FOLIA ETICA N° 2 Ensayos Clínicos de no Inferioridad Enero 2014 1. INTRODUCCIÓN Los ensayos clínicos de “no inferioridad” presentan serias objeciones metodológicas que algunos especialistas consideran insalvables en orden a otorgarles legitimidad científica, y a la vez serias objeciones éticas, que trataremos de analizar 2. DEFINICIONES. Ensayos clínicos de superioridad, no inferioridad y equivalencia El ensayo clínico de comparación más habitual es el llamado de superioridad, en donde la eficacia se establece convincentemente demostrando superioridad frente a un tratamiento con placebo o un tratamiento con control activo. En algunas ocasiones un fármaco de investigación se compara con un tratamiento de referencia sin el objetivo de mostrar superioridad, y en un diseño dirigido a demostrar que la eficacia de un medicamento no es peor que la del comparador activo. Estos son ensayos clínicos de no inferioridad establecidos a partir de un margen de no inferioridad que postula que las diferencias no son clínicamente relevantes. En cambio los ensayos de equivalencia, tienen el objetivo de demostrar que las diferencias entre las respuestas a dos o más tratamientos no son clínicamente distintas, aunque no son iguales: la diferencia se ubica entre un margen de equivalencia inferior y otro superior teniendo en cuenta la distinción de diferencias clínicamente aceptadas. 3. COMISION DE BIOETICA – FUNDACION FEMEBA Teniendo en cuenta los importantes dilemas metodológicos y éticos planteados, la Comisión de Bioética de la Fundación Femeba, convocó a una reunión de especialistas para tratar como tema a la validez ética de la realización de ensayos clínicos de “no inferioridad”, reunión que se realizó el 10 de octubre de 2013, en la sede de la Fundación en la ciudad de Buenos Aires, Av. Belgrano 2117. 4. ANALISIS METODOLOGICOS Y CONSECUENCIAS ETICAS El primer aspecto a considerar en la reunión fue el de los aspectos metodológicos de los ensayos clínicos de no inferioridad, dado que como diseño, estos tienen serias inconsistencias que hacen discutible su justificación ética. A la presentación sobre metodología en ensayos clínicos de no inferioridad, se puede acceder en el siguiente enlace (ver trabajo aparte). 5. ANALISIS CRITICO: ASPECTOS METODOLOGICOS Considerando que el diseño de estos estudios muestra importantes debilidades, se abordaron los siguientes aspectos: 1- Objetivo mismo del ensayo: la no superioridad 2- La sensibilidad del ensayo 3- La selección de margen de no inferioridad 4- La selección del comparador activo Disponible en: http://www.femeba.org.ar 1 6. ANALISIS CRITICO: ASPECTOS ETICOS Desde el punto de vista ético, los estudios de no inferioridad abren, entre otros, los siguientes interrogantes: 1- ¿Se justifica un nuevo ensayo clínico de “no inferioridad” para demostrar que un medicamento es similar a otro? 2- ¿Se justifica un ensayo clínico de “no inferioridad” donde no se espera superar el tratamiento (eficacia) de referencia, sino simplemente mejorar otros aspectos como posología, tolerancia, costos o duración del tratamiento? 3- ¡Es ético realizar un ensayo clínico de “no inferioridad” cuando se busca que un medicamento sea comparativamente no peor a otro? 4- ¿Es ético admitir en los ensayos clínicos de “no inferioridad” el determinar un margen de “no inferioridad” que admite un mayor porcentaje de efectos adversos serios (ACV, muertes, etc.) en el medicamento a ensayar y considerar esas diferencias clínicamente no relevantes? 5- ¿Es ético, teniendo en cuenta el consentimiento informado, hacer participar de un estudio de “no inferioridad” a una persona razonable, completamente informada acerca de la investigación, que recibirá un tratamiento que pretende no ser peor que el tratamiento estándar, pero que podría llegar a ser menos efectivo o menos seguro? 7. CONTROVERSIAS A FAVOR Y EN CONTRA DE LA REALIZACIÓN DE ENSAYOS CLINICOS DE NO INFERIORIDAD Se ha dicho en favor de los estudios de no inferioridad: • Que estos estudios analizan medicamentos para una mayor adherencia por facilidad de administración o modos de empleo: por ejemplo una dosis al día en lugar de un régimen más complejo (Soliman) • Que estos estudios procuran medicamentos con un tiempo más corto de administración o un número menor de eventos adversos, por ejemplo procurando la reducción de tratamiento con quimioterapia con tuberculosis (Nunn et al). • Que son una opción para pacientes con poca tolerancia (Menten &Boelaert) o para pacientes no respondedores al tratamiento estándar. • Que la búsqueda de citotóxicos contra