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Pindolol como acelerador de la terapia
antidepresiva
R. McAskill, S. Mir y D. Taylor
Antecedentes: La terapia antidepresiva es de eficacia lenta y no es siempre eficaz. En teoría, estos déficits pueden
estar causados por la inducción de un feedback neuronal negativo de la via pre-sináptica de los receptores 5-HT1 A.
Se ha estudiado el pindolol, un antagonista de los receptores 5-HT1A pre-sinápticos somatodentríticos, como un
potencial acelerador y aumentador de la respuesta antidepresiva.
Método: En Noviembre de 1997 se realizó una revisión bibliográfica en el Medline. Resultados: Se identificaron y
revisaron seis estudios abiertos y seis estudios controlados.
Conclusiones: Los estudios abiertos sugieren que pindolol puede acelerar y aumentar la respuesta antidepresiva,
pero los estudios controlados no apoyan completamente estos hallazgos: solo tres de los seis estudios demuestran
un claro beneficio. Se necesitan ensayos controlados, bien diseñados y con muestras mayores para determinar definitivamente la eficacia de pindolol en este contexto.
La falta de respuesta de la terapia antidepresiva a
menudo conlleva el diagnóstico de depresión refractaria al
tratamiento o resistente al tratamiento; a menudo definida
como la falta de respuesta a las dosis terapéuticas de dos
antidepresivos de diferentes familias químicas durante un
periodo de tratamiento adecuado. Las primeras etapas del
tratamiento de la depresión refractaria son normalmente el
aumento de la terapia antidepresiva con litio, terapia electroconvulsiva (TEC) o tri-yodotironina (T3) (Taylor y col.
1977). Sin embargo, estas estrategias no siempre tienen
éxito o no siempre son bien toleradas, por lo que recientemente se ha estudiado el aumento de los inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los
inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAOs) y de nefazodona con pindolol, antagonista del receptor b-adrenoreceptor/5-HTlA. También existe un interés creciente por el
uso de pindolol para acelerar la respuesta antidepresiva.
Modo de acción
Existe una firme base teórica sobre el uso de
pindolol para aumentar el efecto antidepresivo. Tras
la administración de ISRS, IMAOs y de algunos
antidepresivos tricícli-cos (ATCs), aumenta la concentración de serotonina en la hendidura neuronal
sináptica. Esto conlleva un aumento de la estimulación de los receptores 5-HT1A pre-sinápti-cos somatodentríticos, que causa un decremento de la libe-
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ración de serotonina mediante feedback negativo. Esta
puede ser una razón de la demora o la ausencia de respuesta terapéutica a los antidepresivos. Pindolol es un
antagonista 5-HT1A pre-sináptico por lo que, teóricamente, puede acelerar la respuesta antidepresiva y quizás aumenta la actividad antidepresiva inhibiendo el
feedback negativo (Artigas, 1995).
Este articulo revisa la literatura disponible sobre el
uso de pindolol y en combinación con antidepresivos y
discute los posibles beneficios de pindolol. En las tablas
1 y 2 se resumen los estudios que examinan el tiempo de
aparición de la acción antidepresiva o la proporción de
respuesta o ambos fenómenos.
Metodología de búsqueda
En noviembre de 1997 se llevó a cabo una revisión
de la literatura publicada durante los últimos diez años
mediante una búsqueda en Medline, utilizando los términos de búsqueda: pindolol, fármacos antidepresivos,
nefazodo-na, inhibidores de la recaptación de serotonina
y fármacos antidepresivos tricíclicos. Se revisó la sección de referencias bibliográficas de cada uno de los artículos identificados en la búsqueda para localizar otros
artículos relevantes.
Este artículo se ha publicado en la revista "British Journal of Psychiatry" en 1998.
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 21 - 1999
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Estudios abiertos
El estudio piloto abierto realizado por Artigas y col.
(1994) mostró resultados prometedores para pindolol,
tanto en la aceleración de la respuesta antidepresiva como
en el aumento de la eficacia de la terapia antidepresiva. En
base a estos hallazgos, Blier y Bergeron (1995) y Vinar y
col. (1996) llevaron a cabo estudios similares que confirmaron los resultados anteriores. En contraste, Diñan y
Scott (1996) hallaron que la adición de pindolol a la terapia con ISRS en pacientes con depresión refractaria mostraba solo un efecto modesto.
