ARTICLE IN PRESS Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Hipertens riesgo vasc. 2010;27(3):117–124 www.elsevier.es/hipertension REVISIÓN Mecanismos de susceptibilidad al estrés R. Nadala y A. Armariob, a Unidad de Psicobiologı́a, Facultad de Psicologı́a, Instituto de Neurociencias, Universidad Autónoma de Barcelona, Barcelona, España b Unidad de Fisiologı́a Animal, Facultad de Biociencias, Instituto de Neurociencias, Universidad Autónoma de Barcelona, Barcelona, España Recibido el 4 de marzo de 2009; aceptado el 15 de mayo de 2009 Disponible en Internet el 2 de abril de 2010 PALABRAS CLAVE Biomarcadores de estrés; Susceptibilidad al estrés; Diferencias individuales; Eje hipotalámicohipofisario-adrenal; Estrés y sistema nervioso Resumen Está bien establecido que las consecuencias fisiológicas y patológicas de la exposición al estrés dependen de las caracterı́sticas de la situación estresante, pero también de las diferencias individuales. Entre las primeras, la intensidad de la situación, su duración, los niveles de imprevisibilidad y el grado de control sobre la situación juegan un papel crı́tico. Respecto a las diferencias individuales, existen rasgos de personalidad que pueden modular el impacto de las situaciones estresantes o determinar el patrón general de respuesta conductual y fisiológica a las mismas. No obstante, la respuesta puede depender de las caracterı́sticas del estı́mulo estresante y ni siquiera los sistemas fisiológicos más caracterı́sticos de la respuesta al estrés como la liberación de catecolaminas y de glucocorticoides responden de la misma forma. Todo ello, combinado con la existencia de diferencias individuales en la susceptibilidad de determinados sistemas fisiológicos (incluyendo el SNC) a los cambios causados por el estrés, hace improbable la existencia de fenotipos con una generalizada baja o alta vulnerabilidad al estrés. Aunque el origen de esta susceptibilidad diferencial no se conoce en muchos casos, se ha demostrado no solo la importancia de factores genéticos sino también de modificaciones epigenéticas (que pueden ser heredables). Los factores genéticos y ambientales pueden no tener por sı́ mismos efectos importantes, pero sı́ la combinación de ambos. Este hecho, junto a las modificaciones epigenéticas, requiere un cambio de paradigma en muchas de las investigaciones genéticas sobre el origen de la susceptibilidad al estrés y a otros procesos patológicos. & 2009 SEHLELHA. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. Autor para correspondencia. Correo electrónico: antonio.armario@uab.cat (A. Armario). 1889-1837/$ - see front matter & 2009 SEHLELHA. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.hipert.2009.05.008 ARTICLE IN PRESS Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 118 KEYWORDS Stress biomarkers; Stress susceptibility; Individual differences; Hypothalamicpituitary-adrenal axis; Stress and brain R. Nadal, A. Armario Mechanisms of susceptibility to stress Abstract It has been well established that the physiological and pathological consequences of exposure to stress not only depend on the characteristics of the stressful situation, but also on the individual differences. Among the former, situation intensity, its duration, level of unpredictability and grade of control on the situation play a critical role. Regarding the individual differences, there are personality traits that may alter the impact of the stressful situations or determine the general pattern of behavior and physiological response to them. However, the response may depend of the characteristics of the stressful stimulus and not even the most characteristic physiological systems of response to stress such as the release of catecholamines and glucocorticoid respond in the same way. All of the above, in combination with the existence of individual differences in susceptibility of certain physiological systems (including the CNS) to the stress-induced changes, makes the existence of phenotypes with a generalized low or high vulnerability to stress unlikely. Although the origin of this differential susceptibility is not known in many cases, not only the importance of genetic factors but also the epigenetic modifications (that may be inheritable) have been demonstrated. The genetic and environment factors may not have important effects by themselves, however their combination does. This fact, together with the epigenetic modifications, require a paradigm change in many of the genetic investigations on the origin of susceptibility to stress and to other pathological conditions. & 2009 SEHLELHA. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved. La respuesta al estrés engloba una serie de cambios fisiológicos y conductuales que permiten afrontar situaciones peligrosas o potencialmente peligrosas y es por lo tanto considerada como un proceso adaptativo que aumenta la probabilidad de supervivencia del individuo. Sin embargo, aunque una respuesta adecuada al estrés puede ser importante para la supervivencia, una respuesta exagerada o sostenida en el tiempo puede dar lugar a alteraciones fisiológicas o psicológicas como hipertensión y otros problemas cardiovasculares, inmunosupresión, patologı́as gastrointestinales, inhibición del sistema reproductor, envejecimiento prematuro, trastornos de ansiedad, depresión y facilitación del consumo de drogas de abuso, entre otras. El impacto negativo del estrés depende de diversos factores entre los que destacan las caracterı́sticas de las situaciones estresantes, pero también las caracterı́sticas de los sujetos. El tema de la vulnerabilidad o susceptibilidad al estrés frente al de la resistencia (resilience) a sus efectos es de gran importancia teórica1–3. El uso de modelos animales nos puede permitir ahondar en la neurobiologı́a de estos procesos y ofrecernos estrategias preventivas y terapéuticas aplicables a los humanos. Concepto de estrés El concepto de estrés ha evolucionado mucho desde la definición inicial de Hans Selye en 1936 como )el conjunto de respuestas inespecı́ficas del individuo frente a cualquier alteración de la homeostasis*4. Aunque no existe un acuerdo respecto a la definición más apropiada de estrés, consideramos muy apropiada la definición propuesta por Vigas en 1984 (cfr. en 5): )Se entiende por estrés la situación creada en el organismo por la exposición a agentes (estı́mulos estresantes) que pueden alterar, real o simbólicamente, la integridad del organismo. Esta respuesta tiene como objetivo mantener el equilibrio homeostático frente a una perturbación real o frente al riesgo potencial de que dicha perturbación acabe poniendo en peligro la integridad del organismo y que no puede afrontarse con los mecanismos homeostáticos normales*. En esta definición conviene destacar varios aspectos. En primer lugar, las situaciones de estrés pueden representar un peligro real, tratándose de estı́mulos fı́sicos o sistémicos (reactivos) o bien pueden ser situaciones con altas probabilidades de desembocar en un peligro real, tratándose de estı́mulos psicológicos o emocionales (anticipatorios). Existe un amplio acuerdo en que los estı́mulos estresantes pueden clasificarse en estas 2 grandes categorı́as4,6. Esta clasificación es útil, aunque muchos estı́mulos pueden tener un perfil mixto. Los sistémicos son aquellos que provocan perturbaciones directas en la homeostasis, como las infecciones, las alteraciones metabólicas u osmóticas, la hipoxia, la hemorragia, algunos estı́mulos fı́sicos, los quı́micos y la mayorı́a de los farmacológicos. Activan la respuesta de estrés a través de mecanismos reflejos que no requieren activación emocional. En los estudios con animales de laboratorio, podemos incluir dentro de los estı́mulos emocionales los de tipo social (sumisión, subordinación, aislamiento, privación materna) y otros que, aunque fundamentalmente emocionales, también tienen una componente fı́sica: dolor por exposición a choque eléctrico, nado forzado, inmovilización en tubo, inmovilización en plancha, etc. En humanos el estrés psicosocial es la principal fuente de estrés, especialmente en las sociedades más desarrolladas. Es importante tener en cuenta que las respuestas a situaciones emocionales puede ir acompañada de percepción consciente de la situación, pero no siempre se requiere este procesamiento consciente, ni siquiera en humanos7. ARTICLE IN PRESS Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Mecanismos de susceptibilidad al estrés 119 Un segundo aspecto de la definición es que la respuesta al estrés solo se desencadenarı́a cuando la magnitud de la alteración homeostática fuese tal que no pudiese resolverse con los mecanismos homeostáticos normales. La respuesta al estrés es por lo tanto una respuesta de emergencia y es especialmente evidente con los estı́mulos sistémicos. Por ejemplo, una actividad fı́sica moderada y adecuada al sujeto desencadena cambios fisiológicos cardiovasculares homeostáticos mientras que una actividad que sobrepase claramente las capacidades del sujeto desencadenarı́a la respuesta tı́pica de estrés. Finalmente, la respuesta al estrés es tı́pica de todos los vertebrados, pero la respuesta a estı́mulos emocionales se ha desarrollado a lo largo de la evolución, habiéndose establecido conexiones funcionales en el SNC que ha dado lugar a la aparición de una respuesta fisiológica a las situaciones emocionales común a la establecida anteriormente para estı́mulos sistémicos. Esta conexión ha aparecido por la alta probabilidad de que las situaciones emocionales en la naturaleza desemboquen en alteraciones fı́sicas (actividad intensa de lucha o huida, probabilidad de heridas