tumores sólidos y leucemia con menor toxicidad renal y cardíaca, o de antibióticos con igual efectividad pero con menor resistencia; son ejemplos que apoyarían para la necesidad de los estudios de no inferioridad (Chuang – Stein). • Que al mismo tiempo se lograría tener medicamentos más baratos y menores costos en los tratamientos, lo cual resultaría valioso en contextos de escases de recursos (Gandjour). • Otro argumento a favor de estos estudios es de exponer a un menor número de pacientes que los de superioridad, a los riesgos de eventos adversos. En casos como el de la enfermedad del sueño o leishmaniasis visceral, enfermedades en la que persiste una alta mortalidad (10%), aún después de la administración de los Disponible en: http://www.femeba.org.ar 2 tratamientos disponibles – melarsoprol ó antimoniacales – (8% mueren porque no son curados y 2% por eventos adversos). En un estudio de superioridad para probar un 92% de tasa de curación en lugar del 90%, deberían incorporarse 1400 pacientes. En cambio en un estudio de no inferioridad que procura demostrar que un nuevo tratamiento muestra una tasa de curación que no sea peor que un 5% a la terapia estándar, debería incorporar sólo 540 pacientes. Considerando estos datos, la exposición al riesgo de toxicidad y muerte de los participantes en la investigación, los estudios de no inferioridad resultarían más éticos (Menten & Boelaert). • Algunos autores, siendo muy críticos con los estudios de no inferioridad, consideran que la utilidad confiable de estos queda muy restringida a patologías donde se conozca con mucha precisión la magnitud del efecto terapéutico, y que este a la vez sea constante como ocurre con trombolíticos o con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en la insuficiencia cardíaca. Las respuestas críticas a estos ensayos clínicos varían entre los que ven una utilidad muy restringida y quienes han postulado una moratoria de los mismos por considerarlos no éticos (Garattini & Bertele, 2007). Entre estas críticas se señala que: Cuando se menciona que los estudios de no inferioridad amplían el mercado de opciones para los pacientes, debe señalarse que la no inferioridad estadística no es lo mismo que equivalencia clínica. Se pueden lanzar al mercado medicamentos menos aceptables que aquellos de uso actual, en donde incluso la diferencia entre el tratamiento estándar y el placebo es pequeña; pudiéndose registrar medicamentos con efectos casi placebo. Por eso los estudios de no inferioridad exponen a riesgos a los pacientes sin ninguna seguridad de que el fármaco en estudio no sea peor que el tratamiento estándar. Se postula que estos estudios pueden ofrecer alternativas útiles, por similitud, para pacientes no respondedores al tratamiento estándar. Pero los estudios de no inferioridad se realizan sobre la población en general y no en pacientes no respondedores. Analizados desde esta perspectiva demuestran que sólo buscan aumentar el mercado de consumidores. Aunque se dice que los estudios de no inferioridad pueden encontrar medicamentos mejor tolerados o más fácil de utilizar que el tratamiento estándar, estos supuestos no se pueden probar porque cualquier ventaja debería llevar a un mejor cumplimiento y a dar un resultado superior en lugar de no inferior. Es preferible una demora en la disponibilidad de fármacos probadamente efectivos por su superioridad, a una disponibilidad temprana de fármacos potencialmente desventajosa, cuya eficacia real no ha sido establecida. En casos con un intervalo mayor o con modificaciones históricas (control activo vs. placebo) que hacen a una posible inconsistencia del efecto, es muy probable que los resultados de no inferioridad no sean prueba suficiente para demostrar eficacia en el nuevo fármaco. El margen de no inferioridad es uno de los puntos clave de las limitaciones de esta metodología y el establecerlo debe surgir de un minucioso análisis que combine parámetros estadísticos y juicio clínico. Una demostración de no inferioridad deja sin establecer el lugar del producto en la terapéutica, aunque asegura su lugar en el mercado, pero no Disponible en: http://www.femeba.org.ar 3 es ético subordinar los intereses de los pacientes a favor de los intereses comerciales. Aunque se propone que estos estudios llevarían a lograr medicamentos más económicos, la mayor parte de ellos se dirigen a investigar medicamentos de alto costo, y los patrocinantes no contraen obligaciones que garanticen este supuesto abaratamiento. La evaluación de los consentimientos informados de estos estudios, muestra, en