Más recientemente, Bakicho y col. (1997) añadieron
pindolol a nefadozona, un inhibidor post-sináptico selectivo de la recaptación de serotonina y antagonista 5-HT2A .
La combinación de pindolol y nefadozona mostró resultados prometedores en relación a la latencia y la eficacia.
Blier y col. (1997) realizaron un estuio examinando
los efectos de la adición de pindolol a buspirona, un agonista 5-HT1A post-sináptico, a los ATCs desipramina y trimiprami-na y a fluvoxamina, inhibidor de la recaptación
de serotonina. El objetivo de añadir pindolol a buspirona
era conseguir la activación selectiva de los receptores 5HT1A post-sinápticos. Desipramina y trimipramina no
bloquean 5-HT por lo que la adición de pindolol no debería acelerar la respuesta a estos antidepresivos. Aunque
buspirona no se considera generalmente tan eficaz como
los antidepresivos clásicos, la combinación con pindolol
produjo una aparición más rápida de la acción antidepresiva y mejoró la eficacia en comparación a los otros grupos.
Solo un paciente respondió a una combinación tricíclica
(trimipramina y pindolol) el dia 28. La combinación de fluvoxamina y pindolol produjo una aparición del efecto más
lenta que la del grupo tratado con pindolol y buspirona.
Esto podría ser debido a que la dosis de fluvoxamina de la
primera semana podría haber sido demasiado baja para
bloquear la recaptación 5-HT. Además, el bajo número de
pacientes de este estudio dificulta la interpretación de los
resultados.
Estudios aleatorios, controlados con placebo
Obviamente, los ensayos controlados, aleatorizados,
proporcionan datos más robustos que los estudios abiertos.
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Berman y col. (1997) trataron pacientes con fluoxetina
y pindolol o placebo durante seis semanas, tras las cuales todos los pacientes recibieron fluoxetina y placebo
durante otras tres semanas. Los pacientes que iniciaron
el tratamiento con fluoxetina y pindolol no experimentaron una respuesta más rápida que aquellos tratados
con fluoxetina y placebo. Además, la proporción de
respuesta no difirió entre los grupos. En otro estudio
doble-ciego, Pérez y col (1997) confirmaron uno de
estos hallazgos con un ensayo de diseño similar: no se
detectaron diferencias significativas entre grupos (fluoxetina-pindolol y fluoxetina-place-bo) en referencia al
momento de respuesta de la terapia antidepresiva entre
los pacientes que mostraron una respuesta sostenida
dos grupos. Sin embargo, se reveló una diferencia signficativa en la tasa de respuesta (75% en el grupo pindolol y 59% en el placebo). Un tercer estudio dobleciego de Tome y col. (1997) describe resultados contradictorios: en un centro se detectaron diferencias significativas en el tiempo de respuesta del tratamiento
entre los dos grupos (paroxetina-pindolol y paroxetinaplacebo) mientras en otro centro no se revelaron tales
diferencias. Estos resultados podrían deberse en parte a
las diferencias demográficas de los centros. Sin embargo, tomados en conjunto los resultados de ambos centros muestran una ventaja del uso de pindolol en términos de respuesta tras cuatro y siete días de tratamiento
(pero no en ningún otro momento del tratamiento).
También se ha investigado sobre otros fármacos
antidepresivos. Maes y col. (1996) examinaron si pindolol aumentaba la eficacia de una dosis sub-terapéutica de tra-zodona (100 mg/día) y compararon esto con
los efectos de la combinación de trazodona-fluoxetina
y placebo en pacientes con depresión refractaria. No
hallaron diferencias en la eficacia de los grupos pindolol-trazodona y trazodona-fluoxetina. Sin embargo, la
eficacia de estas combinacions era superior a la del
grupo placebo.
Más recientemente, Zancardi y col (1997) compararon los efectos de tratar pacientes con paroxetina en combinación a una o cuatro semanas de pindolol o placebo.
Al mismo tiempo, los autores condujeron un estudio
abierto para observar los efectos de metoprolol, un betabloqueante sin afinidad significativa de los receptores 5RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 21 - 1999
HT1A y paroxetina. La primera y segunda semana, los
dos grupos tratados con pindolol mostraron una respuesta significativamente superior a la del grupo placebo. En la cuarta semana el grupo que recibió pindolol
las cuatro semanas mostró la respuesta más elevada y la
puntuación más baja en la escala de depresión de
Hamilton (HAM-D; Hamilton, 1967). El grupo tratado
abiertamente con metoprolol mostró unos efectos comparables a los del grupo placebo indicando que pindolol es eficaz en la aceleración del efecto de la paroxetina mientras metoprolol no lo es. De este modo, la administración de pindolol durante todo el periodo de tratamiento agudo puede aumentar la eficacia. Cabe destacar que en este ensayo se utilizó una definición de respuesta terapéutica más restrictiva (puntuación final en
la HAM-D <=8) que en la mayoría de estudios.
