Efectividad de las terapias basadas en incretinas sobre
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Facultat de Ciències Memòria del Treball de Fi de Grau Efectividad de las terapias basadas en incretinas sobre la reducción del riesgo cardiovascular asociado a la obesidad y la diabetes tipo 2 Marta María Martínez Velasco Grau de Bioquímica Any acadèmic 2014-15 DNI de l’alumne: 71165289T Treball tutelat per nom Isabel Lladó Sampol Departament de Biologia Fonamental i Ciències de la Salut x S'autoritza la Universitat a incloure el meu treball en el Repositori Institucional per a la seva consulta en accés obert i difusió en línea, amb finalitats exclusivament acadèmiques i d'investigació Paraules clau del treball: Incretinas, GLP-1, GIP, DPP-4, Diabetes Mellitus tipo 2, obesidad, riesgo cardiovascular 1 2 ÍNDICE Resumen.......................................................................................4 Introducción..................................................................................5 Obesidad, diabetes y síndrome metabólico..................................5 Perspectiva histórica………………………............................................7 El “efecto incretina”.....................................................................7 Objetivo......................................................................................12 Materiales y Métodos.................................................................12 Fármacos basados en incretinas.................................................16 Resultados y discusión................................................................23 Conclusiones...............................................................................27 Referencias.................................................................................28 3 RESUMEN La Diabetes Mellitus es una patología crónica caracterizada por una hiperglucemia prolongada siendo la Diabetes Mellitus tipo 2 su forma más común. Esta patología ha adoptado actualmente una “dimensión epidemiológica”, en el año 2000 ocupó el tercer lugar como causa de mortalidad, sin embargo en 2004 pasó a un segundo puesto desplazando a la tercera posición a los tumores malignos, según el Ministerio de Sanidad. Cuando se presenta la enfermedad en un organismo los adipocitos, hepatocitos y células musculares no responden correctamente a la insulina, son resistentes. En el desencadenamiento de la patología juega un papel importante la genética y los antecedentes familiares. A su vez es totalmente necesario tener en cuenta el estilo de vida y la dieta; uno de los factores que influyen en la patogenia de la Diabetes Mellitus 2 es un elevado peso corporal sobretodo en la zona abdominal. Cuando un individuo presenta esta patología posee un elevado riesgo a sufrir una enfermedad cardiovascular que esta es la principal causa de mortalidad y morbilidad en los países desarrollados; el estilo de vida sedentario actual han transformado lo que antiguamente se consideraba un mecanismo ventajoso de almacén de energía en un elemento perjudicial que posiblemente sea el responsable del aumento exponencial de la obesidad, el síndrome metabólico y la diabetes. El proceso aterosclerótico se acelera cuando existe una resistencia a la insulina y una hiperglucemia, siendo el síndrome metabólico, la obesidad y la diabetes factores de riesgo elevado. Llevando a los especialistas actuales a tratar la diabetes no solo como una patología endocrina sino como vascular. Las incretinas son unas hormonas secretadas en el intestino y liberadas al torrente circulatorio que se secretan en respuesta a la ingestión de nutrientes. Se han descrito dos principales incretinas el péptido similar al glucagón y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa que poseen una elevada variabilidad de acciones antidiabetogénicas, como la secreción de insulina. En la actualidad el potencial de estas hormonas se desarrolla como tratamiento para la DM2, tanto la reproducción de su efecto como el potenciamiento de estas. Entre los efectos positivos descritos como tratamiento a la patología se encuentra la disminución del peso corporal, la reducción del riesgo de sufrir una patología cardiovascular o la eliminación de hipoglucemias asociadas a los tratamientos convencionales de la Diabetes Mellitus tipo 2. Este trabajo analiza las incretinas y su implicación tanto en el metabolismo de un paciente sano, como en un paciente diabético. Y el potencial de estas tanto en el tratamiento de la Diabetes Mellitus 2 como en las enfermedades cardiovasculares asociadas a estas. 4 El efecto positivo que producen las incretinas sobre la secreción de insulina y disminución de la secreción de glucagón es bien conocido desde hace años, no obstante su aplicación como tratamiento para la diabetes es más que reciente. A su vez las incretinas tienen una serie de potenciales efectos tangibles en las patologías secundarias asociadas a la diabetes, como las patologías cardiovasculares. OBESIDAD, DIABETES Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR La obesidad y la diabetes mellitus son dos patologías interrelacionadas entre sí. Se puede afirmar que en primer lugar se encuentra la obesidad ya que el 80% de las personas que sufren de obesidad acaban desarrollando Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) 1, 2 . Actualmente los datos de la prevalencia de estas patologías crecen exponencialmente con números alarmantes, que deberán tener en cuenta en un futuro más bien próximo los profesionales de la salud para poner a punto medidas para evitar que se expanda esta “pandemia”2. Tanto diabetes como obesidad se asocian muy de cerca con la aparición o el riesgo aumentado de enfermedades cardiovasculares (ECV), de tal manera que cuando se trata una patología crónica como la diabetes que puede tener asociada una ECV se debe tener en cuenta esta posibilidad en el tratamiento. A continuación se interrelacionara las tres patologías de tal manera que se entienda su correlación para entender con posterioridad la implicación de las hormonas secretadas por el intestino, las incretinas. En primer lugar se define el término “síndrome metabólico” 3 que se refiere la agrupación en un sujeto de una serie de patologías o factores de riesgo (los más destacados la obesidad y la resistencia a la insulina pero también existen factores como la genética, el estilo de vida y la dieta, niveles elevados de triglicéridos y bajos de lipoproteínas, una presión arterial alta, envejecimiento…) los cuales pueden conducir a la aparición de DM2 y/o ECV, cuando el sujeto presenta tres de todos los factores involucrados se le considera que posee el síndrome X, otra forma de denominar al síndrome metabólico. Este síndrome posee dos mecanismos asociados que son la obesidad abdominal y la resistencia a la insulina (RI), esta última se refiere a una deficiencia metabólica en la que el cuerpo no es capaz de utilizar eficientemente la insulina. En la Revista española de Cardiología, el Dr. Alegría Ezquerra, publicó en 2008 un esquema resumen que podría resumir la relación entre las patologías. 