UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE MICROBIOLOGÍA, PARASITOLOGÍA E INMUNOLOGÍA MICROBIOLOGIA I SEMINARIO 11 Patógenos fúngicos que causan micosis oportunistas II Micosis oportunista Fuente de infección exógena o endógena HABITAT HONGO HUESPED MICELIALES HIALINOS TABICADOS ASPERGILOSIS HIALOHIFO MICOSIS HIALINOS CENOCITICOS PIGMENTADOS MUCORMICOSIS FEOHIFOMICOSIS TABICADOS ASPERGILOSIS Aspergillus Aspergillus fumigatus Hongos de micelio hialino ramificado y tabicado Ubicuos • Suelo • Comida • Vegetales en descomposición (compost) Aspergilosis Etiología: Aspergillus fumigatus (85%) Aspergillus flavus (5-10%) Otros: A. niger, A. terreus, A. nidulans, etc. Recientemente A. lentulus (disminuida sensibilidad a los ATF) . A. fumigatus A. flavus A. niger Aspergillus: Ciclo de vida Conidias inhaladas Masa de hifas (fase estacionaria) Germinación Elongación de la hifa (filamento y ramificación) Factores de virulencia Termotolerancia Rodlets Protegen del stress oxidativo Diámetro de 2-3 µm. > velocidad germinación A. fumigatus CONIDIAS Melanina Acido siálico Limita el depósito de C3b Regulación negativa de la cascada de C Resiste al complejo de CAM Previene la activación de la vía alterna Enmascara los β glucanos Adhesión a la matriz extracelular Galactomanano: adherencia fibronectina y laminina, pentraxina 3- exoantígeno Factores de virulencia Enzimas HIFAS Catalasas Superóxido dismutasas Elastasas Fosfolipasas Aspártico proteasa Galactomanano: adherencia, exoantígeno Sideróforo: 1- fusaricina C y triacetilfusaricina 2- ferricrocina y hidroxiferricrocina. Gliotoxina Otras toxinas… Inhibe fagocitosis Inhibe la proliferación de cel. T Inhibe formación NADPH oxidasa Inhibe producción IROS Facilita apoptosis de cel inmune Inhibe movimiento ciliar. 95% de especies de A. fumigatus Acido helvólico Mitogilina Fumagilina Ribotoxina Conidias inhaladas Cornetes nasales Fluido epitelial defensinas Epitelio Memb. basal Luz traqueal Receptores solubles Sustancias opsonizantes: colectinas, lectinas y surfactante (fagocitosis, activan Complemento). Espacio aéreo Espacio intersticial Luz capilar Diferenciación cel T RESPUESTA INNATA Galactomanano Pentraxin-3 Fagocitosis Neutrófilo Ingestión, degradación fagolisosomal, y muerte Adhesión y degranulación Hifa Conidio inhalado Macrófago alveolar Iniciación de la cascada inflamatoria y liberación de quimioatractantes por los neutrófilos EVASION SISTEMA INMUNE Los Aspergillus internalizados en células fagociticas y no fagociticas En cel. epiteliales permite evadir la fagocitosis, germinar y escapar Pueden fijar distintas proteinas reguladoras del complemento como FH, FHL 1 y C4bp Medical Mycology May 2009, 47, 227-236 La germinación de los Aspergillus y respuesta adaptativa Conidios de Aspergillus Aumenta la producción de citoquina anti-inflamatorias Elongación de la hifa (filamento y ramificación) Th2 Medical Mycology May 2009, 47, 227-236 Interacción de Aspergillus con el huésped AI aguda A semiinvasora ABPA Sinusitis alérgica Aspergilosis cavitaria Disfunción inmune Función inmune normal Hiperactividad inmune Frequencia de aspergilosis Frequencia de aspergilosis Una interacción microbio-huésped única Formas clínicas. INTRACAVITARIA Factores de riesgo •Cavidades preformadas (Tuberculosis, Sarcoidosis, bronquiectasias , senos paranasales) Formas clínicas. INTRACAVITARIA Hemoptisis Enzimas proteolíticas y hemolíticas Fricción mecánica Ruptura de capilares Aspergilosis invasora (AI) Factores de riesgo • Neutropenia (severa y prolongada) • Leucemia aguda 5-25% • Quimioterapia de enfermedades oncohematológicas 0,5-5% • • • • Tratamiento corticoides Pacientes