e infecciones) que requieran de los mecanismos homeostáticos de emergencia. Las rutas que convergen en la activación de la respuesta de estrés a nivel del SNC son muy diferentes entre los distintos tipos de estı́mulos estresantes sistémicos, y entre estos y los emocionales4. Los estı́mulos sistémicos activan cada uno de ellos áreas muy especı́ficas del SNC en el tallo encefálico y áreas circunventriculares. Desde estas áreas se envı́an señales directas al núcleo paraventricular del hipotálamo (PVN), que juega un papel clave en la respuesta fisiológica al estrés. En cambio, los estı́mulos emocionales (fig. 1) inducen la activación de un gran número de áreas del SNC, muchas de ellas similares con distintas situaciones Corteza cerebral Estímulos Emocionales Amígdala extendida Hipotálamo (PVN) Sustancia gris Periacueductal Hipófisis Núcleos motores Vegetativos o esqueléticos Respuesta endocrina Cambios fisiológicos y reflejos motores Figura 1 Principales vı́as de procesamiento de la respuesta a estı́mulos estresantes emocionales. Después del procesamiento sensorial primario, las señales llegan a la amı́gdala a través del tálamo o tras el procesamiento en las zonas corticales de integración superior. Las señales procesadas en la amı́gdala extendida (que incluye el núcleo del lecho de la estrı́a terminal) se canalizan hacia las áreas efectoras del hipotálamo (incluyendo el PVN) y hacia la sustancia gris periacueductal. Estas zonas son las últimas de integración desde donde se derivan señales hacia el sistema endocrino o hacia los núcleos del tallo del encéfalo que controlan las funciones vegetativas. estresantes, que incluyen la corteza prefrontal y diversos núcleos lı́mbicos (amı́gdala, septum, estriado ventral). El procesamiento de estos estı́mulos en las zonas lı́mbicas converge finalmente en estructuras como el PVN que son áreas de gran importancia pero de un nivel jerárquico bajo en la orquestación de la respuesta al estrés6. La respuesta fisiológica al estrés Los estı́mulos estresantes no solo difieren cualitativamente (tipo o naturaleza del estı́mulo), sino también cuantitativamente (intensidad y duración). Existen dos factores que juegan un papel muy relevante en la respuesta a los estı́mulos estresante: la imprevisibilidad en su aparición y el grado de control que podemos ejercer para modificar su impacto (v.g. aparición, duración del mismo). Finalmente, el impacto de la situación también puede depender de las estrategia de afrontamiento que el sujeto puede utilizar para mitigar sus efectos. La respuesta al estrés comprende una amplia gama de modificaciones fisiológicas, habiendo sido especialmente estudiadas las metabólicas y neuroendocrinas. Entre ellas destacan la activación del eje simpático-médulo-adrenal (SMA), que da lugar a cambios cardiovasculares y a la liberación de catecolaminas, y la activación del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HHA), responsable de la liberación de glucocorticoides al torrente sanguı́neo. Dado que una activación de estos dos sistemas está muy relacionada con muchas alteraciones fisiológicas y psicológicas, son los sistemas fisiológicos mejor caracterizados. Respecto al eje HHA, el procesamiento de la información concerniente a un estı́mulo estresante particular converge en el PVN donde se localizan neuronas que envı́an sus axones al sistema portal-hipofisario situado en la eminencia media. Las señales nerviosas promueven la sı́ntesis del factor liberador de corticotropina (CRF o CRH) y de otros péptidos como la vasopresina y su liberación al sistema portalhipofisario, desde donde son conducidos a la hipófisis anterior. Allı́, estos péptidos estimulan la sı́ntesis y liberación de la hormona adrenocorticotropa (ACTH). La ACTH es un péptido de 30 aminoácidos derivado de la POMC que actúa principalmente en la zona fasciculada de la corteza de la glándula adrenal, promoviendo la sı́ntesis y liberación de glucocorticoides (cortisol en humanos y corticosterona en ratas). Los glucocorticoides, las principales moléculas efectoras del eje HHA, actúan a través de dos tipos de receptores genómicos: el tipo I o receptor de mineralocorticoides y el tipo II o receptor de glucocorticoides (GR)2. La existencia de dos tipos de receptores para glucocorticoides tiene un gran impacto en todas las teorı́as del estrés y sus procesos patológicos, por cuanto se considera que los receptores de mineralocorticoides están ocupados en condiciones basales mientras que la máxima ocupación de los GR se alcanza en situaciones de estrés. La ocupación excesiva de los GR y el consiguiente desequilibrio en el balance entre los 2 tipos de receptores se supone de gran importancia en las consecuencias del estrés. Por otro lado, el papel generalizado de los glucocorticoides en el estrés y otras situaciones parece responder a una