4 5 Figura 1. Evolución del síndrome metabólico. Relación entre Diabetes, obesidad y enfermedad cardiovascular. Imagen extraída de la Revista Española de Cardiología, 2008. (61:752-­‐64. -­‐ Vol. 61) En primer lugar se observa la obesidad abdominal que es un factor de riesgo para multitud de patologías cardiovasculares 5, además de la posibilidad de tener dislipemias por los elevados lípidos circulantes y el mal metabolismo de los lípidos tiene la particular de causar una inflamación de tal manera que los adipocitos como órgano endocrino secretan una multitud de citoquinas dañinas y se dejan de secretar o se secretan levemente las protectoras6, como la adiponectina, que se le considera un nuevo nexo entre obesidad, RI y ECV. Volviendo a los factores que provocan el síndrome metabólico se encuentra la obesidad abdominal o visceral, que se acumula en almacenes de grasa visceral provocando un incremento de ácidos grasos libres y una menor acción de la insulina. Cuando hay sobreproducción de ácidos grasos no esterificados se reduce la captación de glucosa por los tejidos dependientes de insulina y se crea una cierta lipotoxicidad en los islotes de Langerhans en el páncreas. En general la obesidad es un factor de riesgo importante que junto con factores genéticos (la DM2 tiene un importante factor genético) crean una muy alta probabilidad de padecer DM2. Tanto la DM2 como la obesidad, por separado, poseen mecanismos que sin dificultan podrán originar una ECV. Estudios recientes afirman que la suma de todos los factores de riesgo supera a la adición (diabetes y obesidad) de cada uno de ellos considerados aisladamente7. 6 PERSPECTIVA HISTÓRICA La investigación de la diabetes mellitus tipo 2 está sufriendo una rápida evolución, el fin es la regulación de la glucemia sanguínea y para ello se están abriendo nuevos frentes inexplorados. Nos centramos en el papel de las incretinas, en la regulación del control de la glucosa en la sangre. Estas hormonas se secretan intestinalmente de forma post-­‐pradial y potencian, entre otras acciones, la secreción de insulina pancreática8. Podríamos decir en general que existe una relación entre el intestino y el páncreas, existe un efecto intestinal sobre la secreción pancreática. Este hecho se remonta a 1902, una publicación de los autores W.M. Bayliss y E. H. Starling, al que se le ha continuado haciendo referencia en numerosos artículos actuales.9 La conclusión a la que llegaron fue que existía un factor producido intestinalmente que podría estimular la secreción pancreática10. No fue hasta 1932 cuando se definió el término incretina 11por La Barre J. Este autor propuso este término para describir la actividad producida por hormonas secretadas por el intestino y que aumentan la secreción pancreática12. En 1964 se demostró el “efecto incretina”, la administración de glucosa por vía oral induce una mayor respuesta insulínica que de forma intravenosa ese efecto es la diferencia entre las respuestas insulínicas oral e intravenosa (NEW INTERPRETATION OF ORAL GLUCOSE TOLERANCE, Lancet. 1964 Jul 4;2(7349):20-­‐1) En 1973 fue posible demostrar en humanos el papel de la hormona GIP, fue identificada antes que GLP-­‐1, y se le denominó “polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa”. En los años 1986 y 1987 se realizaron grandes avances como que el efecto que realizan estas hormonas disminuye considerablemente en pacientes de DM2 y se demostró que la GLP-­‐1 es una incretina humana, el péptido 1 análogo al glucagón13. Y fue en 1995 cuando se descubrió la enzima que degrada las dos incretinas descritas en humanos, la DPP-­‐4. Esto nos conduce al desarrollo de fármacos frente a la DM2 basados en la inhibición de DPP-­‐4 y péptidos exógenos resistentes simuladores de incretinas, análogos de estas. Las investigaciones actuales de los últimos veinte años siguen este curso. EL “EFECTO INCRETINA” Incretinas, reciben este nombre debido a que aumentan la secreción de insulina de manera dependiente a la glucosa de hecho es un acrónimo de INtestinal seCRETion of INsulin. Son hormonas enteroendocrinas secretadas gastrointestinalmente. Las más conocidas son la GLP-­‐1 (péptido similar al glucagón) y la GIP (polipéptido 7 insulinotrópico dependiente de glucosa). Su efecto se lleva a cabo en los islotes de Langerhans en el páncreas, tanto sobre las células alfa como las beta 14. El efecto incretina es una denominación al papel endocrino de estas moléculas. Tanto GLP-­‐1 y GIP, se unen a receptores específicos ensamblados a proteína G que se hallan en las células beta pancreáticas y también en otros tejidos, estos receptores son dependientes de glucosa. GLP-­‐1 y GIP se unen a los receptores de los islotes pancreáticos donde posee el mayor y más reconocido efecto, pero también en el corazón, riñón, pulmón, adipocitos, tracto gastrointestinal y sistema nervioso15. Esencialmente el resultado es de síntesis de insulina y la disminución del glucagón 16, la acción de estas se asocia con los mecanismos naturales de control de la glucemia en el páncreas sobre las células pancreáticas alfa y beta17; pero las incretinas poseen otros efectos en otros tejidos diana que poseen el receptor para GLP-­‐1 y para GIP. La secreción de GLP-­‐1 en las células L del intestino posee efectos en el páncreas aumentando la secreción y síntesis de insulina de manera dependiente a la concentración de glucosa, se cree que participan también de aumento de la proliferación de células beta y reducción de la apoptosis. Pero a su vez posee efectos sobre otros tejidos diana18 como el hígado, en el cual reduce la gluconeogénesis, retrasa el vaciamiento gástrico en el estómago y disminuye el consumo de alimentos mediante una señal de saciedad al SNC (como sintetiza la Figura 2). Se ha observado que posiblemente en el músculo aumente la sensibilidad a la insulina y por último tiene una función de cardioprotección y de neuroprotección. Es importante comentar el aumento de la sensibilidad a la insulina, si se produce este aumento, que se da por una mayor secreción insulínica y disminución de glucagón, en el hígado existirá una disminución de la producción de glucosa, en el tejido adiposo aumentara la lipolisis, la formación de ácidos grasos libres y la captación de glucosa y de ultimo modo en el musculo habrá más síntesis de glucógeno y oxidación de glucosa. Esta disminución de la resistencia a la insulina sería un efecto secundario muy positivo a la secreción de GLP-­‐1 en la DM2. 8 Figura2. Implicación del GLP-­‐1 en los diferentes tejidos y órganos diana que poseen receptor para GLP-­‐1. Imagen extraída de: “Targeting Incretins in Type 2 Diabetes: Role of GLP-­‐1 Receptor Agonists and DPP-­‐4 Inhibitors” Richard E. Pratley and Matthew Gilbert, 2008. Existen diferencias, en muchas ocasiones, significativas en cuanto a la secreción de GLP-­‐1 y GIP por el intestino según el estado patológico del sujeto. En un paciente con Diabetes Mellitus tipo 2 con un control glucémico, y también en diabéticos recién diagnosticados, se ha observado una normalidad en la secreción de estas hormonas gastrointestinalmente e incluso en algunos casos la secreción se ha visto aumentada. Este hecho se da, así se cree, por un aumento en un enzima que neutraliza las hormonas gastrointestinales en la circulación, DPP-­‐4. En pacientes que no tienen una normoglucemia y su diabetes esta descontrolada, se observa una disminución de la GLP-­‐1, mientras que no hay variación de la GIP, si se administra GLP-­‐1 hay un aumento de la secreción de insulina, controlando por momentos la glucosa 19. La siguiente tabla muestra las diferencias más destacables entre los dos tipos de incretinas antes mencionadas. El GLP-­‐1 es un péptido que simularía al glucagón, producido en el intestino delgado distal y en el colon proximal por las células L mientras que el GIP es un polipéotido insulinotrópico dependiente de glucosa es segregado en el intestino delgado proximal por las células K. La concentraciones de estas dos incretinas se elevan rápidamente de forma postprandial. 