forma repetida, que la información tiene incorrecciones en el significado, uso y alcance de las palabras con las que se propone a los pacientes el participar en los mismos. En general se observa que los riesgos suelen ser minimizados y a veces no enunciados, y los beneficios maximizados. Y el tratamiento estándar, utilizado como comparador, suele ser presentado como equivalente y aún peor que la droga en estudio. Como plantean Garattini & Bertele, 2007: “el no límite al límite de no inferioridad” lleva al extremo de la arbitrariedad por parte de la aprobación de los comités de ética, aceptando por ejemplo que el medicamento Saruplase sea aceptado como equivalente a la estreptoquinasa en el tratamiento del post infarto de miocardio, con un 50% más de muertes que el grupo control, y aceptando que es tan efectivo y seguro como la estreptoquinasa aunque produzca 35 muertes/1.000 más de las 70 muertes/1.000 que produce la estreptoquinasa (Hung et al. Estudio COMPAS) Por otro lado, y en relación al supuesto de que los estudios de no inferioridad llevan a menores costos, esto no siempre es demostrable, si consideramos los costos de los nACO (rivaroxaban y dabigatran, nuevos anticoagulantes orales) estudiados en ensayos de no inferioridad vs warfarina, queda claro que existe una importante diferencia de costos (ver tabla) a favor de warfarina/ acenocumarol. Los datos presentados son medidos en dosis diarias definidas (DDD), que es la dosis diaria estándar para un día de tratamiento (Kairos- Julio 2013; Folia Doc – Fundación Femeba “Anticoagulantes orales de nueva generación”, 2013, en prensa) Medicamentos Rivaroxabán Dabigatrán Warfarina Acenocumarol Costo más caro ($ Arg) 54.82 80.41 17.48 4.68 Costo más barato ($ Arg) 12.67 19.13 3.37 2.14 Promedio ($ Arg) 33.74 49.77 10.60 3.41 8. OPINIONES EN EL DEBATE - Hay que evaluar el impacto real (de los estudios de no inferioridad) que es la importancia clínica, no la estadística. Porque de hecho, desde el punto de vista estadístico el estudio puede ser altamente significativo y el fármaco no poseer eficacia. Disponible en: http://www.femeba.org.ar 4 - Otro inconveniente, algo complejo, es el tema del Delta (margen de no inferioridad). El Delta es susceptible de muchas manipulaciones por parte de los investigadores y de los intereses compartidos con la industria farmacéutica en complicidad con determinadas agencias y con grupos de poder y esta es una de las debilidades más grandes porque es una de las amenazas más serias para la salud de las personas. Y el otro aspecto importante, cuando se realiza este tipo de estudios, es la necesidad de grandes muestras numéricas de pacientes, igual o más a si se realizara un estudio de superioridad. Entonces, esto también pone en riesgo a un número importante de personas que están expuestas a un ensayo de esta naturaleza, con el objetivo de obtener magros resultados. - Una cuestión muy importante es saber qué comparador se usa para analizar históricamente los trabajos de ese comparador, de cómo se hizo el diseño, si la dosis usada fue la correcta, cuáles fueron los valores que se obtuvieron de las distintas variables consideradas importantes. Y ahí muchas veces nos asombramos porque el intervalo de confianza existente entre el comparador activo y el placebo es tan pequeño que desvaloriza absolutamente el resultado, y ese resultado es el que se usa como base. Entonces es fundamental analizar bien cuál es la solidez científica del primer dato, del tratamiento estándar versus placebo, porque ese resultado va a ser utilizado en forma indirecta en un segundo ensayo por otro grupo de investigadores. - Hay cierta trampa en el creer que los ensayos clínicos de no inferioridad tienen como supuesto la búsqueda de evidencia porque en realidad lo que estamos haciendo es un salto cualitativo de la evidencia a la especulación estadística. Entonces, cada uno queda atrapado y empieza a especular con la misma lógica económica que se necesita para introducir un medicamento en el mercado. No es un razonamiento de evidencia, dado que en última instancia es un razonamiento de conveniencia. - Es un mercado eje más tener un alguna. despropósito ético el tratar de introducir un nuevo medicamento en el cuando uno ya tiene un fármaco de comprobada eficacia, postulando como importante de justificación que ese nuevo medicamento puede llegar a menor efecto adverso aunque sobre su eficacia real no tengamos certeza - Desde el punto de vista ético, los comités cumplen una función, pero es una función acotada a evaluar los estudios dentro de