actuación moduladora generalizada de procesos activados por otros mecanismos más ARTICLE IN PRESS Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 120 especı́ficos, de tal manera que sus efectos son estadodependientes8. Los efectos de los glucocorticoides abarcan a todos los sistemas del organismo y, en su mayorı́a, parecen encaminados, a nivel periférico, a la redistribución de la energı́a entre diferentes tejidos y al control de la respuesta inflamatoria e inmune. A nivel central, entre otras muchas funciones, los glucocorticoides por ejemplo inhiben el transporte y la utilización de glucosa en las neuronas y en la glı́a, modulan el apetito y la ingesta, favorecen el aprendizaje y la memoria de situaciones emocionalmente relevantes y pueden favorecer la muerte neuronal y los procesos neurodegenerativos causados por otros factores, especialmente en la formación hipocampal9. Los glucocorticoides ejercen una potente y compleja inhibición sobre el eje HHA, que tiene lugar a nivel de la hipófisis anterior, el PVN y estructuras extrahipotalámicas como la formación hipocampal y la corteza prefrontal medial5. La retroinhibición ejercida por los glucocorticoides es de fundamental importancia para frenar la activación del eje HHA inducida por el estrés y volver con rapidez a la situación de reposo. El CRF no solo actúa en la hipófisis sino que tiene una amplia distribución en el SNC. Ejerce sus efectos mediante dos tipos de receptores, CRFR1 y CRFR2 que presentan una distribución diferencial en el SNC10. El CRF y otras moléculas emparentadas como las urocortinas participan de forma importante en el control de un gran número de respuestas fisiológicas y conductuales al estrés: la activación de los receptores de tipo CRFR1 se ha asociado a procesos de atención, aprendizaje y memoria, ası́ como a la regulación de las emociones, mientras que los de tipo CRFR2 estarı́an implicados en funciones más básicas como la ingesta, la reproducción o las conductas defensivas11. Muchos de los cambios en el sistema nervioso vegetativo, fundamental pero no exclusivamente reflejado en los signos de activación simpática, son mediados por neuronas situadas en el PVN que inervan los núcleos vegetativos del tallo encefálico y médula espinal. Un aspecto fundamental en el estudio de las consecuencias del estrés es la evaluación fiable de la intensidad del estı́mulo estresante. Esta evaluación se puede llevar a cabo con variables que sean sensibles a la intensidad de la situación estresante. Mientras que un marcador de estrés es una variable que responde consistentemente en situaciones de estrés, un marcador de intensidad de estrés serı́a aquel en el que la magnitud de la respuesta de la variable sea proporcional a la intensidad de la situación estresante. Se consideran adecuados marcadores de la intensidad del estrés los niveles plasmáticos de catecolaminas (especialmente los de adrenalina), la glucosa (como reflejo de la liberación de adrenalina), la prolactina, las hormonas del eje HHA y el nivel de ingesta de comida5,12. Respecto a las hormonas del eje HHA, es mucho más adecuada como marcador general la ACTH, dado que la sı́ntesis de glucocorticoides se satura con niveles de ACTH que en animales están en el rango de moderados a intermedios5. Por consiguiente, en situaciones de estrés de intensidad media-alta es posible que los niveles de glucocorticoides no puedan reflejar la liberación de ACTH. En este sentido, para caracterizar con precisión la respuesta al estrés es más adecuado valorar los niveles de hormonas no únicamente tras la finalización de la situación estresante, sino también en la fase posterior a su finalización12. R. Nadal, A. Armario No parecen existir en animales o en humanos marcadores biológicos consistentes de estrés crónico, aunque existe un gran interés no solo por la actividad del eje HHA sino también por parámetros metabólicos e inmunológicos, incluyendo marcadores de inflamación como la proteı́na C reactiva o citoquinas circulantes como la interleucina-613–15. No obstante, en función de los resultados obtenidos en animales de laboratorio, existen cambios fisiológicos en la regulación del eje HHA con el estrés crónico que pueden estudiarse en humanos5: a) incrementos en los niveles plasmáticos de glucocorticoides; b) mayor respuesta in vivo de la ACTH a la administración exógena de CRF; c) incremento de la masa adrenal; d) mayor respuesta adrenocortical a la ACTH, y e) resistencia a la supresión del eje HHA por la administración exógena de glucocorticoides (v.g. dexametasona). De hecho la prueba de supresión con dexametasona o la combinación de dexametasona con CRF son pruebas clásicas en el estudio de la depresión, patologı́a que se caracteriza por resistencia a la retroinhibición del eje HHA2. Caracterı́sticas de las situaciones estresantes Los