9 Síntesis GLP-­‐1 Células L enteroendocrinas del Íleon glucosa-­‐ Inhibe Efecto dependiente Vaciamiento del estómago Retrasa Efecto sobre la ingesta de Reduce alimentos GIP Células K enteroendocrinas del Yeyuno No inhibe Sin efecto No es significativo Tabla 1. Diferencias más significativas entre las Incretinas GLP-­‐1 y GIP. GLP-­‐1, péptido similar al glucagón tipo 1 Esta incretina posee un potencial mayor para tratar la DM2, por ello en este trabajo se le dará una mayor importancia pero no sin antes mencionar que GLP-­‐1 y GIP poseen efectos similares salvo su lugar intestinal de secreción y su efecto sobre el vaciamiento gástrico y la sensación de saciedad20. Este péptido contiene 30-­‐31 aminoácidos, secretado en las células L del íleon y colon en respuesta a la ingesta de nutrientes, su biosíntesis se conduce a partir de una proteína de 160 aminoácidos denominada proglucagón21 la hidrólisis de esta en el intestino genera GLP-­‐1. Esta hormona tiene dos formas biológicamente activas que son GLP-­‐1-­‐(7-­‐37) y GLP-­‐1-­‐(7-­‐36)NH2, dependiendo del número de aminoácidos. Cuando DPP4 actúa sobre esta hormona la inactiva quedando de forma final GLP-­‐1 (9-­‐36/37) NH2. La incretina realiza su función tanto en las personas sanas como las que padecen DM2. Los islotes pancreáticos poseen receptores para GLP-­‐1, la mayor parte se encuentran en beta, pero gamma y alfa también poseen receptores. La naturaleza estos receptores de GLP-­‐1 en los tejidos extrapancreáticos no está dilucidada con exactitud en la actualidad, lo único conocido es la estimulación de cinasas en los tejidos como el hígado, músculo y tejido adiposo. Los sujetos que padecen DM2 poseen un menor y significativo “efecto incretina”, debido a una casi inexistente secreción de GLP-­‐1 y a su vez menor unión con el receptor22. GIP, polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa El péptido posee 41 aminoácidos y también es secretado en respuesta a la ingesta de hidratos de carbono y lípidos con un efecto sobre la secreción de insulina, de forma que esta es aumentada. Pero a diferencia del GLP-­‐1 se ha comentado no solo que no retrasa el vaciamiento gástrico sino que incluso se podría aumentar, hecho no demostrado experimentalmente, también aunque posea efecto sobre la secreción de insulina no se ha evidenciado que tenga efecto sobre la disminución de la secreción de 10 glucagón, tampoco reduce el apetito y la sensación de saciedad. La forma activa de GIP es GIP (1-­‐42) y cuando es inactivada por DPP4 queda como GIP (3-­‐42). DPP-­‐4, dipeptilpeptidasa-­‐4 La dipeptilpeptidasa-­‐4 (DPP-­‐4) esta es una serina proteasa ubícua y aunque la secreción de las hormonas por parte del intestino sea la correcta su acción no llegara a darse, o será leve, en las células pancreáticas. La DPP-­‐4 inactiva con elevada rapidez a las incretinas, se une a los dipéptidos N-­‐terminales de GLP-­‐1 y el resultado es un metabolito inactivo, ocurriendo de misma manera en GIP, los resultantes inactivos se excreta de manera renal. Existe un objetivo terapéutico que evite la función de la DPP-­‐ 4 aumentando la vida media de estas hormonas incretinas, con resultado de aumentar su actividad metabólica. Se puede resumir que los objetivos terapéuticos actualmente son crear análogos de la hormona enteroendocrina GLP-­‐1 y/o desactivar las proteasas circulantes DPP-­‐423. Cuando el GLP-­‐1 escapa de la inactivación de DPP-­‐4 y se une a su receptor (GLP-­‐1R), estos son receptores transmembrana acoplados a la proteína G tanto en las células alfa y beta de los islotes de Langerhans, la proteína G activa la acenil-­‐ciclasa provocando una elevación intracelular del AMP cíclico (AMPc), este activa la proteína quinasa A (PKA) y los factores tipo II de intercambio nucleotídico de guanina (Epac2) regulado por la AMPc. Esta interacción provoca un cierre de los canales de potasio (K+), los canales de K+ son sensibles a ATP y la célula beta-­‐pancreática se despolariza de tal manera que aumenta el calcio intacelular y se produce una exocitosis de los gánulos intracelulares que contienen insulina. Secretando insulina al torrente sanguíneo24. Figura 3. Acciones de GLP-­‐1 para potenciar la secreción de insulina estimulada por la glucosa. GLP-­‐1 se une a receptores específicos en las células beta que activan la adenilato ciclasa y a través de cAMP activa PKA y Epac2 que actúan para potenciar la secreción de insulina. Imagen extraída de http://www.pancreapedia.org/ molecules/glp 11 OBJETIVO El objetivo de este estudio es hacer una revisión e investigación bibliográfica actual sobre el futuro próximo que tiene la actividad de las incretinas en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 y el riesgo a la patología cardiovascular asociada a ella, de la misma forma la obesidad. Se analizan tanto los efectos positivos como negativos de los tratamientos basados en incretinas, las novedades terapéuticas y los efectos que pueden conllevar. MATERIALES Y MÉTODOS Este trabajo es de carácter bibliográfico, el cual mediante un proceso de búsqueda de artículos científicos de manera estructurada, haciendo un control y analizando los artículos relevantes, pretende encontrar las mejores e innovadoras investigaciones sobre el tema que ocupa. En este apartado se desarrolla la estrategia de búsqueda que se ha seguido. En primer lugar se debe asentar el tema y tomar consciencia de cuanta información existe actualmente sobre las incretinas y su efecto antidiabetogénico y protector cardiovascular. Simplemente es una búsqueda que queda reflejada en la tabla 2 en la que se han seleccionado en un principio los artículos de revisión. Sólo artículos de revisión por razones como que compactan y sintetizan otras publicaciones, actualizan información sobre un tema, informan, evalúan y comparan la literatura publicada con anterioridad; de tal manera que en este caso se consideraron con mayor contribución en el primer contacto con el tema. Las palabras clave se han introducido en inglés debido a que es el idioma de la mayoría de las publicaciones científicas y un idioma considerado universal, aunque mencionando que se han encontrado un número significativo de artículos en español. En la siguiente tabla se muestra una búsqueda general para introducirse en el tema y en la cantidad de información que concierne. Se relaciona la palabra “incretin” con las palabras clave del trabajo, haciendo una comparativa en los más significativos entre los últimos 10 años y los 5 años. Este resultado nos lleva a pensar en la gran cantidad de información existente sobre este tema que será necesaria acotar. 