Compuestos 1,4-difuncionalizados.

Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Capitulo 13.
Compuestos 1,4-difuncionalizados.
13.1. Empleo de sintones electrofílicos no naturales.
13.2. Empleo de sintones nucleofílicos no naturales.
13.3. Síntesis de compuestos 1,4-difuncionalizados mediante la utilización de la
AGF.
13.4. Compuestos 1,2- y 1,4-difuncionalizados mediante reconexiones.
13.5. Problemas.
Las desconexiones de compuestos 1,4-difuncionalizados conducen, al igual
que ocurre en los compuestos 1,2-difuncionalizados, a un sintón lógico y a un
sintón ilógico. A continuación, se estudiarán cuatro metodologías para el análisis
de los compuestos 1,4-difuncionalizados.
13.1. Empleo de sintones electrofílicos no naturales
La desconexión de este tipo de sustratos conduce a un sintón lógico, el
sintón aniónico, y a un sintón ilógico, el sintón catiónico.
Desconexión de un compuesto 1,4-dicarbonílico
O
R1
O
4
1
R2
R2
1,4-diCO
R1
O
O
El equivalente sintético del sintón aniónico es enol o enolato del compuesto
carbonílico (capitulo 9) y el equivalente sintético del sintón catiónico es α-bromocarbonilo (capitulo 12)
Sintón
equivalente sintético
O
OH
O
o
R1
R1
R1
enol
O
enolato
O
R2
Br
R2
298
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Por ejemplo, el siguiente cetoéster es un compuesto 1,4-dicarbonílico que
puede presentar dos desconexiones:
Síntesis No1:
O
O
OH
i. (COCl)2, DMF
ii. Br2
O
O
EtOH
Br
Br
OEt
Cl
OSiMe3
O
O
Et3N
Me3SiCl
+
OEt
Br
OEt
TiCl4
O
Síntesis No2:
299
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Ambas síntesis son viables, pero la segunda emplea menos reactivos.
Esta estrategia se aplicó en la síntesis de la metilenomicina (antibiótico):
O
O
CO2H
metilenomicina
Análisis retrosintético:
O
O
O
epox
O
IGF
O
OH
CO2Et
CO2Et
CO2Et
O
CO2Et
O
O
α,β
1,4-diCO
O
Br
+
CO2Et
CO2Et
Síntesis:
300
Síntesis orgánica
O
Gustavo A. Escobar P_
O
NaH
Br
+
CO2Et
O
O
O
EtONa
EtOH
O
O
CO2Et
O
O
O
O
NaH
i. HCHO
ii. H3O+, refl
mCPBA
CH2Cl2
CO2Et
CO2Et
CO2Et
no se forma
CO2Et
CO2Et
O
CO2Et
CO2Et
13.2. Mediante el empleo de sintones nucleofílicos no naturales
Una desconexión alternativa para los compuestos 1,4-dicarbonílicos es la
que se indica a continuación:
El sintón catiónico es, en este caso, un sintón lógico o natural y su
equivalente sintético es el correspondiente compuesto carbonílico α,β-insaturado.
El sintón aniónico es ilógico puesto que la polaridad natural de un grupo
carbonilo es positiva en el carbono carbonílico. Un equivalente sintético para este
sintón puede ser un anión de nitroalcano (capitulo 11).
Sintón
equivalente sintético
O
O
R1
R1
O
NO2
+ base
R2
R2
301
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Por ejemplo la retrosíntesis de 2-(2-oxipropil)-ciclohexanona:
Síntesis:
O
NO2
NaOH
H2O
N
O
O
O
O
N
N
O
O
+
O
+
H+
N
H
Na
H
H
H3O+
O
O
i. MeONa
ii. O3, MeOH
H2O
NO2
NO2
O
La síntesis comienza preparando la enamina que luego reacciona con el
formaldehido, que en medio acido genera el carbonilo α,β-insaturado, el cual
inmediatamente se hace reaccionar (doble enlace exociclico inestable, capitulo 9)
con el anión del nitrometano.
El uso de nitro-alcanos genera cetonas, por lo tanto esta metodología solo
aplica para compuestos que tengan una cetona en posición 1,4 (γ−ceto-esteres,
302
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
γ−ceto-cetonas o γ−ceto-aldehídos) y no sirve para compuestos con
desconexiones 1,4 en donde no esté presente la función cetona, por ejemplo: 1,4dialdehidos, 1,4-diesteres, 1,4-diácidos o sus combinaciones.