la institución en la cual se propone una investigación. El problema es que hay cuestiones éticas de las investigaciones, como sucede en los ensayos de no inferioridad, que no deben ser resueltas a nivel local, ya que deben ser resueltas a nivel provincial o nacional, como política pública. - Desde el poder político, incluso bien intencionado, el concepto existente sobre el científico y el progreso científico que ofrecen los medicamentos, está totalmente vinculado a intereses económicos, aunque encubierto por una retórica y tecnocracia espectacular. Y esto incluye especialmente a los ensayos de no inferioridad. - Sería importante conocer la opinión promedio de los científicos sobre este procedimiento de investigación, para opinar con mayor objetividad y con mayor rigor metodológico acerca de su aplicación independientemente de los sesgos que le imponen los intereses comerciales de la industria, y de los sesgos del Estado por su falta de control, y que a partir de allí equipos técnicos y altamente especializados Disponible en: http://www.femeba.org.ar 5 puedan iniciar la normatización de políticas públicas a nivel nacional. Y entonces aún así, cabría la pregunta: ¿Son aceptables estos estudios desde el punto de vista científico y técnico? - En ética tenemos un problema y es que por definición los intereses económicos son contrarios a la ética, porque la ética aspira a la universalidad de los posibles beneficios y los intereses aspiran a los beneficios individuales. El interés individual, por definición, es egoísta, como lo es, todo interés económico. Entonces desde el comienzo, en las investigaciones patrocinadas por la industria farmacéutica hay una tensión por la existencia de un interés económico. Eso no quiere decir que los intereses económicos sean inmorales. Pero ya en el principio hay una tensión que hay que resolver viendo cómo y cuándo se compatibilizan esos intereses para que puedan ser éticamente aceptables. - Cuesta mucho separar los intereses económicos de los intereses científicos. Porque en realidad aún mirándolo desde ese punto de vista, este tipo de estudios son la negación de la ciencia y de la ética. Ningún científico puede ponerse como objetivo hacer algo que pueda resultar peor de lo que hay. - No hay ninguna posibilidad de hacer un análisis neutral de estos protocolos. Porque la esencia de la forma de presentación es débil y sesgada desde el comienzo. Aunque el ensayo reúna las condiciones técnicas, es obligatorio dar el siguiente paso ,de analizar si además es moralmente correcto. Se puede llegar a la conclusión que los resultados son estadísticamente significativos, que en definitiva es lo que está proponiendo la industria interesada. Y esto es sumamente peligroso, desde una perspectiva bioética. - Uno de los argumentos para rechazar los estudios de no inferioridad, es la carencia ética en ofrecerle al paciente un consentimiento informado supuestamente correcto, para probar medicamentos que no tienen la expectativa de no ser mejores al comparador ya existente. Eso invalida cualquier ensayo. - Es imposible aceptar una determinada metodología que esta sustentada sobre una falencia difícil de superar, que es la selección de su margen de no inferioridad que se fija en forma arbitraria. Además, en muchísimos trabajos el margen de no inferioridad no se especifica en la presentación inicial del protocolo o aun peor recién lo agregan al final, luego de haber obtenido resultados favorables para la eventual equivalencia. Por lo tanto podemos afirmar que metodológicamente estos estudios tienen una falla desde su inicio. No nos parece ético introducir a pacientes a un ensayo clínico, con el solo objetivo de aprobar en el mercado un medicamento que en realidad no hace falta, porque no tiene la expectativa de no ser mejor a lo que ya existe. Y eso invalida cualquier tipo de experimentos con pacientes a favor de los derechos humanos y preservación de la salud. - En estos estudios, cuando existe una diferencia entre distintos comités de ética en el resultado de sus evaluaciones, con relación a un mismo protocolo, en cuanto a la aprobación por parte de un comité o el rechazo del mismo por otro, la responsabilidad ética final en dirimir esa diferencia pasa a ser de la autoridad sanitaria central, Ministerio de Salud o Agencia Reguladora Las diferencias de juicio entre los comités de ética no es una cuestión que se tenga que resolver entre ellos. Disponible en: http://www.femeba.org.ar 6 9. CONCLUSIONES Considerando la metodología y las dudas éticas presentadas, en principio estos estudios