12 Búsqueda Incretin Incretin Incretin Incretin diabetes Incretin diabetes Incretin therapy Incretin therapy present and future Incretin cardiovascular Incretin glp-­‐1 Incretin mimetics Número de resultados 1940 1570 (últimos 10 años) 963 (últimos 5 años) 1400 (últimos 10 años) 865 (últimos 5 años) 1437 12 (últimos 5 años) 262 (últimos 5 años) 679 (últimos 5 años) 60 (últimos 5 años) Tabla 2. Búsqueda del número de artículos relacionados con el término “incretinas”, la búsqueda está acotada a revisiones. Número de publicaciones Prácticamente toda la información que se encontró en esa primera “toma de contacto” estaba relacionada con la diabetes y con los beneficios que reporta estas hormonas sobre la secreción de insulina. Era interesante saber cómo ha ido evolucionado y desde cuando se conocen estas hormonas intestinales, de tal manera que se hizo una búsqueda de la progresión de los artículos publicados sobre el tema (Gráfica 1) siendo notable el gran aumento, cada vez a mayor, de los artículos relacionados con incretinas y su potencial en diabetes. 1200 1000 800 600 400 200 0 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 2015 2020 Año Gráfica 1. Muestra del número total de publicaciones de “incretin”, el número total es de 9561. Gráfico de la distribución de este número por años. 13 La búsqueda se ha realizado en PubMed, un sistema de búsqueda de libre acceso a la base de datos MEDLINE, esta es posiblemente la base de datos de bibliografía de investigación biomédica más amplia conocida25. El propietario de este motor es la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (NLM), este portal recoge referencias de unas 4.800 revistas científicas desde 1966, en la búsqueda que concierne a este trabajo el primer artículo publicado que contenía información con incretinas fue en la revista Gastroenterology con el título de “Candidate hormones of the gut. XV. Insulin-­‐releasing factors of the gastrointestinal mucosa (Incretin)”, del autor Creutzfeldt M. Otro sitio web dedicado a publicación de material médico-­‐ científico que se ha utilizado es INTRAMED, este portal web incluye una vasta información, noticias, artículos, foros y tiene acceso a su vez a Vademécum y MEDLINE, la procedencia de este motor es de Latinoamérica. Y por último se han realizado algunas búsquedas en la colaboración Cochrane, mediante su biblioteca la cual tiene una amplia base de datos sobre ensayos clínicos en medicina. No se han tenido en cuenta las publicaciones realizadas en otros idiomas que no sean inglés o castellano. En primer lugar se ha tenido en cuenta sentar la base del funcionamiento y fisiología de estas hormonas. Y para ello se han buscado artículos de revisión utilizando palabras claves en la búsqueda avanzada de PUBMED. Las palabras utilizadas han sido “incretins”, “GLP-­‐1”, “GIP”, “DPP-­‐4”, “incretins physical activity”, “incretins effect”. De tal manera que se pueda esclarecer el funcionamiento de las incretinas así como sus efectos en el organismo, para ello se buscaron artículos de revisión debido a que este analiza la información anteriormente publicada. Para la selección de artículos se han añadido filtros, que se haya realizado en humanos, como máximo haya sido publicado hace 10 años y tenga el texto disponible. También para asentar las bases y la fisiología del tema se han tenido en cuenta libros como “Diabetes mellitus” de Sergio Islas Andrade y Alberto Lifshitz Guinzberg26, en una búsqueda bibliográfica en la biblioteca de la Universitat de les Illes Balears considerando este libro como necesario para conocer la diabetes, distinguir la diabetes tipo 2, sus bases moleculares y la epidemiología; la editorial española de publicaciones médicas Elsevier, concretamente la sección de diabetología y la Revista Española de Cardiología ya que posee números artículos relacionados con las patologías cardiovasculares y la diabetes. La tabla 3 recoge en número los resultados de la búsqueda en PubMed para concretar la fisiología y el mecanismo de estas incretinas, necesario para posteriormente entender los tratamientos basados en estas y su acción. 14 Búsqueda Biology of incretins glp-­‐1 and gip Incretin effect GLP-­‐1 secretion GIP secretion Número de resultados 6 1342 669 140 Tabla 3. Búsqueda de artículos en el portal PubMed en la cual se ha acotado a humanos, últimos 10 años y artículos de revisión. El siguiente paso es el de tener en cuenta la obesidad y su patología asociada la DM2, correlacionando todo con los riesgos cardiovasculares. Con el fin de conocer con exactitud las aplicaciones de las incretinas. Los términos que se introdujeron en la búsqueda fueron “((type 2 diabetes) AND obestity) AND cardiovascular risk”, en artículos de revisión, humanos y últimos dos años. Cabe decir que con el aumento progresivo de la epidemiología de la diabetes tipo 2 en la actualidad, el número artículos es muy cuantioso, siendo sólo el tema que nos concierne el relacionar las patologías y posteriormente su posible disminución o incluso eliminación mediante las opciones terapéuticas que presentan las incretinas. Búsqueda Número de resultados ((type 2 diabetes) AND obestity) AND 1368 cardiovascular risk Type 2 diabetes pathophysiology 3208 Type 2 diabetes cardiovascular risk 3271 Type 2 diabetes obesity 4229 Tabla 4. Palabras clave que se han utilizado para la búsqueda de la relación entre obesidad, diabetes y enfermedad cardiovascular y el número de resultados, últimos 10 años y artículos de revisión. Una vez definido el tema en sí, el próximo objetivo fue conocer los tratamientos que ya se han aplicado y se encuentran asentados en el mercado. Los medicamentos, ya en el mercado, más utilizados y frecuentes en relación a la inhibición de DPP-­‐4 son la Sitagliptina y la Saxagliptina. En cuanto a análogos de GLP-­‐1 son la Exenatida y la Liraglutida. De tal manera que se ha realizado una búsqueda tanto para entrar en terreno de su campo de acción, de sus dosis, administración y posibles efectos secundarios. Seguidamente se han comparado con los medicamentos para la DM2 convencionales con estos considerados “nuevos tratamientos”. La tabla 5 recoge el número de resultados en los últimos 5 años para los medicamentos más conocidos basados en incretinas. 