Estos últimos se pueden desconectar de una manera análoga, pero en este
caso el sintón aniónico es el cianuro, el cual puede ser oxidado a un acido
carboxílico (capitulo 2) que posteriormente se transforma en un ester, alcohol o
aldehído.
Los equivalentes sintéticos para este par de sintones serian:
equivalente sintético
Sintón
O
O
R1
R1
O
CN
OR2
Veamos la retrosíntesis del 2-(2-cetociclohexil)-acetato de etilo:
O
O
OEt
1,4-diCO
+
CN
O
2-(2-cetociclohexil)-acetato de etilo
Síntesis:
303
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
O
O
O
O
OEt
OH
CN H2SO4
H2O
NaCN, H+
50 oC
Na2CO3
Et-I
O
O
Es necesario tener mucho cuidado con la selección del equivalente sintético
aniónico, ya que los nitro-alcanos aplican para la síntesis de cetonas, mientras que
el CN- para ácidos, esteres, aldehídos y alcoholes. Por ejemplo en la anterior
molécula si se emplea un nitroalcano, se hubiese obtenido otra molécula diferente
a la molécula objetivo.
Veamos la retrosíntesis de la siguiente molécula:
O
1,4-diCO
O
IGF
O
BuO
+
CN
+
CN
BuO
O
H
BuO
O
O
H
1,4-diCO
O
Síntesis No1:
O
+
nBuOH
O
H+
HO
O
NaCN, H+
50 oC
BuO
BuO
O
O
OH
o
i. DIBAL -70 C
ii. H2O, H+
CN
H
BuO
HO
TsOH
O
O
BuO
O
Esta síntesis parte de la esterificación del acido acrílico con butanol para
generar el ester α,β−insaturado que reacciona con el CN- generando el esternitrilo. Mediante una reducción con DIBAL (capitulo 2) se reduce el nitrilo al
aldehído, que es protegido en forma de 1,3-dioxolano.
304
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Síntesis No2:
O
NaCN, H+
50 oC
H
O
H
CN
O
OH
HO
+
TsOH
O
HO
CN
O
H+
OBu
O
O
La reacción entre el anión cianuro y el acronal, posiblemente genere el
nitrilo, sin embargo el éxito de la síntesis depende del tipo de acido que se emplee
ya que es posible que también se oxide el aldehído, por lo que este debe estar
protegido para poder hacer la reacción de butanolisis con el nitrilo (capitulo 10,
pagina 253).
13.3. Compuestos γ-hidroxicarbonílicos
La desconexión de un compuesto γ-hidroxicarbonílico proporciona un sintón
aniónico y un sintón catiónico, que es un sintón ilógico.
Desconexión de un compuesto γ-hidroxi-carbonílico
O
R1
R2
O
4
1
R2
1,4-diCO
OH
R1
OH
Un equivalente sintético del sintón catiónico puede ser un epóxido, mientras
que para el sintón catiónico es el enol o enolato:
Sintón
equivalente sintético
O
OH
O
o
R1
R1
R1
enol
enolato
OH
O
R2
R2
305
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
El γ−hidroxiácido que se indica a continuación es un ejemplo de compuesto
1,4-difuncionalizado que se puede analizar mediante el recurso a la metodología
acaba de explicar. La retrosíntesis sería:
O
O
O
1,4-diCO
epox
+
OH
2-(2-hidroxipropil)-ciclohexanone
La síntesis del compuesto se podría iniciar a partir del ciclohexeno. La
reacción de este compuesto con una base formaría el enolato que reaccionaria
con el epóxido el cual se forma a partir de la oxidación del propeno:
mCPBA
CH2Cl2
O
O
O
OSiMe3
Et3N
Me3SiCl
O
+
i. TiCl4
ii. H3O+
OH
Veamos otro ejemplo relacionado con la síntesis de un γ-hidroxi-carbonilo:
Síntesis:
306
Síntesis orgánica
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13.4. Síntesis de compuestos 1,4-difuncionalizados mediante la utilización
de la AGF.
La adición de un triple enlace entre dos funciones, en posición relativa 1,4,
puede permitir una desconexión basada en las reacciones de los aniones acetiluro
(capitulo 8). Por ejemplo, el 5-metil-1-fenilhexane-1,4-diol se puede analizar
mediante la estrategia de adición del grupo funcional con un triple enlace (AGF)
entre los alcoholes. Esto permite desconectarlo en dos aldehídos y el acetileno.