estı́mulos estresantes no solo difieren cualitativamente (tipo o naturaleza del estı́mulo), sino también cuantitativamente (intensidad y duración). Existen dos factores que juegan un papel muy relevante en la respuesta a los estı́mulos estresante: la imprevisibilidad en su aparición y la ausencia de control. La previsibilidad hace referencia a la capacidad que tiene el organismo de anticipar algún aspecto concreto del estı́mulo (v.g. cuando comenzará o finalizará), mientras que el control hace referencia al cambio que puede ejercer el organismo sobre la aparición del estı́mulo nocivo, es decir, la capacidad de poner fin o disminuir su intensidad, duración o frecuencia16. El impacto de las situaciones de estrés parece ser mayor en situaciones de imprevisibilidad y es evidente que los animales prefieren la previsibilidad cuando han de escoger entre las dos alternativas17. La capacidad de control es un modulador de la actividad del eje HHA, como se ha demostrado en diversas especies como ratas18, perros19, monos20 y humanos21. En modelos animales, los efectos negativos del estrés incontrolable pueden ser revertidos por la exposición previa a situaciones de estrés que sean controlables, fenómeno denominado )inmunización conductual*22. Sin embargo, es importante tener en cuenta que el efecto del control en la menor activación fisiológica causada por un estı́mulo estresante depende mucho de las capacidades cognitivas de las distintas especies, de tal manera que en la rata, una sola sesión de exposición a choques eléctricos intermitentes e incontrolables no es suficiente como para que la capacidad de control reduzca la activación del eje HHA23. El laboratorio de Maier ha estudiado en ratas el substrato neurobiológico del efecto positivo de las señales de seguridad (que indican que no aparecerá el estı́mulo aversivo) y el control en situaciones de estrés. Cuando los animales están en una situación de estrés incontrolable, la corteza prefrontal medial no ejerce efecto alguno sobre los efectos conductuales negativos del estrés, pero es crı́tica para que la posibilidad de controlar el estı́mulo nocivo (choque eléctrico) sea capaz de reducir el impacto negativo ARTICLE IN PRESS Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Mecanismos de susceptibilidad al estrés del estrés24. En cambio, la corteza prefrontal medial no participa en los efectos de las señales de seguridad, que en cambio son dependientes de una zona cortical, la ı́nsula sensorial, que sabemos que participan en la integración de señales sensoriales de todo tipo25. En el estudio del impacto a corto y a largo plazo de la exposición a situaciones de estrés tiene una especial importancia cómo una historia previa de estrés altera la respuesta frente a situaciones similares o distintas. En general, la exposición diaria de animales a una misma situación estresante reduce muchas respuestas fisiológicas y conductuales a la misma situación, mientras que la respuesta a situaciones nuevas puede ser normal o estar potenciada26,27. Al fenómeno de reducción de la respuesta fisiológica tras la exposición repetida al mismo estı́mulo (homotı́pico) se le ha denominado adaptación o habituación. Este proceso parece ser bastante especı́fico para la situación estresante concreta ya que la respuesta a una nueva situación estresante (estı́mulo heterotı́pico) puede ser normal o estar incrementada (sensibilización). Hasta qué punto los resultados en animales pueden extrapolarse a humanos no está claro. Existen muy pocos datos en humanos de una reducción de la respuesta tras la exposición repetida a una misma situación estresante, pero destacaremos el llevado a cabo por Schommer et al28 con el estrés psicosocial (Trier test): se observó reducción de la respuesta de ACTH y cortisol, pero no de la valoración subjetiva de la situación estresante o de los niveles de adrenalina o noradrenalina, lo que indica una disociación entre distintos sistemas fisiológicos y entre estos y la valoración subjetiva de la situación por los sujetos. Finalmente, el impacto de la situación también puede depender de las estrategia de afrontamiento que el sujeto puede utilizar para mitigar sus efectos (ver más adelante). En base a los datos existentes, es evidente que la exposición crónica a situaciones estresantes de elevada intensidad, poco previsibles y sobre las que tenemos un bajo nivel de control son las que maximizan la aparición de patologı́as asociadas con el estrés. Diferencias individuales en la respuesta al estrés El reconocimiento de que las patologı́as asociadas al estrés son el resultado de la interacción entre la exposición a los estı́mulos estresantes y la existencia de caracterı́sticas individuales (que hacen a unos sujetos mucho más sensible que otros al desarrollo de determinadas patologı́as) ha sido de gran importancia en Medicina Psicosomática. Por ello, se ha dedicado un gran esfuerzo a la posible relación entre determinados rasgos psicológicos en humanos o rasgos conductuales en animales y la respuesta fisiológica al estrés. La idea subyacente es que si algunos rasgos de personalidad están relacionados con una menor o mayor respuesta al estrés de determinados parámetros, esta respuesta diferencial podrı́a estar en la base de la susceptibilidad diferencial. Dado el interés y las consecuencias patológicas asociadas a la activación de los ejes HHA y SMA, la mayorı́a de los estudios se han centrado en variables relacionadas con los mismos. 