Lastly, Moreno y col. (1997) han descrito los resultados de un estudio doble ciego, controlado con placebo, de
cuatro semanas de duración, sobre el efecto de pindolol
como potenciador de la terapia antidepresiva (principalmente fluoxetina). Aunque hallaron que pindolol era bien
tolerado, no se detectaron diferencias significativas en la
respuesta terapéutica. De hecho, solo dos pacientes respondieron al tratamiento (decremento >50% en la puntuación de la HAM-D), y ambos eran del grupo placebo.
Ninguno de los pacientes que recibieron pindolol respondieron al tratamiento. Sin embargo, al interpretar estos
resultados cabe tener en cuenta el reducido tamaño de los
grupos (n=10), el breve periodo de tratamiento (dos
semanas), y el amplio rango de puntuaciones en la HAMD al incio del estudio (8-32).
Estudios de caso
Los estudios descritos hasta ahora se refieren en
la mayoría de casos al uso de pindolol en combinación con ISRS o ATC. Kraus (1997) informó de un
caso en que el uso de pindolol aumentaba el efecto de
un IMAO. El paciente en cuestión había fracasado
previamente en el tratamiento con tranilcipromina
pero mejoró notablemente con el efecto potenciador
de pindolol. Además, el paciente sufrió dos recidivas
subsiguientes que en ambos casos respondieron a un
aumento de dosis de pindolol.
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 21 - 1999
Efectos adversos
En general, pindolol parece tolerarse bien. Los acontecimientos adversos más comunes son: hipotensión,
cefalea, nauseas, diarrea y aumento de la irritabilidad.
Todos estos efectos son predecibles por el mecanismo de
acción de pindolol. La mayoría de retiradas de los ensayos se deben a violaciones del protocolo y no a la aparición de efectos adversos.
Más preocupante es el informe de Kraus (1996) que describe un único caso de ciclicidad rápida aparentemente
inducido por pindolol en un paciente tratado con paroxeti-na. El paciente había sido previamente tratado con
desi-pramina y no mostró ninguna respuesta cunado se
añadió pindolol. Sin embargo, al sustituir desipramina
por paro-xetina, desarrolló ciclicidad rápida.
Discusión
El efecto de pindolol sobre la latencia antidepresiva y
sobre la depresión refractaria es inequívoco. Los estudios
abiertos han indicado un efecto beneficioso de pindolol
sobre estas dos áreas pero los estudios controlados, mejor
diseñados, no confirman estas observaciones. Solo tres de
seis estudios controlados han demostrado claramente el
beneficio de la adición de pindolol a un antidepresivo.
Sin embargo, tres cuestiones fundamentales evitan
que se invalide a pindolol como un agente terapéutico
potencial en la depresión. En primer lugar, el factor más
obvio es el reducido tamaño de los grupos en la mayoría
de ensayos (a menudo sin cálculos con poder estadístico)
que hace probable los errores Tipo 2 (no demostrar una
diferencia entre tratamientos cuando realmente la hay).
En segundo lugar, se necesitan estudios con un poder
estadístico apropiado. El tercer factor hace referencia a la
dosis de pindolol. La dosis utilizada en los estudios citados anteriormente es esencialmente arbitraria y basada en
el uso de pindolol en cardiología. Es posible que dosis
superiores muestren un beneficio más evidente, quizás en
detrimento de la tolerabilidad. También es posible que los
inhibidores del metabolismo de pindolol (como la paroxetina -Blier y col. 1998- y quizás la fluoxetina -Taylor y
Lader, 1996-) puedan ser más beneficiosos. Por último, y
quizás de mayor importancia, algunos estudios tanto
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abiertos como controlados han demostrado un claro
beneficio sobre la latencia y la resistencia al tratamiento. Es improbable que sea el simple resultado de un
sesgo de las publicaciones ya que pocos estudios son
financiados por la industria farmacéutica por lo que la
supresión de resultados negativos es improbable. Es
necesaria más investigación sobre el tema.
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