15 Búsqueda Sitagliptin Linagliptin Linagliptin DPP-­‐4 Sitagliptin DPP-­‐4 Saxagliptin Saxagliptin DPP-­‐4 Exenatide Exenatide GLP-­‐1 Liraglutide Liraglutide GLP-­‐1 Número de resultados 132 80 3 65 85 56 190 164 189 180 Tabla 5. La búsqueda se ha realizado en humanos, últimos 5 años y artículos de revisión. Es importante exponer que el tema a tratar en este trabajo es muy actual y muchas de sus investigaciones están desarrollándose hoy en día, es más, ha sido necesario buscar en las bases de datos de los ensayos clínicos (www.clinicaltrials.gov) en curso para conocer cuál es el estado de dichas investigaciones que en los próximos años tendrán resultados publicados. Sobre todo en el tema que nos ocupa, la reducción del riesgo cardiovascular mediante la terapia con incretinas. FÁRMACOS BASADOS EN INCRETINAS Cuando a un individuo que padece DM2 se le administra la incretina GLP-­‐1 se concluye que por un tiempo determinado se alcanza una normoglucemia, teniendo un efecto positivo en las células beta-­‐pancreáticas, siendo este resultado dependiente de la glucemia sanguínea. Los tratamientos actuales para controlar y mejorar el estilo de vida o la posibilidad de complicaciones de los enfermos de DM2 se basan en el control glucémico de esta forma se evita o disminuye la velocidad de la progresión de la patología y como consecuencia, sus efectos secundarios27. Lo primero y a su vez básico es que la dieta sea adecuada y esté controlada28, con un clara disminución de la ingestión de azúcares y no menos importante, combinado con ejercicio físico. Destacando que es importante tener un registro del índice de masa corporal, generalmente las personas que sufren esta patología tienen sobrepeso, mediante el cual se controla mejor la diabetes. Si se realizan pruebas de laboratorio o se utiliza un glucómetro se puede tener una indicación de cómo se está manejando la diabetes y si es necesario o no un cambio en 16 el estilo de vida. Desafortunadamente existen casos en los cuales, además del control de la dieta y actividad física, es necesario el uso de medicamentos antidiabetogénicos para tener un adecuado nivel glucémico, estos ayudan a reducir el nivel de azúcar en sangre de diferentes formas y en algunos casos se ha de tomar más de uno29. Se recetan estos medicamentos en situaciones también en los que existe probabilidad de desarrollar complicaciones asociadas como una enfermedad renal u ocular, o como la que nos ocupa, el riesgo cardiovascular. Los principales medicamentos utilizados, con subministro oral o inyectados, se resumen en la siguiente tabla. Tipo de medicamento Nombre genérico Actuación Biguanidas Metformina Imposibilitan al hígado fabricar azúcar. Además ayuda al control del colesterol LDL. Sulfonilureas Glimepirida, Glipizida, Acrecienta la cuantía de Gliburida insulina en el cuerpo. Meglitinidas Repaglinida, Nateglinida Aumentan la cantidad de insulina en el cuerpo. Tiazolidinedionas (TZD) Pioglitazon Ayudan al organismo a utilizar mejor la insulina. Tabla 6. Medicamentos antidiabetogénicos más utilizados y su acción. Haciendo una breve presentación de los tratamientos más asentados y “clásicos” para tratar la patología mostrados en la tabla. Se habla entre otros de las Biguanidas (el más notorio es la Metformina), actualmente es el medicamento de principal elección para tatar a todo paciente diabético, incluso en Diabetes Mellitus Tipo 1. Uno de sus efectos además de bajar el nivel de hiperglucemia postprandial mediante la disminución de la liberación hepática de glucosa, es la reducción de la trigliceridemia, una menor aparición de complicaciones microvasculares asociadas a la diabetes y además contribuye a disminuir el peso en obesos diabéticos. Cabe decir que no es “el medicamento perfecto” ya que los pacientes han experimentado acidez y diarrea de manera muy frecuente. Hasta la fecha es uno de los pocos que han demostrado que disminuye las probabilidades de sufrir morbimortalidad vascular. Las Sulfonilureas provocan un efecto hipoglucemiante agudo, estimulando la secreción pancreática de insulina mediante el aumento del número de receptores. Su indicación para el tratamiento de la DM2 es cuando no se controla la glucemia con dieta y Metformina, o presentan contraindicaciones para utilizar esta última. En general los fármacos más “tradicionales” usados a conciencia y de forma intensiva pueden prevenir una microangiopatía y evitar ECV, teniendo de contrapartida la posibilidad de padecer hipoglucemias y aumento de peso. 17 Existe la posibilidad de combinar medicamentos para obtener mayor efectividad30, debido a que la DM2 es una enfermedad crónica y progresiva, de tal manera que el páncreas cada vez produce menos insulina. Es más, se puede llegar al punto en que sea necesaria directamente la administración exógena de insulina como ocurre en la diabetes mellitus tipo 1, de manera inyectable ya que los ácidos estomacales la destruyen. Actualmente ya se encuentran en el mercado algunos medicamentos basados en el tratamiento con incretina que se citan en la tabla 7, los análogos de GLP-­‐1 y los inhibidores de la DPP-­‐431. Tipo de medicamento Nombre genérico Acción Inhibidores de la DPP-­‐4 Sitagliptina, Saxagliptina, Aumento de la cantidad de Vidagliptina, Linagliptina insulina. Agonistas del receptor del Exenatida, Liraglutida, Aumento de la cantidad de péptido GLP-­‐1 Exenatida LAR, Lixisenatida insulina en el cuerpo. Tabla 7. Medicamentos basados en el “efecto incretina” y su acción. El principal problema de utilizar análogos de GLP-­‐1 o inhibidores de DPP-­‐4 es el hecho de que son relativamente nuevos, lo que lleva al desconocimiento de sus posibles efectos secundarios sobre todo a largo plazo. 32Es necesario decir que un tratamiento de este tipo prolongado podría aumentar la probabilidad de padecer en un futuro cáncer de páncreas. Los análogos de incretinas se empezaron a desarrollar como posible tratamiento antidiabetogénico a lo largo del año 2000. La Exenatida fue el primer medicamento en ser aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) en el año 2005 y un año más tarde por la European Medicines Agency (EMA), a fechas actuales todavía hay medicamentos basados en incretinas pendientes de su aprobación33. Este trabajo se centra en la efectividad del “efecto incretina” aplicable al tratamiento para la diabetes y la reducción de un posible riesgo cardiovascular asociado. Se analiza el funcionamiento de estos fármacos y acto seguido su relación con las ECV. La siguiente figura esquematiza los principales tratamientos basados en incretinas desarrollados, unos se comercializan y otros no34. La figura se divide entre potenciadores del “efecto incretina” (para llevar esto a cabo es necesario inhibir la molécula que degrada DPP-­‐4) y en los incretín-­‐miméticos, moléculas capaces de unirse al receptor de GLP-­‐1 que causen un efecto similar. A su vez existe otra clasificación según su naturaleza peptídica o no. Resaltando que la administración de estos 18 tratamientos es de forma inyectable, ya que el estómago destruiría el medicamento si se dispusiese de manera oral. Terapias incretínicas Incretin-­‐miméticos Potenciadores de incretinas Sitagliptina. Linagliptina Vidagliptina. Saxagliptina Agonistas no peptídicos del receptor GLP-­‐1 Péptidos agonistas del receptor GLP-­‐1 Liraglutida Exenatida. Lixisenatida Albiglutida Exenatida semanal Dulaglutida Figura 2. Esquema de los principales tipos de tratamientos basados en incretinas, los potenciadores de incretinas y los incretin-­‐miméticos. Adaptado de E. Jódar / Med. Clin. (Barc). 2014; 143 (Supl 2): 12-­‐17 Agonistas del receptor de GLP-­‐1 (AR-­‐GLP-­‐1) GLP-­‐1, entre sus efectos, provoca que el páncreas secrete un mayor número de insulina de forma postprandial, uno de los factores que ayudan a mantener una normoglucemia, pero además suprime la secreción de glucagón, retrasa el vaciamiento gástrico y asimismo tiene beneficios sobre el SNC y sobre el sistema vascular. De tal modo que un agonista de su receptor es interesante para el tratamiento de la DM2, por sus efectos hipoglucemiantes y por la posible disminución del peso corporal. Los agonistas de GLP-­‐1 se denominan a su vez miméticos de incretinas, imitan la acción natural de estas en el organismo. En el año 2002 se hizo un estudio en el cual se demostró35 que el GLP-­‐1 era un potencial tratamiento de la DM2, mediante una infusión de 6 semanas reduciendo la glucemia y la hemoglobina glucosilada, disminuyendo el peso corporal y optimando la actividad de las células beta pancreáticas. Es necesario recordar la rápida destrucción en el torrente sanguíneo de este péptido, por la DPP-­‐4, de tal manera que la infusión debía ser continua y de forma subcutánea, sin potencial para su uso cotidiano. 