HO
OH
O
OH
1,1 C-C
alcohol
AGF
O
+
+
OH
5-metil-1-fenilhexane-1,4-diol
La síntesis se iniciaría con la ionización del acetileno, por reacción con butillitio. La reacción entre el anión acetiluro y el isobutiraldehído, seguida de una
nueva adición de butil-litio mas benzaldehído e hidrólisis ácida de la mezcla de
reacción, daría lugar al diol acetilénico. Finalmente la reducción del acetileno
produce la molécula objetivo:
O
H
H
i. nBuLi, THF
ii.
CHO
O
H
nBuLi, THF
HO
O
H
O
O
OH
OH
+
H2, Pd/C
H3O
OH
Recuerde que el anión acetilénico es mejor nucleófilo que el alcóxido.
Las γ-lactonas pueden ser sintetizadas de manera análoga:
C-O
lactona
R
O
γ-lactona
CO2H
AGF
HO
O
+
CO2H
O
R
OH
R
+ CO2
R
307
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Síntesis:
13.5. Compuestos 1,2- y 1,4-difuncionalizados mediante reconexiones.
Un método que permite obtener compuestos 1,2 y 1,4-difuncionalizados
consiste en la ruptura oxidativa de enlaces dobles, por ejemplo mediante
reacciones de ozonolisis:
O
R1
R2
i. O3
ii. Me2S
H
+
R1
H
O
O
R1
R1
R2
R2
i. O3
ii. H2O2
i. O3
ii. NaBH4
R2
HO
R2
+
R1
R1
OH
OH +
O
HO
R2
El ozono reacciona con las instauraciones para generar dos carbonilos. El
tipo de carbonilo viene determinado por la estructura del alqueno y por las
condiciones de reacción. El dimetilsulfuro (Me2S) genera aldehídos, el peroxido
de hidrogeno (H2O2) ácidos y el borohidruro de sodio (NaBH4) alcoholes.
En términos retrosinteticos, la estrategia es de reconexión de los carbonos
oxigenados (ácidos, aldehídos, cetonas o alcoholes) a un alqueno. Esta
metodología sere de gran utilidad en el capitulo 14.
Por ejemplo en la síntesis del benciloxiacetaldehído, el grupo carbonilo se
puede formar mediante la ruptura oxidativa de un doble enlace. Una olefina como
la que se ha representado en el esquema retrosintético permitiría una optimización
308
Síntesis orgánica
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del proceso de síntesis porque su ozonolisis proporcionaría dos equivalentes de la
molécula objetivo. El doble enlace cis se podría obtener en la hidrogenación del
correspondiente alquino y éste se puede desconectar como se indica en el análisis
retrosintético:
reconexión
aldehído
O
O
H
Ph
H
O
Ph
O
Ph
O
IGF
Ph
Ph
O
H
Ph
Br
C-O
éter
1,1-CC
alcohol
HO
OH
+
2 HCHO
Ph
Br
Síntesis:
H
H i. nBuLi, THF
ii. HCHO
H
O
i. nBuLi, THF
ii. HCHO
H
+ 2 PhCH2Br
O
O
Ph
O
H
H2
Ph
Pd, CaCO3, Pd(OAc)2
lindlar
H
O
O
Ph
O
Ph
O
i. O3
ii. Me2S
2X
H
O
Ph
Otro compuesto que se puede analizar mediante un proceso AGF es la
siguiente molécula:
309
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
O
O
H
reconexión
ácido
IGF
OH
O
O
H
O
O
C-O
éter
IGF
HO
OH
O
O
C-C
O
+
De nuevo la síntesis comenzaría a partir del acetiluro de litio que adiciona
de manera conjugada a la cetona α,β-insaturada. Posterior reducción al alcohol y
formación del éter acetilénico. Reduccion de Birch al triple y oxidación del alqueno
con ozono en peroxido de hidrogeno para generar dos moléculas del ácido:
H
H
i. nBuli, THF
ii. O
H
O
i. NaBH4, MeOH
ii. NaH
iii. CH3I
H
O
iii. H3O+
H
O
i. nBuli, THF
ii. O
O
O
i. NaBH4, MeOH
ii. NaH
iii. CH3I
iii. H3O+
O
O
O Na, NH
3
O
OH
i. O3
ii. H2O2
O
O
En este caso, el rendimiento claramente será bajo y por lo tanto es
necesario buscar otra estrategia
310
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Problema 1: síntesis de la ciclopentanona 11.