son difíciles de ser aceptados éticamente. Por lo tanto, correspondería a los investigadores y patrocinantes el fundamentar anticipadamente la propuesta de realización de cada uno de ellos, dando respuesta, en el caso particular, a cada una de las críticas generales que se les debe realizar y que aquí hemos presentado, en orden a demostrar la coherencia y consistencia ética del ensayo clínico de no inferioridad propuesto. En cuanto al deber ético de protección de los derechos de las personas en las investigaciones biomédicas, es nuestra unánime recomendación, frente a este tipo de ensayos clínicos, que las autoridades nacionales de salud (Ministerio de Salud, ANMAT) tengan en cuenta estas apreciaciones, a fin de implementar normas que permitan la unificación de criterios aplicables en los comités de ética y en todos los niveles del sistema de evaluación de este tipo de ensayos. Referencias citadas Garattini, Silvio y Bertele, Vittorio, Non-inferiority trials are unethical because they disregard patient’s interests. Lancet, 2007, Vol.370:1875-77. Discusión a Garattini&Bertele: The ethics of non-inferiority trials, Correspondence. Lancet, 2008, Vol.371:895-97 (Nunn,A.et al.; Gandjour, A.; Soliman,E.; ChuangStein,Ch.et al.; Menten J.&Boelaert, M.) Patel, M. et al. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N.Engl.J.Med, 2011, Vol.365, N°10, págs.883-891. Piaggio, G. et al. Reporting of Noninferiority and Equivalence Randomized Trials. Extension of the CONSORT 2010 Statement. JAMA, December 26, 2012, Vol.308, N°24:2594-2604. Quispe Mena, E.W.. Estudios de no inferioridad ¿cuánta evidencia?, Boletín Salud y Fármacos, 10 de agosto de 2010. Uchino, K., Hernandez, A. Dabigatran Association with Higher Risk of Acute Coronary Events. Meta-analysis of Noninferiority Randomized Controlled Trials, Arch.Intern.Med., 2012, Vol.172: 397-402. Otras referencias Pater, Cornel. Equivalence and noninferiority trials – are they viable alternatives for registration of new drugs? (III) Current Controlled Trials in Cardiovascular Medicine 2004, 5:8 doi:10.1186/1468-6708-5-8 Ensayos clínicos de superioridad, equivalencia y no inferioridad. Acceso en: www.revistaacofar.com › Inicio › I + D + I 26/07/2013 Disponible en: http://www.femeba.org.ar 7 Gonzalez Soto MI; Casamayor Lazaro B, Garcia del Valle R. et al. Equivalencia Terapéutica: Importancia en la Práctica Clínica.Boletin de Farmacoterapéutica de Castilla_La Mancha 2012;Vol XIII(4):1-8. Delgado Sánchez, Olga; Puigventós Latorre, Francesc; Pinteño Blanco, Manuel; Ventayol Bosch, Pere. Equivalencia terapéutica: concepto y niveles de evidencia. Vol. 129. Núm. 19. 24 Noviembre 2007. Tajer, Carlos y Doval, Hernán. Cómo leer un ensayo clinico para incorporarlo a nuestro conocimiento médico y aplicarlo en la práctica. Acceso en: www.gedic.com.ar/publicaciones/ Como_Leer_un_Ensayo_Clinico.doc Connolly, Stuart J., Ezekowitz, Michael D., Yusuf, Salim, et al. 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Eduardo Beccar, miembro del Comité de Bioética de la Fundación Jaime Roca; Marta Bigliardi, miembro del Comités de Bioética de la Sociedad Argentina de Cardiología; Héctor Buschiazzo, Comisión de Bioética de la Fundación Femeba; Perla de Buschiazzo, Directora del Centro Universitario de Farmacología de la Facultad de Ciencias Médicas de la U.N.L.P.; Martín Cañás, Asesor en el Área de Farmacología de la Fundación FEMEBA; Mónica Capalbo, miembro del Comité de Ética del Hospital Penna de la Ciudad de Buenos Aires; Juan Carlos Celhay, Director de Investigación y Docencia del Hospital Narciso López de Lanús; Eduardo del Cerro, miembro del Comité de Bioética del Hospital Durand; Elisa Dibárbora, Coordinadora del Consejo de Ética y Derechos Humanos, Ministerio de Educación, Provincia de Santa Fe; Juan José Etchepareborda, miembro del Comité de Ética del Hospital de Clínicas, U.B.A.; Amelia Franchi, miembro del Comité de Ética Central, Ministerio de Salud de la Provincia de Buenos Aires; Daniel Gollan, Ex-Interventor de ANMAT; Marcelo Gorga, Coordinador del Programa de Neuroética, Universidad Nacional de San Martín; Pablo Copertari, Jefe del Dpto. de Relaciones Institucionales y Comunicación Social, A.N.M.A.T.; Francisco López, Comisión de Bioética de la Fundación Femeba; María Luisa Pfeiffer, Investigadora del CONICET en Bioética; Eduardo Piluso, miembro del Comité de Bioética de la Fundación Jaime Roca; Aldo Neri, Comisión de Bioética de la Fundación Femeba; Juan Carlos Tealdi, Comisión de Bioética de la Fundación Femeba. Disponible en: http://www.femeba.org.ar 8