19 Los análogos de las incretinas son similares al GLP-­‐1, y a su vez resistentes a la degradación, que provocan el efecto fisiológico original cuando se unen al receptor; el receptor se activa permanentemente y eso produce un efecto farmacológico. Las dos estrategias principales son prolongar su acción y evitar la pronta destrucción. Se han propuesto una serie de mecanismos, el primero es añadir aminoácidos para que la nueva molécula no sea reconocida (teniendo de ejemplo la Albiglutida), otro es la conjugación con otras moléculas que hagan un papel de protección (Liraglutida), este caso tiene el posible problema del aclaramiento renal, GLP-­‐1 es una molécula pequeña, y al unirse a otras con mayor tamaño provoca que se escapen al filtrado que realiza el riñón. Para finalizar los mecanismos se ha desarrollado una estructura capaz de producir una liberación sostenida (en este caso la Exenatida). A continuación se desarrollan los fármacos basados en agonistas del receptor GLP-­‐1, teniendo en cuenta características como eficacia, seguridad, duración y los efectos extraglucémicos de estos. La primera clasificación que se puede considerar en la duración, básicamente en la cantidad de vece que es necesario administrar el medicamento. Se puede afirmar que los análogos de acción corta poseen mayor efecto sobre la glucemia postprandial y los de acción larga sobre la glucemia basal. Los de corta duración más estudiados y utilizados son la Exenatida35 diaria y la Lixisenatida36. Estos dos fármacos son una versión sintética de la proteína exendina-­‐4 (imagen 1) que se encuentra en la saliva del monstruo de Gila (Heloderma suspectrum)37. Incrementan de forma dependiente a la glucosa la secreción de la insulina por las células beta-­‐pancreáticas y además suprimen la liberación anormal de glucagón que los DM2 presentan de forma postprandial; pero no afectan a la respuesta natural del glucagón a la hipoglucemia. La Exenatida es la más conocida de las dos, químicamente su homología con el GLP-­‐1 original es de un 53%, con una vida media de 2.4 horas38. Imagen 1. Estructura molecular de la Exendina-­‐4, péptido de 39 aminoácidos que comparte similitudes con el GLP-­‐1 uniéndose a su receptor, causando efectos equivalentes. Imagen extraída de Protein Data Bank (pdb 1JRJ, DOI:10.2210/pdb1jrj/pdb) Cuando se administran medicamentos peptídicos los sujetos pueden llegar a desarrollar anticuerpos anti-­‐exenatida, padeciendo reacciones en el lugar de inyección, pero con la misma eficacia que aquellos sin AC. Siempre hay que añadir que la Exenatida controla la diabetes pero no la cura. 20 Estos medicamentos tienen un efecto sutil pero prolongado en el apetito, lo cual promueve una respuesta de saciedad en los receptores del hipotálamo; su eliminación es mediante una aclaración renal y este hecho delimita su uso en pacientes con insuficiencia renal39. Una de las principales diferencias entre los dos medicamentos es que la Lixisenatida solo es necesaria administrar una vez al día, frente a las dos veces de la Exenatida. Como tratamientos de larga duración solo se encuentra la Liraglutida, siendo esta una análogo del receptor asociado a un ácido graso de 16 carbonos y a una albumina que protege a la molécula de ser degradada; debido a esta unión no covalente su eliminación no es posible por filtrado glomerular y su tiempo de acción en el torrente sanguíneo es mayor debido a que no se produce la aclaración. Cuando la Liraglutida40 se une con el receptor sus efectos son similares a las incretinas “naturales”41. Un aspecto negativo es que podría aumentar la probabilidad y el riesgo de padecer tumores en la glándula tiroides en ratones, en estos animales si se ha observado tal acontecimiento, mientras que en humanos en principio esa probabilidad no se ha visto aumentada42. Por último existen incretin-­‐miméticos de acción prolongada como son la Exenatida semanal (también denominada LAR), la Albiglutida y la Dulaglutida. El más común es el tratamiento de Exenatida semanal que se ha autorizado actualmente en sustitución de la Exenatida usual con una nueva formulación de 2mg (en lugar de los 10 mcg de la Exenatida diaria). Su eficacia si está demostrada con una disminución de la hemoglobina glucosilada en los pacientes con DM2 que no consiguen controlar su glucemia. La acción del fármaco una vez inyectado tiene una vida media de 6 semanas, pero la concentración terapéutica se alcanza a las 2 semanas43. Es un polímero biodegradable que se elimina en forma de CO2 y H2O, su degradación libera Exenatida. Posee efectos secundarios mayores o con más potencia temporal que el resto de análogos pero con la positividad de que son pocas inyecciones, asegura un mayor cumplimiento terapéutico y calidad de vida. Como desventaja se da la aparición de nódulos subcutáneos de forma asintomática por reacciones del sujeto frente a las microesferas inyectables que se degradan por hidrólisis y liberan el contenido de forma lenta y sostenida, con el aspecto negativo de que su tiempo de desaparición es de 4 a 8 semanas. La Albiglutida es un agonista del receptor del GLP-­‐1, su formación es mediante la fusión de dos proteínas en tándem, reproducidas del GLP-­‐1gen humano. Una Gly reemplaza a la Ala original en la posición 8, evitando la hidrólisis por DPP-­‐4. Su efecto solo necesita una inyección semanal con efecto inmediato, el cual reduce la hiperglucemia postprandial43. Por último la Dulaglutida se trata de dos análogos idénticos de GLP-­‐1 fusionados de forma covalente, siendo resistentes de DPP-­‐4. Su 21 vida media es de 4 días y por lo tanto se puede inyectar de forma semanal, actualmente está en las últimas fases de los ensayos clínicos pero con resultados positivos44. Todos los tratamientos basados en agonistas del receptor de GLP-­‐1 han tenido un grupo de comunes efectos adversos como son nauseas, vómitos, diarreas y dolor abdominal. La náusea fue fuertemente notificada de manera dosis-­‐dependiente, excepto Liraglutida. Existe una reacción local subcutánea en el uso de la Exenatida LAR, y se ha comentado los problemas de tiroides en los roedores, pero no se ha distinguido ese problema todavía en humanos. Lo que más llama la atención de estos medicamentos, es la pérdida de peso notable que obtienen, en contraposición a placebos o a otros tratamientos ya existentes para la diabetes45 este estudio obtuvo a su ver un notable efecto positivo sobre la presión arterial. La persistencia del efecto es correlacionada también con los efectos secundarios de estos. Entre los efectos extrapancreáticos de los agonistas del receptor de GLP-­‐1, uno de los temas que nos ocupa y se tratará en la discusión46, se está demostrando su efecto positivo sobre la reducción