O
11
Análisis retrosintético:
O
O
X
α,β
11
C-C
IGF
CHO
CHO
12
13
14
+
CHO
La desconexión del sistema carbonílico α,β-insaturado de la
ciclopentenona 11 conduce al cetoaldehído 12. Este compuesto presenta un
sistema 1.4-dicarbonílico que se podría generar mediante oxidación
regioselectiva del compuesto olefínico 13. Finalmente, la desconexión del
enlace C-C conduce al isobutiraldehído y al sintón electrofílico 14 (X= grupo
saliente).
Síntesis:
O
O
CHO
a
CHO
13
c
b
CHO
12
11
Reactivos y condiciones: a) CH2=CHCH2OH, TsOH; b) PdCl2, CuCl2, O2, DMF. H2O;
c) KOH ac., THF-éter etílico, reflujo.
La reacción del isobutiraldehído con el alcohol alílico en presencia de
TsOH proporcionó el compuesto 13, que por oxidación de tipo Wacker condujo
directamente al cetoaldehído 12 (véase el mecanismo de la oxidación de Wacker
311
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
en el capitulo 2.19). Finalmente, la condensación aldólica intramolecular del
compuesto 12 originó la ciclopentenona 11.
Problema No 2. Síntesis de la lactona bicíclica 15.
El compuesto 15 se ha empleado como intermedio en la síntesis del
tricodieno. El tricodieno es un sesquiterpeno aislado de extractos de micelios
del hongo Trichothecium roseum, y se considera que es el precursor
biogenético del resto de componentes de la familia de sesquiterpenos con
esqueleto de tricotecano, entre los que se encuentra el metabolito citotóxico
tricodermina. Algunos de los tricotecanos poseen amplia actividad biológica
pues son antifúngicos, antitumorales, citotóxicos y fitotóxicos debido a que son
potentes inhibidores de la síntesis de proteínas y de ADN en células
eucarióticas.
H
H
O
O
O
O
OAc
tricodieno
tricodermina
15
Análisis retrosintético:
La desconexión de la función lactónica del compuesto 15 conduce al
hidroxiéster 16, que se podría preparar mediante la reducción estereoselectiva
del cetoéster 17. La relación 1,4-dicarbonílica del compuesto 17 permite su
desconexión a la cetona 18 y al sintón electrofílico 19.
312
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Síntesis:
O
O
O
a
c
b
COOEt
20
21
22
H
O
O
O
d
e
COOEt
23
O
COOH
24
15
Reactivos y condiciones: a) NaH, BrCH2CH=CH2, DME; b) i. RuCl3, NalO4. H2O,
t-BuOH, ii. EtI, K2CO3, acetona; c) i. Br2, AcOH, ii. CaCO3, DMA; d) i. KOH, EtOH, H2O,
ii. H3O+; e) i. DIBAL, benceno, CH2Cl2, ii. H2SO4 acuoso al 10%.
La síntesis del compuesto 15 se inició con la alquilación regioselectiva de
la 2.5-dimetilciclohexanona 20 con bromuro de alilo. La ruptura oxidativa del
doble enlace del compuesto 21 llevó a un cetoácido que se esterificó con EtI,
proporcionando el cetoéster 22. El bromuro de alilo es, en esta síntesis, el
equivalente sintético del sintón electrofílico 19. En este punto de la secuencia
sintética se efectuó la deshidrogenación del anillo ciclohexanónico mediante la
secuencia bromación-deshidrobromación. La ciclohexenona 23 obtenida se
saponificó al cetoácido 24, cuya reducción con DIBAL generó el correspondiente
hidroxiácido que lactonizó en medio ácido para proporcionar el compuesto
bicíclico 15.
La diastereoselectividad en la reducción del cetoácido 24 se explica
mediante la aproximación del reductor al carbonilo cetónico desde la cara
opuesta a la cadena lateral de ácido acético.
Problema 3: Síntesis de la ciclohexenona 25.
El compuesto 25 es un intermedio empleado en la síntesis de las
lactonas sesquiterpénicas vernolepina y vernomenina, productos aislados de
Vernonia hymenolepsis, que presentan una importante citotoxicidad in vitro y
actividad antitumoral ín vivo contra el carcinosarcoma intramuscular de Walker
en ratas.