121 La primera cuestión a plantear en el campo del estudio de las diferencias individuales en la susceptibilidad al estrés, especialmente cuando partimos del conjunto de una población y no de sujetos con alguna patologı́a concreta, es si realmente podemos clasificar a los individuos en hipo o hiperreactivos al estrés en general o respecto a un sistema fisiológico concreto. En aquellos estudios en animales en los cuales se ha estudiado simultáneamente la respuesta de diversos parámetros fisiológicos que son sensibles a la intensidad del estrés (v.g. ACTH/corticosterona, prolactina, glucosa), la conclusión es que la correlación entre las diferentes variables es muy baja29–30 lo que sugiere que las distintas respuestas fisiológicas a un estı́mulo estresante pueden estar claramente disociadas, de acuerdo también con datos en humanos28. Este hecho tiene dos consecuencias importantes: a) difı́cilmente podemos hablar de un fenotipo caracterizado por una hiper-respuesta generalizada al estrés, al menos en términos fisiológicos; y b) si la activación de cada sistema fisiológico está relacionada con alguna patologı́a concreta, la susceptibilidad a una patologı́a asociada al estrés (v.g. hipertensión), no implica susceptibilidad a otras (v.g. inmunosupresión). ¿Existe un fenotipo caracterizado por hiper-reactividad general al estrés en un sistema fisiológico concreto? Nos centraremos en los ejes HHA y SMA, que son los más estudiados. En humanos hay unos pocos estudios al respecto, con resultados bastante variables. Parece existir un nivel entre bajo y bueno de consistencia de la respuesta del individuo ante diversas situaciones estresantes, tanto para el eje HHA como para variables que reflejan la activación del sistema SMA31. Los estudios con animales en nuestro laboratorio demuestran que aunque la consistencia de la respuesta del eje HHA a estı́mulos estresantes de caracterı́sticas similares es buena, dicha consistencia disminuye marcadamente con estı́mulos estresantes de intensidad o naturaleza muy diferentes (32 y datos no publicados). Es de gran interés también que en unas cepas de rata seleccionadas genéticamente por su nivel de baja o alta ansiedad, las ratas más ansiosas muestran una mayor respuesta de ACTH a ambientes nuevos, pero en cambio una menor respuesta a una situación estresante natural como la derrota social33. De estos datos se derivan dos conclusiones: a) no parece que haya de existir necesariamente un fenotipo caracterizado por una mayor respuesta HHA a cualquier situación de estrés; y b) no existe una relación unı́voca entre el rasgo de ansiedad y la respuesta fisiológica al estrés. Ambas conclusiones vienen apoyadas por los datos obtenidos en nuestro laboratorio32,34. Aunque la ausencia de relación entre ansiedad y respuesta del eje HHA al estrés puede parecer a primera vista sorprendente, no conviene olvidar que estamos comparando dos respuestas que probablemente se procesen a través de rutas en gran medida divergentes dentro del SNC. La ansiedad (valorada en humanos o animales) depende más de la evaluación cognitiva, tanto si se expresa en un test psicológico (humanos) como en la conducta abierta en un ambiente desconocido (ratas). En cambio, la respuesta hormonal puede elaborarse en niveles del SNC que implican activación emocional con un bajo nivel de procesamiento cognitivo. Puesto que la respuesta del eje HHA depende de las caracterı́sticas del estı́mulo y existe poca correlación entre ARTICLE IN PRESS Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 122 R. Nadal, A. Armario Tabla 1 Diferencias entre la respuesta neuroendocrina de los estilos de personalidad proactivos y reactivos (extraı́do de Korte et al8) Eje hipotálamico-hipofisario-gonadal (testosterona) Eje hipotálamico-hipofisario-adrenal (cortisol/corticosterona) Hipotálamo (ARNm del CRF) Hipocampo (ARNm de los receptores MR) Hipófisis (ACTH como porcentaje del basal) Sensibilidad del córtex adrenal Sistema nervioso simpático Sistema adrenomedular (adrenalina y noradrenalina) Sistema nervioso parasimpático (variabilidad de la tasa cardiaca) Proactivos Reactivos Alta Baja Sin respuesta Sin respuesta, excepto incremento en CAI Baja Baja Alta