de las ECV como patología secundaria de la DM2. De igual forma en los últimos y recientes estudios se ha confirmado una hepatoprotección y neuroprotección. Y por último existen observaciones relacionadas con la protección ante la retinopatía y nefropatía. En todos estos efectos extrapancreáticos no existen acciones en la clínica pero se podrían emplear como nuevas opciones terapéuticas para la mejora e individualización del tratamiento de la DM2. Uno de los inconvenientes principales en este tratamiento es la manera de administrar, de manera subcutánea; interesa actualmente el estudiar la administración de los fármacos por vía oral y no de manera inyectable sin ser desnaturalizados en el proceso digestivo. Además todavía no hay estudios que aseguren su seguridad a largo plazo y no se trata de medicamentos económicos. El uso habitual actual es de posibilidad de segunda elección cuando no es posible controlar la glucemia o si el sujeto tiene intolerancia a la Metformina y están orientados por su disminución de peso a pacientes obesos con un índice de masa corporal mayor a 30 Kg/m2. Otro aspecto a tener en cuenta tanto con los miméticos de incretinas como con cualquier tratamiento para la DM2 es el riesgo a padecer una hipoglucemia, en un principio estos fármacos no conducen al riesgo de padecer hipoglucemias47. Inhibidores de la DPP-­‐4 Los tratamientos basados en los inhibidores de la DPP-­‐4 se basan en bloquear la acción del enzima DPP-­‐4, haciendo que la cantidad en el torrente sanguíneo de GLP-­‐1 sea 22 mayor. A diferencia con los anteriores pueden tomarse oralmente y pueden utilizarse solos en combinación con otros antidiabéticos. Su efecto es muy similar al anterior ya que permita que el GLP-­‐1 se una con su receptor48. Podría decirse que actualmente estos tratamientos superarían las ventajas actuales de los anteriores para la DM2, siempre y cuando se vayan obteniendo resultados positivos a largo plazo. Los fármacos más comunes son la Sitagliptina, la Saxagliptna y la Vidagliptina. Estos medicamentos ejercen su acción aumentando los niveles basales y post-­‐prandiales de GLP-­‐1 y GIP, reducen la glucosa basal y prandial, mejoran la función tanto alfa como beta pancreática, aumentado la sensibilidad y la secreción de insulina, en animales de experimentación han llegado a incremental la masa ce las células beta. Se junta con los efectos positivos de no incremento de peso, poseen una baja frecuencia de hipoglucemias y con efectos potencialmente beneficiosos en el sistema cardiovascular. RESULTADOS Y DISCUSIÓN Según la OMS (Organización Mundial de la Salud) “las enfermedades cardiovasculares son un conjunto de trastornos del corazón y de los vasos sanguíneos”, esta definición engloba multitud de patologías siendo esta la principal causa de defunción en todo el mundo y a su vez una de las mayores causas e morbilidad y mortalidad en pacientes diabéticos49 de esta manera es importante que los tratamientos disponibles actuales no supongan un aumento de la posibilidad de padecer ECV o incluso de reducir ese riesgo. Una de las patologías más comunes en persona diabéticas es la aterosclerosis, que se asocia a la resistencia a la insulina y alteraciones como la dislipemia, hipertensión y obesidad, sintomatologías típicas en DM2. Un intenso control glucémico se puede considerar como un importante factor en la reducción del riesgo de ECV, pero en la mayoría de los casos un simple control de la dieta y la actividad física no es suficiente y se administran fármacos como, en el caso que nos ocupa, las incretinas50. En los tratamientos basados en agonistas del GLP-­‐1 (se incluyen Exenatida, Liraglutida y Albiglutida) se ha observado una reducción de la hemoglobina glicosilada (HgA1c) de un 1%-­‐1.6% (según la guía de los medicamentos publicada por la FDA) esta reducción tiene un notable beneficio sobre el organismo51 . Se ha determinado que cada punto que se desciende en la HgA1c existe un 35% de reducción en el riesgo de complicaciones microvasculares. Estudios in vitro muestran que la Exendina-­‐4 puede estimular la proliferación celular endotelial coronaria humana y a través de la óxido nítrico sintasa (eNOS) la producción de óxido nítrico (NO) provocar vasodilatación, así como proliferar células endoteliales vasculoprotectoras52. En otros estudios in vitro también se comenta el beneficio aterosclerótico que reporta el tratamiento con GLP-­‐1 y ulteriores estudios con 23 animales muestran una evidencia en el retraso del desarrollo de esta patología inclusive la reducción de la placa ya formada en ratones con DM253. En relación con la pérdida de peso hay diferencias si la Exenatida se administra en monoterapia o combinada con otros antidiabéticos, en el caso de monoterapia la pérdida de peso es significativa, con un descenso de peso corporal de 2.8 kg – 3 kg, sin embargo en combinación la media de reducción era de 1.5kg54 55. Liraglutida es el incretin-­‐mimético que causa mayor pérdida de peso (4,0 ± 5,0 kg) en diabéticos pero también en pacientes no diabéticos (sobrepeso, obesidad y prediabetes) siendo esta pérdida incluso mayor (n = 27; 6,8 vs 3,3 kg ;P <0,001)56. El mecanismo que produce la reduccion de peso con los AR-­‐GLP-­‐1 se cree que es el retraso del vaciamiento gástrico, pero un estudio actual con Liraglutida concluye que es el control del apetito en el cerebro de estos fármacos y no el vaciamiento gástrico57. Resaltando que los antidiabéticos convencionales se asociaban con aumento de peso, excepto la Metformina que tiene un efecto neutro. En pacientes diabéticos tratados con incretinas se ha observado un efecto positivo sobre los marcadores cardiovasculares de insuficiencia cardíaca e infarto de miocardio e incluso mejora ante la actividad y el ejercicio en pacientes diabéticos pero también en no diabéticos con insuficiencia cardíaca58. En el ensayo DURATION, tratamiento con Exenatida, se obtuvieron reducciones leves pero significativas en los análisis de lípidos en ayunas y la presión arterial (colesterol total 6,5 mg / dl; LDL, 3,9 mg / dl; TG 6%; presión sistólica, 2,8 mmHg; presión diastólica, 0,8 mmHg), la mejoría de la presión arterial es el resultado del aumento de la vasodilatación. El último ensayo publicado realizado en pacientes con diabetes y sobrepeso (en 20 semanas) que han sido tratados con AR-­‐GLP-­‐1 concluye con una reducción significativa del colesterol en comparación con sujetos que no están siendo tratados o placebo (la media de cambio de colesterol en N=10 ensayos: -­‐0.10 mmol, IC 95% -­‐0.16 a 0.04). Es destacable que los resultados en el perfil lipídico es más desfavorable en las terapias incretínicas de AR-­‐GLP-­‐1 de acción prolongada59, respecto a los que se administran diariamente, sobretodo en colesterol LDL y en triglicéridos, sin embargo las diferencias no son relevantes respecto a las lipoproteínas de alta densidad. En los marcadores PAI-­‐1 (inhibidor del activador del plasminógeno) y la proteína C reactiva ultrasensible (PCRus), Liraglutida fue el único fármaco el cual obtuvo una reducción reveladora de estos en relación a la basal. En relación a la frecuencia cardíaca parece que tanto Exenatida como liraglutida la aumentan moderadamente de 2 a 4 Ipm, en comparación con