313
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
OH
O
EtOOC
O
O
OMe
O
O
H
O
O
H
OH
O
O
vernolepina
25
vernomenina
Análisis retrosintético:
El sistema de enol éter del compuesto 25 se podría generar a partir de la
dicetona 26, cuya relación 1,3-dicarbonílica permite su desconexión al
cetodiéster 27. Este compuesto presenta dos relaciones de tipo 1,4dicarbonílico. La primera desconexión conduce al cetoéster 28 y al sintón
electrofílico 19. La desconexión 1,4-dicarbonílica del compuesto 28 proporciona
el éster 29 y el sintón electrofílico 30.
EtOOC
EtOOC
OMe
O
IGF
O
1,4-diCO
EtOOC
COOR
1,3-diCO
O
25
O
26
EtOOC
EtOOC
+
O
28
COOR
1,4-diCO
27
29
+
O
30
Síntesis:
314
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
EtOOC
EtOOC
c
COOEt
b
a
EtOOC
31
32
EtOOC
COOEt
32
EtOOC
O
d
EtOOC
OMe
e
34
O
O
26
O
25
Reactivos y condiciones: a) LDA, bromuro de propargilo, HMPA; b) LDA, HMPA,
bromoacetato de etilo; c) HgSO4, H2O, H+; d) t-BuOK, t-BuOH; e) ortoformiato de
trimetilo, TsOH, MeOH.
El primer paso de la secuencia sintética se llevó a cabo empleando el
crotonato de etilo 31 como equivalente sintético del éster 29, y el bromuro de
propargilo como equivalente sintético del sintón electrofílico 30. La
desprotonación del crotonato de etilo, empleando una mezcla de LDA/HMPA,
generó el correspondiente anión que se alquiló con bromuro de propargilo
proporcionando el compuesto acetilénico 32.
La posterior alquilación de 32 se efectuó por desprotonación del
carbono adyacente al éster con LDA/HMPA, seguida de reacción con
bromoacetato de etilo que es, en esta síntesis, el equivalente sintético del sintón
electrofílico 19. La hidratación del triple enlace terminal generó el cetodiéster 34
que por condensación de Claisen intramolecular llevó al dicetoéster 26.
Finalmente, la reacción de la 1.3-dicetona 26 con ortoformiato de trimetilo en
presencia de TsOH proporcionó el enoléter 25.
Como se ha indicado anteriormente, el bromuro de propargilo es el
equivalente sintético del sintón electrofílico 30. Dada la importancia de este
sintón se han preparado una gran variedad de equivalentes sintéticos del
mismo. A continuación, se detallan algunos de los más importantes junto con un
comentario sobre su reactividad.
315
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
O
Sólo es útil para compuestos muy ácidos
X
Br
Tiene el inconveniente de la formación de alenos.
Cl
La conversión al grupo acetonilo requiere ozonólisis o tratamiento
con OsO4/NaIO4.
Cl
Requiere condiciones vigorosas para desenmascarar el cloruro de vinilo.
Cl
Br
Requiere condiciones drásticas para convertir el alquino sililado
en el grupo acetonilo.
Me3Si
SiMe3
Hay que emplear epoxidación y tratamiento ácido fuerte para
desenmascarar el grupo acetonilo.
I
H3CO
OCH3
Agente alquilante muy poco reactivo.
Br
OCH3
Se desenmascara con ácido oxálico-THF acuoso.
Br
OCH3
(MeO)2P(O)
Br
El grupo acetonilo se desenmascara mediante hidrólisis acida suave.
I
(MeO)2P(O)
El grupo acetonilo se desenmascara con hidrólisis en presencia de
sales mercúricas
316
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Problema 4. Síntesis de la lactona 35.
El compuesto 35 es un intermedio sintético en la preparación de la
dugesialactona, un sesquiterpeno aislado de Dugesia mexicana Gray.
O
O
O
O
dugesialactona
35
Análisis retrosintético:
La desconexión del enlace C-O lactónico del compuesto 35 conduce al
hidroxiéster 36, que se puede obtener mediante la reducción del cetoéster 37. La
relación 1,4-dicarbonílica del compuesto 37 permite su desconexión a la octalona
38 y al sintón electrofílico 19. La desconexión del sistema enónico α,β−insaturado
del compuesto 38 lleva a la dicetona 39 que finalmente se desconecta a la cetona
40 y a la metil vinil cetona.