Alta Baja Baja Alta Alta Alta Alta Alta Baja Media Alta ACTH: hormona adrenocorticotropa; ARNm: ácido ribonucleico mensajero; CAI: cornus amonis de la formación hipocampal; CRF: factor liberador de corticotropina; MR: receptor de mineralocorticoides. distintos marcadores de estrés (eje HHA, eje SMA y prolactina), probablemente no existirán fenotipos que muestren unan vulnerabilidad generalizada a sufrir cualquier tipo de patologı́a asociada con el estrés, siendo más probable que exista una vulnerabilidad para patologı́as especı́ficas. Un paso posterior serı́a caracterizar cuál es el origen de las diferencias individuales en la vulnerabilidad al estrés, probablemente tanto genético como ambiental. A finales de los años 50, Friedman y Rosenman35 introdujeron el constructo de personalidad )tipo A* para referirse a un estilo de personalidad competitiva, basada en la hostilidad y en una dedicación exagerada al trabajo, y propusieron que estaba asociada al desarrollo de patologı́as cardiovasculares. A pesar de los resultados contradictorios, al menos algunos de los componentes de dicha personalidad (i.e. la hostilidad) parecen asociarse a dicha predisposición36. Richard Lazarus, en los años 60 ahondó en el tema de las diferencias individuales en la respuesta al estrés37. A él se debe la idea de que los factores motivacionales, emocionales y cognitivos influyen en la respuesta a los estı́mulos estresantes. Destacó la importancia de la evaluación cognitiva de la situación (appraisal) que según su criterio determinarı́a su valor emocional y las estrategias de afrontamiento (coping) que se pueden poner en marcha para hacer frente a la situación. En los últimos años, ha resurgido el interés en las Neurociencias por el estudio de la personalidad y su substrato biológico38,39. Clásicamente, se ha intentado abordar el estudio de las diferencias individuales considerando que existen dimensiones o factores independientes de la personalidad. Una de las dimensiones más estudiadas ha sido la ansiedad, que podrı́a corresponder a lo que Eysenck denomina neuroticismo, Gray inhibición conductual o Cloninger evitación del daño. Por otra parte, autores como Zuckerman o Cloninger han propuesto otra dimensión de personalidad: la búsqueda de sensaciones o de novedad (sensation/novelty seeking) y los modelos actuales sobre la personalidad, como el llamado Big Five, incluyen dentro de la estructura de la personalidad, la ansiedad y la búsqueda de sensaciones40. A priori, podrı́a parecer que el rasgo de ansiedad podrı́a estar muy relacionado con la respuesta fisiológica al estrés. Sin embargo no es ası́. Los resultados en humanos son contradictorios puesto que ciertos estudios sugieren que la relación es positiva41, en otros que es negativa42 o incluso que no existe relación alguna43. Algo similar ocurre respecto a la búsqueda de sensaciones44–46. En animales, ya hemos comentado la ausencia clara de una relación entre ansiedad y activación del eje HHA. En modelos animales parecen existir dos claros estilos de personalidad, que se han denominado proactivo y reactivo. El primero se caracteriza por afrontamiento activo de las situaciones de estrés (lucha-huida), alto nivel de agresividad y conducta más estereotipada, mientras que el segundo muestra un comportamiento de retraimiento e inhibición conductual frente a la situación, un menor nivel de agresividad y conducta más flexible8. Ambos grupos difieren también en la reactividad fisiológica al estrés (tabla 1), con el tipo proactivo mostrando una mayor reactividad del simpático y una mayor predisposición a desarrollar hipertensión. Estas distintas estrategias de afrontamiento también parecen estar relacionadas con la activación de distintos circuitos neurales47. Aunque parece difı́cil definir fenotipos vulnerables a una gama amplia de patologı́as asociadas al estrés, es importante la búsqueda de fenotipos que sean vulnerables a patologı́as concretas y descubrir cuál es el origen de dicha vulnerabilidad. Las diferencias individuales pueden tener un origen relacionado con factores genéticos y ambientales (sean en etapas tempranas o en la etapa adulta). Si la tendencia clásica ha sido el estudiar por separado cada uno de estos factores, en los últimos años han aparecido ejemplos concluyentes de la gran importancia de la interacción entre factores genéticos y ambientales. El estudio de la asociación entre estrés e hipertensión ha aportado algunos estudios clásicos al respecto, poniendo de manifiesto el desarrollo de hipertensión solo cuando se combinan ambos factores48. Más recientemente, un ejemplo paradigmático en humanos es el obtenido estudiando la probabilidad de que el estrés desencadene depresión en función de 2 variantes en el transportador de serotonina (forma larga y corta): mientras que niveles elevados de estrés crónico