críticos en UCI 5% Trasplantados- Enf. Injerto contra huésped Tratamiento con anti TNF α Enfermedad granulomatosa crónica Trasplante de órgano sólido (TOS) Más frecuente candidiasis invasora (temprana) Trasplante pulmón: 70% infecciones por hongos filamentosos (AI) Micosis sistémicas endémicas 5% Criptococosis 8-18%, tardía (en trasplante renal) Mucormicosis 2% Pneumocistosis tardía (>180 días) Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (HSCT) • • • • • • • Mas frecuente Aspergilosis invasora (AI) 43% Candidiasis 28% Fusarium y otras hialohifomicosis 16% Mucorales Micosis sistémicas endémicas Raras Criptococosis Pneumocistosis Alogénico vs. Autológo Aspergilosis invasora (AI) Tropismo por los vasos sanguíneos Invasión Trombosis Infarto Necrosis Diseminación hematógena Tromboembolias Vaso sanguíneo con hifas (PAS) Aspergilosis invasora (AI) inmunocomprometidos Formas Clínicas • • • • • • Pulmonar aguda Aspergilosis diseminada Rinosinusitis Aspergilosis cerebral Traqueobronquitis Cutánea ATF*: antifúngicos Alta mortalidad Difícil Diagnóstico y Respuesta a los ATF* Aspergilosis invasora (AI) Signo del halo alrededor de una imagen nodular Halo Angioinvasión de pequeños vasos El signo del halo es transitorio: aumenta de tamaño durante la neutropenia y luego signo del aire creciente (al recuperar neutrófilos) Aspergilosis cerebral • 10-20% de los pacientes con AI. • Depende del grado de inmunosupresión. • Cefalea, signos neurológicos focales, convulsiones, confusión hasta coma. Lesion focal que refuerza MRI o CT Otras formas de AI Abscesos hepatoesplénicos Endoftalmitis Sinusitis aspergilar Seno paranasal con aire (normal) Seno paranasal ocupado Prevención ¿Quiénes? Pacientes neutropénicos Evitar la exposición: Alimentos crudos Fomites construcciones Plantas, flores, polvo. Evitar aerolización de agua en baños. Buen control Trasplante células ambiental Aire filtrado: progenitoras hematopoyéticas •Filtros de alta eficiencia (HEPA) •Flujo Laminar •Presión + •Recambio > 12/hora Prevención • Protección ambiental con filtros HEPA, presión positiva de aire • • Evitar cereales, mate. Cuidado con construcciones cercanas Aspergilosis pulmonar crónica o semiinvasora Factores de riesgo • EPOC • Alcoholismo • Diabetes cavidad • Corticoides Pacientes no neutropénicos Asma Aspergilar • • • • Individuos atópicos Rinitis Broncoespasmo Evolución: Pasado el episodio el pacientes se recupera ad integrum. Aspergilosis Broncopulmonar Alérgica (ABPA) • Fibrosis quística (1-15%) • Asma (1-2%) Aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA): Conidias Hipersensibilidad tipo I y III DAÑO TISULAR Adherencia Germinación Degranulación mastocitos Síntesis IgE e Ig G específica contra A. fumigatus Respuesta eosinófilos Antígenos IL4, IL5, IL13 Procesamiento células T Activación Th2 Aspergilosis broncopulmonar alérgica Rx: Infiltrados que cambian de localización Bronquiectasias centrales TAC Tapones mucosos MUCORMICOSIS Hongos filamentosos cenocíticos- NO TABICADOS MUCORMICOSIS Enfermedad oportunista rara (Cigomicosis). – Mucorales: – Saprófitos de la tierra – Desechos vegetales – Biota anemófila: • Contaminan acondicionados, filtros, sistemas de ventilación. – Fitopatógenos: Contaminantes alimentos (carnes, pan, granos). MUCORMICOSIS MUCORMICOSIS – Mucorales: • Rhizopus • Lichtheimia (ex-Absidia) • Mucor • Rhizomucor • Hifas anchas, hialinas no tabicadas (micelio cenocítico). • Forma asexuada: esporangiosporas • Forma sexuada: Cigosporas MUCORMICOSIS PATOGENIA Tropismo por los vasos sanguíneos Invasión Trombosis Infarto Necrosis Diseminación hematógena Tromboembolias. • Formas severas • Evolución agudas • Rápida