OR
C-O
IGF
O
O
ester
O
OR
O
OH
O
36
35
37
19
COOR
1,4-diCO
α,β
+
1,5-diCO
O
O
O
38
+
O
O
40
39
Síntesis:
OMe
a
b
O
40
c
O
38
O
O
O
O
41
35
317
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Reactivos y condiciones: a) i. metil vinil cetona, H2SO4, benceno, 0-5 oC, ii. NaOMe,
MeOH; b) i. LDA, THF, -78 oC, ii. BrCH2CO2Me, HMPA, temp. amb.; c) L-selectride, THF.
La anelación de Robinson entre la 2,3-dimetilciclohexanona 40 y la metil
vinil cetona proporcionó la octalona 38. La anelación de Robinson genera una
mezcla de octalonas epiméricas en la que la relación octalona 38-octalona
epimérica (metilos en posición relativa trans) es de >9:1. Como equivalente
sintético del sintón 19 se empleó el bromoacetato de metilo. La enolización
cinética del compuesto 38 con LDA y alquilación con bromoacetato de metilo
llevó al cetoéster 41. La reducción estereoselectiva del cetoéster 41 con Lselectride y lactonización in situ del hidroxiéster formado condujo al compuesto
35. La estereoselectividad en la reducción del cetoéster 41 viene determinada
por la proximidad espacial de la cadena lateral. Como el agente reductor
empleado es voluminoso, la adición de hidruro al carbonilo cetónico tiene lugar
desde la cara opuesta a esta cadena lateral.
Problema 5: Síntesis de la dicetona bicíclica 42, empleada como intermedio en
la preparación de la pentalenolactona.
La pentalenolactona es un antibiótico de carácter ácido y lipófilo, aislado
por fermentación de cepas UC5319 de Streptomyces, que exhibe actividad
inhibitoria en la síntesis de ácidos nucleicos de células bacterianas.
H
H
COOH
O
O
COOMe
O
O
O
42
pentalenolactona
Análisis retrosintético:
318
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
H
1,4-diCO
1,3-diCO
COOR
O
COOMe
O
O
O
O
45
43
COOMe
42
44
O
IGF
O
1,5-diCO
COOR
RO
RO
46
O
47
48
La relación 1,4-dicarbonílica del compuesto 42 conduce por desconexión
a la dicetona bicíclica 43 y al sintón no natural 44. La relación 1.3-dicarbonílica
del compuesto 43 lleva al cetoéster 45. Aunque este compuesto presenta una
relación 1.6-dicarbonílica no es posible en este caso aplicar una estrategia de
reconexión. Sin embargo, el compuesto 45 contiene un sistema de cetona β,γdialquil-α,β-insaturada. El compuesto 46 presenta una relación 1,5dicarbonílica que conduce, por desconexión, al compuesto 47, que es
fácilmente derivable a la 1,3-dicetona 48.
Síntesis:
La reacción de la 2-metilciclopentan-1,3-diona 48 con una mezcla de
MeOH, ortoformiato de trimetilo y una pequeña cantidad de ácido sulfúrico
proporcionó el metil enoléter 49. La desprotonación cinética del compuesto
49, con LDA a -78°C, generó el enolato lítico 50 que reaccionó con acrilato de
metilo formando el correspondiente aducto Michael que se saponificó al ácido
51. El proceso de saponificación se llevó a cabo a fin de separar por
cristalización el producto 51 de subproductos generados durante el proceso
Michael. La reacción del ácido 51 con MeLi generó el sistema de alcohol
terciario 52, que por tratamiento ácido, seguido de esterificación con
diazometano, llevó al éster 53.
319
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
O
O
LiO
a
O
b
c
COOH
O
MeO
48
MeO
47
MeO
51
50
OH
d
e
e
COOH
MeO
51
f
42
COOMe
O
O
O
53
43
Reactivos y condiciones: a) ortoformiato de trimetilo, MeOH, H2SO4, reflujo; b) LDA,
THF, -78 0C; c) i. CH2=CHCOOMe, ii. KOH, MeOH, H2O, de 0 0C a temp. amb.; d) MeLi,
THF, -78 0C; e) i. HCl 3N, ii. CH2N2; f) NaOMe, benceno, temp. amb.; g) i. KHMDS, THF,
-78 0C, ii. yodoacetato de metilo.
La reacción de condensación de Claisen intramolecular del compuesto 53
se efectuó con NaOMe disuelto en benceno. En estas condiciones tuvo lugar
una rápida reacción de condensación (4 min.) que proporcionó la dicetona
biclíca 43. Finalmente, la alquilación del enolato potásico derivado de la
dicetona 43 con yodoacetato de metilo permitió la obtención del compuesto 42.
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