López, Javier Briones, Andres Muñoz, Maite Encuentra, and Alberto Fernández de Sevilla. On behalf of the GEL/TAMO, GELCAB and GOTEL. González-Barca et al, Haematologica. 2007; 92:1489-94. Organigrama terapéutico SLPT Diseminado 2-4 semanas Disminución de la IS Anti CD20 375 mg/m2/s x 4 semanas Evaluación 2-4 semanas Remisión completa Remisión parcial Anti CD20 375 mg/m2/s x 4 semanas RC Seguimiento Fracaso Salida del protocolo RP Selección de pacientes Número de pacientes: 40 Criterios de inclusión – Pacientes diagnosticados de SLPT diseminado (definido como SLPT no tratable con tratamiento local), tanto policlonal como monoclonal no tratados previamente. – Positividad de los linfocitos B proliferantes para el CD20. – Edad superior a 18 años. – Consentimiento informado del paciente Selección de pacientes Criterios de exclusión – Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, o adultos en edad fertil que no tomen un método contraceptivo eficaz. – Pacientes con linfoma en el SNC. – Pacientes con deterioro severo de la función renal (creatinina > 2,5 N) o hepática (bilirrubina o ALT/AST > 2,5 N). – Pacientes con serología positiva a HIV. – Pacientes previamente tratados del SLPT. – Participación simultánea en otro estudio en que se utilice el fármaco en investigación. – Pacientes con enfermedades psiquiátricas graves que pueda interferir con su habilidad para entender el estudio (incluyendo alcoholismo o drogadicción). – Pacientes con hipersensibilidad conocida a las proteínas murinas o a cualquier otro componente del fármaco. Objetivos • Principal: – Evaluar la eficacia del tratamiento medida como tasa de respuestas y remisiones completas. • Secundarios: – Evaluar la duración de la respuesta, la supervivencia libre de evento y la supervivencia global. – Evaluar los factores clínico-biológicos predictores de respuesta. – Evaluar la seguridad de este tratamiento. Características de los 38 pacientes No. of patients Age ≤ 60 y Male sex Transplanted Organ - Kidney - Liver - Heart - Lung Histology of PTLD - Polymorphic - Monomorphic DLBCL MZL Burkitt EBV in tissue Time transplant-PTLD ≤ 1 a % 25 26 66 68 22 13 2 1 58 34 5 3 7 31 28 2 1 14/20 8 18 82 68 21 Características del SLPT No. of patients Ann Arbor Stage I II III IV % 6/36 8/36 6/36 16/36 17 22 17 44 Bulky disease 8/34 24 Graft involvement 6 16 23 8 6 4 2 10 61 Extra-nodal involvement -Liver -Bone marrow -Gastrointestinal -ENT -Others Características del SLPT (2) No. of patients % Number of extra-nodal locations -0 -1 -2 -3 B Symptoms 15 19 1 3 17/30 57 ECOG 2-4 15/36 42 Elevated LDH 16/31 52 Elevated β2microglobulin 17/25 68 IPI 11/35 7/35 10/35 7/35 31 20 29 20 -Low -Intermediate / low -Intermediate / high -High Cumplimiento y toxicidad No. of patients % Number of rituximab cycles per patient - < 4 cycles - 4 cycles - 6 cycles - 8 cycles 5 21 3 9 13 55 8 24 Toxicity related to rituximab - Fever during infusion grade 1-2 - Nausea/vomiting grade 1 - Diarrhea grade 2 - Rash grade 2 - Neutropenia grade 4 4 1 1 1 1 10 3 3 3 3 Algoritmo de resultados Registered N = 41 Included for 1st Rituximab course N = 38 Failure N=8 PR N = 17 Progression N=5 CR N = 13 (34%) Included for 2nd Rituximab course N = 12 PR N=2 R-chemotherapy N=3 CR N=3 R-chemotherapy N=3 CR N=2 R-chemotherapy N=2 CR N=1 CR N = 10 (26%) Respuesta y seguimiento No. of patients % Response at the end of treatment -Complete remission -Partial remission -Stable disease -Failure 23 6 1 8 60 16 3 21 Follow-up (median time 27,5 mo) -Relapses -Deaths 2 14 5 37 Causes of death -Progression -Infection -Cardiac arrest 10 3 1 26 8 3 76% Supervivencia libre de evento Mediana seguimiento 28 meses Supervivencia global Mediana seguimiento 28 meses Factores pronósticos Edad Sexo Órgano trasplantado Tipo de inmunosupresión Morfología monomórfa vs polimórfa Expresión de VEB Tiempo entre trasplante-SLPT Estadio Enfermedad voluminosa Afectación del injerto Enfermedad extranodal, número de localizaciones extranodales Síntomas B ECOG LDH β2-microglobulina Albúmina Hemoglobina Inmunoglobulinas Supervivencia libre de evento según el órgano trasplantado p=0.04 A: trasplante renal B: trasplante hepático Estudio francés: estudio fase II de tratamiento con rituximab x 4: 34 pacientes 1. RC: 28% a los 80 días 2. Supervivencia global 3. F. pronóstico: LDH Choquet S et al. Blood 2006, 107:3053-7 Estudio fase II de tratamiento secuencial con rituximab x 4 + CHOP x 4. 70 pacientes • Características – Monomorfos 96% – Tardíos > 1 año 76% – EBV 44% • Resultados – Eficacia • RC 57% • Mediana SG: 6,6 a / PFS 4 a – Toxicidad • Leucopenia grado III-IV: 68% • Infecciones grado III-IV: 41% • Mortalidad por toxicidad al CHOP: 11% – Pronóstico: mejor EBV + Trapper R et al. Lancet Oncol 2012;13:196-206 Conclusiones • La mortalidad precoz de los pacientes con SLPT por infección o toxicidad disminuye con el tratamiento con rituximab • El Rituximab mejora las tasas de RC, la SLE y la SG de los pacientes con SLPT • Los factores pronósticos clásicos no tienen valor predictivo en los SLPT. • Los pacientes con SLPT y trasplante hepático tratados con rituximab tienen menor supervivencia libre de evento que los trasplantados renales. Proyectos • Seguir registrando los casos de SLPT • Preparar nuevos ensayos prospectivos – Evaluación de la respuesta precoz con PET • Diseñar estudios biológicos Av. Gran Via de L’Hospitalet 199-203 08908 L'Hospitalet de LLobregat - Barcelona Tels. 93 2607750 Fax 93 260 7753 http://www.iconcologia.catsalut.net Dra. Eva González Barca Coordinadora de la Unidad de Linfomas Servicio de Hematología Clínica E-mail: e.gonzalez@iconcologia.net Tels: 93 2607796 Fax: 93 2607797