invasión tejidos adyacentes Mucormicosis Vías de ingreso • Inhalación esporas (ductos - ventilación) • Inoculación directa (politraumatismos, quemaduras extensas, apósitos contaminadoshúmedos en sitio donde sujeta sondas nasogástricas) • Vía digestiva Invasión por contigüidad por rotura de barreras anatómicas defensivas y /o tromboembolismo . Patogenia de la mucormicosis FACTORES DE RIESGO 1- ACIDOSIS Cetoacidosis diabética descompensada Otras acidosis metabólicas: diarrea, uremia, intoxicación con ácido acetilsalicílico, sindrome urémico hemolítico. 2- DISRRUPCION DE LA BARRERA CUTANEOMUCOSA Traumatismos Quemaduras Adicción endovenosa Sitios de inserción de catéteres Sitios de inyección Patogenia de la mucormicosis 3- FALLA FAGOCITOSISLISIS O DISMINUCION DEL NUMERO DE FAGOCITOS • Neutropénicos, oncohematológicos, trasplantados. • Uso de corticoides a altas dosis 4- DISPONIBILIDAD DE HIERRO SERICO • Hemodiálisis • Ausencia o déficit de transferrina • Uso de deferoxamina • Discrasias sanguíneas (talasemias) Transferrina: factor sérico antifúngico!!!! Huésped normal Huésped susceptible Neutrófilos Vaso sanguíneo Tejidos Angioinvasión --- Necrosis Angoinvasión Trombosis venosa Disem hematógena Diseminación MUCORMICOSIS Formas clínicas Rino-sinuso-orbito-cerebral Pulmonar Cutáneas Gastrointestinal Formas diseminada Mucormicosis rinocerebral • Rápidamente progresiva • Frecuente en: o Cetoacidosis DBT (70%) o Neutropenia o Inmunodeficiencias severas Mucormicosis pulmonar Imagen de consolidación pulmonar Cavidad • Principalmente en pacientes con enfermedad oncohematológica • Evolución severa, brusca, progresiva y mortal. • Peor pronóstico por diagnóstico tardío. Mucormicosis cutánea • Inoculación directa esporas por: – Apósitos contaminados – Politraumatismos – Contaminación con tierra – Extensión por contigüidad HIALOHIFOMICOSIS: • Producida por hongos saprófitos fitopatógenos. Oportunistas. • Factores predisponentes: ruptura cutáneomucosa, cirugía, empleo intravasculares, nutrición inmunosupresión. o algunos de integridad de catéteres parenteral, • Puertas de entrada: inhalatoria, cutáneomucosa. • Los elementos fúngicos se presentan en los tejidos como hifas o levaduras hialinas ETIOLOGIA Fusarium spp . Scedosporium spp. Scopulariopsis brevicaulis Acremonium spp. Paecilomyces lilacinus. Trichoderma spp. Penicillium spp. Estos géneros producen micosis cutáneas, queratitis, sinusitis, micosis subcutáneas y micosis sistémicas. Fusarium Etiología Acremonium Paecilomyces Scedosporium Penicillum HIALOHIFOMICOSIS Forma localizada de lesión ulcerosa en paciente en buen estado con antecedente de excoriaciones cutáneas Lesiones ulceronecróticas en paciente neutropénico con hialohifomicosis diseminada por Fusarium spp. Onicomicosis por Fusarium spp. En un neutropénico: punto de partida de la infección sistémica FEOHIFOMICOSIS Los agentes etiológicos se encuentran en el suelo o en materiales en descomposición. Puertas de entrada: inhalatoria (senos paranasales, pulmón), inoculación traumática. Producción de melanina: factor de virulencia. Los elementos fúngicos se presentan en los tejidos como hifas o levaduras con melanina (definición histopatológica) ETIOLOGIA Bipolaris spp. Curvularia spp. Alternaria spp. Dreschlera spp. Exophiala spp. Phialophora spp. Cladophialophora bantiana Wangiella dermatitidis Las infecciones se producen en huéspedes normales (generalmente quistes subcutáneos) o inmunocomprometidos (formas diseminadas) Alternaria Curvularia Phialophora Cladophialophora Quiste subcutáneo por Exophiala Absceso cerebral por Cladophialophora bantiana Queratomicosis por Bipolaris MUCHAS GRACIAS!!!!!!!!!!!!!!!!