no incrementan la tasa de depresión en la población de sujetos con la variante larga (que se traduce en una mayor eficacia en la recaptación del neurotransmisor), ARTICLE IN PRESS Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Mecanismos de susceptibilidad al estrés en aquellos con la forma corta (menor recaptación) no hay diferencias en la tasa de depresión con los de forma larga cuando los niveles de estrés son bajos, pero la tasa de depresión se incrementa progresivamente en función del nivel de estrés49. Es evidente que ni el factor genético en sı́ mismo ni los factores ambientales explican la aparición de depresión, sino la interacción entre ambos. El hecho de que solo la interacción entre ambos factores explica la aparición de depresión invalida en gran medida las aproximaciones clásicas y ofrece un nuevo paradigma en la investigación biomédica en general y en la medicina psicosomática y la psiquiatrı́a en particular. Otro aspecto conceptual de gran relevancia deriva de los estudios sobre la influencia del comportamiento maternal para modificar de forma permanente (toda la vida) la respuesta de los animales al estrés y los procesos patológicos a ella asociados. Estos estudios, en gran parte llevados a cabo en el laboratorio de M. Meaney, están basados en los trabajos pioneros de S. Levine. Las principales conclusiones son las siguientes50: a) la atención que las madres prestan a las crı́as durante las primeras semanas de vida determinan si los animales serán más emotivos y reactivos al estrés en términos del eje HHA durante toda su vida; b) los animales más reactivos son más proclives a procesos neurodegenerativos en el hipocampo y a mayores déficits cognitivos en la vejez, y c) las crı́as procedentes de madres buenas cuidadoras también lo son y viceversa, pero esta transmisión generacional no está codificada en los genes, sino en los cambios epigenéticos inducidos por la conducta materna en la expresión del gen para los receptores GR en el hipocampo. Se entiende por epigenética la capacidad de modificar la expresión génica de forma estable por alteraciones no en la secuencia del DNA sino en los mecanismos que determinan que los genes se expresen o no y a qué nivel. Estos mecanismos son básicamente la modificación de histonas (las proteı́nas asociadas al DNA cuyas modificaciones incrementan o disminuyen la posibilidad de que un gen se trascriba) y la metilación del DNA, que tiene un efecto represor de la transcripción. El desarrollo de la epigenética ha puesto claramente de manifiesto que algunos caracteres se heredan a través de modificaciones epigenéticas que se pueden transmitir por los gametos y que las modificaciones epigenéticas juegan un papel fundamental en el cáncer, la memoria, la acción de algunos fármacos y la regulación del SNC y de la conducta. De nuevo las aproximaciones genéticas clásicas quedan en entredicho por los nuevos hallazgos. Conclusiones En función de los datos experimentales obtenidos en animales de experimentación y en humanos podemos concluir lo siguiente: a) no existe actualmente una relación clara entre determinados rasgos psicológicos o de conducta y la respuesta fisiológica al estrés; b) parece improbable que exista un fenotipo caracterizado por una hipo o hiperreactividad generalizada al estrés de un número importante de sistemas fisiológicos diferentes, dado que las distintas respuestas están disociadas; c) No es tampoco probable que caractericemos fenotipos con hipo o hiper-respuesta a cualquier situación de estrés de tipo emocional, indepen- 123 dientemente de su naturaleza o intensidad, y d) es mucho más prometedora la búsqueda de fenotipos especialmente vulnerables o resistentes a patologı́as especı́ficas asociadas al estrés, aunque siempre deben considerarse los aspectos cualitativos de la situación estresante. Respecto a este último aspecto, es de gran importancia considerar la interacción entre las diferencias individuales (de origen genético o epigenético) y los factores ambientales, más que a cada uno de los elementos por separado. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Agradecimientos Queremos agradecer a los distintos proyectos vigentes su apoyo económico: 1) Ministerio de Sanidad y Consumo, Plan Nacional sobre Drogas; 2) Instituto de Salud Carlos III, Redes temáticas de Investigación Cooperativa en salud, RD06/0001/0015, y 3) Ministerio de Ciencia e Innovación, SAF2008-01175. Y muy especialmente a todos nuestros colaboradores presentes y pasados su ayuda y apoyo constantes. Bibliografı́a 1. Charmandari E, Tsigos C, Chrousos G. Endocrinology of the stress response. Annu Rev Physiol. 2005;67:259–84. 2. De Kloet ER, Joels M, Holsboer F. Stress and the brain: from adaptation to disease. Nat Rev Neurosci. 2005;6:463–75. 3. 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