placebo, pero la evidencia es menor. Como ocurre con la reducción del peso de los sujetos, los mecanismos implicados en la mejora de la presión arterial y la frecuencia cardíaca no están completamente dilucidados. En enero de este año, 2015, se publicó en la revista “Cardiovascular Diabetology”60 la cual conecta diabetes, síndrome metabólico y enfermedades vasculares, un estudio 24 retrospectivo el cual hacía un balance entre el tratamiento con Exenatida con los riesgos cardiovasculares en pacientes con DM2. La exenatida que se utilizó para el estudio fue la diaria. Los riesgos evaluados fueron insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular en pacientes que se tratan con exenatida y esta les fue prescrita entre junio del 2005 y mayo del 2009 y tuvieron un seguimiento hasta diciembre del 2012. Se organizaron en tres tipos de tratamiento según estuviera combianada la Exenatida y se utilizaron modelos de regresión multivalente de Cox-­‐ para evaluar la asociación de los grupos de tratamiento con los riesgos de eventos macrovasculares. La conclusión publicada del estudio fue que el estudio poblacional proporciona una evidencia de los efectos positivos cardiovasculares en el tratamiento de DM2 con Exenatida diraria, antes que los tratamientos comunes orales. En general se puede concluir que mediante los estudios experimentales y las estadísticas relacionadas, existe una limitación en los análisis de estudios realizados en la actualidad debido a que el estudio de estos fármacos se suele basar en el control glucémico y los episodios cardiovasculares se identifican de forma secundaria, mediante los efectos adversos publicados en los estudios; pero se ha podido determinar que la inyección de Exenatida muestra una disminución significativa (20%) en el número de hospitalizaciones por ECV en pacientes con DM2. Afirmando que las terapias basadas en miméticos de incretinas poseen beneficio sobre los factores de riesgo cardiovascular teniendo en cuenta a su vez que los resultados a largo plazo no han sido determinados. Por ese motivo actualmente están propuestos dos ensayos clínicos pendientes de resultados en los que se evalúa si los AR-­‐GLP-­‐1 reducen la indicencia de ECV más a largo plazo, para Liraglutida LEADER 61 y para Exenatida EXSCEL61. En referencia en los fármacos basados en la inhibición de DPP-­‐4 suelen disminuir la HbA1c entre un 0.6% -­‐ 0.9%, mejorando la glucemia después de la ingesta de alimento23. Dos detalles que diferencian a este tratamiento con los miméticos de incretinas es que no tiene efecto sobre el peso corporal, siendo en muchos casos necesario disminuir el peso en pacientes con DM2; y que la respuesta del organismo ante el tratamiento es una mejor tolerancia, sin efectos secundarios como náuseas y vómitos. Interesan sus efectos sobre las ECV, se habla de efectos dependientes de GLP-­‐1 e independientes. Estudios con modelos animales revelan una reducción de infarto de miocardio y activación de vías moleculares cardioprotectoras, de tal manera que se previene de lesión de miocardio y de la aterosclerosis. La Sitagliptina puede reducir la presión arterial, reduciendo de esta manera el riesgo de padecer una cardiopatía coronaria, la reducción es pequeña pero significativa (una media de 2.3 mm Hg de presión arterial sistólica y 1.7 mm Hg de presión arterial 25 diastólica, mediciones tomadas el día 1 de tratamiento y el día 5) en esta caso en pacientes no diabéticos pero que sufren de hipertensión. Este mismo año se publicó en la revista “Diabetes” que el tratamiento con DPP-­‐4 con Metformina tenía una clara disminución de ECV y mortalidad por esta causa en comparación Metformina-­‐Sulfonilurea. Análisis de datos de los resultados de los ensayos clínicos realizados o en curso sugieren este efecto protector o beneficioso de inhibidor de DPP-­‐4 en patologías cardiovasculares, debido a que no se han encontrado indicios de un aumento de ECV o más riesgo de mortalidad, incluso como se ha comentado un posible descenso de riesgos de ECV. Pero el estudio más en profundidad de DPP-­‐4 llevará a unos resultados más precisos ya que actualmente, diversos autores solo hacen hincapié en el positivo control glucémico de esta terapia; respecto al índice de masa corporal y a la cardioprotección de este comentan que su efecto es neutro. Por último tener en cuenta un ensayo de dos semanas que se realizó en este caso comparando los dos tratamientos más conocidos basados en incretinas, la Exenatida (incretín-­‐mimético) y la Sitagliptina (inhibidor de la DPP-­‐4)62. En general el tratamiento más efectivo tanto para controlar la glucemia postprandial y las patologías derivadas de la DM2 fue la Exenatida. En primer lugar el efecto clásico conocido de aumento insulínico y disminución del glucagón fue mayor en los sujetos tratados con Exenatida y además se tuvo en cuenta un efecto adicional de los AR-­‐GLP-­‐1 que es la disminución de la ingesta y vaciamiento gástrico, que en los pacientes tratados con Sitagliptina no se apreció. De una forma parecida en 2010 Pratley et al. publicaron un estudio en el cual se comparaba el tratamiento con Liraglutida frente a Sitagliptna63 en pacientes con DM2 no controlados con estilo de vida y Metformina. La Liraglutida fue superior a la Sitagliptina en la reducción de la HbA1c además se obtuvo una óptima tolerancia y una reducción de peso mayor (una media de 2.86 kg en los tratados con Liraglutida y 0.96 kg en los tratados con Sitagliptina), todos los grupos de tratamiento demostraron mejoría en las mediciones de la presión arterial. El riesgo a hipoglucemia fue similar en ambos casos. En referencia a los efectos negativos se describieron episodios de náuseas y vómitos (21-­‐27%) de los pacientes tratados con Liraglutida (en el tratamiento de Sitagliptina sólo un 5%). 26 CONCLUSIONES El incremento o potenciación de la actividad de las incretinas, sea de tipo directo o indirecto, constituye en la actualidad uno de las vías más prometedoras para el tratamiento de la DM2, un gran problema de salud pública actual. No obstante existen aspectos importantes que resolver como por ejemplo sus efectos a largo plazo o una mejora de la administración de este tratamiento. A su vez el abordaje de la DM2 necesita una atención de enfermedad multifactorial, siendo el control glucémico muy importante, pero considerando todos los posibles efectos. Lista de acrónimos citados en el texto GLP-­‐1: Péptido similar al glucagón tipo 1 GIP: Péptido insulinitrípico dependiente de la glucosa DPP-­‐4: Dipeptidil peptidasa 4 DM2: Diabetes Mellitus tipo 2 ECV: Enfermedades cardiovasculares eNOS: Ácido nítrico sintasa HgA1c: Hemoglobina Glucosilada RI: Resistencia a la insulina AMPc: Adenosín monofosfato cíclico Epac 2: Factores tipo II de intercambio nucleotídico de guanina NLM: Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos FDA: Food and Drug Administration EMA: European Medicines Agency TZD: Tiazolidinedionas AR-­‐GLP-­‐1: Agonistas del receptor de GLP-­‐1 27 REFERENCIAS 1. Diabetes, S. E. d., Diabetes mellitus y riesgo cardiovascular. Recomendaciones del grupo de trabajo Diabetes Mellitus y Enfermedad Cardiovascular de la Sociedad Española de Diabetes 2009. 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