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COMPUESTOS CON
AZUFRE
Todos los organismos vivos necesitan al azufre
Aminoácidos
cisteína
metionina
Uniones S-S en la queratina (cabello, uñas)
Imagen de microscopio
de fluorescencia.
Aminoácidos terminales
Puentes disulfuro
Puentes de
hidrógeno
Interacciones
ion-ion
Cadenas
adyacentes
a-helicoidales
Elasticidad: propiedad más increíble de la queratina! En la corteza (una "piel" intermedia, la parte
más resistente de pelo), las fibras, enrollado en espiral, permite que su cabello se estira como un
resorte, a continuación, volver fácilmente a su longitud inicial
Uniones fuertes:
puente disulfuro
Cadena de
queratina
Cuticula
Protofibrilla
Microfibrilla
Uniones débiles
puentes salinos
y de hidrógeno
Microfibrilla
Célula de la corteza
Escala
Siete de los diez fármacos mas vendidos en los Estados Unidos
en 2009, contienen azufre
Compuestos naturales organoazufrados:
Glutatión
(R)-Tioterpineol
ORINA DEL ZORRILLO
OLOR DE LA TRUFA NEGRA
Estado de oxidación
Número de
Coordinación
Ejemplo
0
Compuestos de azufre
S(II)
S(IV)
1
2
3
4
S2-
RS-
SF4 R2SO2
R2S
R2S=O
4
S(VI)
6
SF6
El azufre es un elemento muy versátil
Nucleofilo
Tiofenóxido
Éster sulfonato
Sulfuro
Electrófilo
Ácido
bencensulfónico
Bencensulfonato
de sodio
Sulfonato
7
SF7-
QUÍMICA DE COMPUESTOS ORGÁNICOS CONTENIENDO AZUFRE.
TEMARIO:
TIOLES Y TIOÉTERES. Métodos de síntesis: a partir de
halogenuros de alquilo: por reacción con bisulfuro de sodio; con
tiourea; con tiosulfito de sodio; con ditiocarbonato de O-alquilo. A
partir de sales de diazonio y xantatos. Propiedades químicas:
Propiedades ácido-base de los tioles. Reacciones de alquilación.
Tioéteres. Formación de sales de sulfonio. Iluros de sulfonio,
preparación de oxiranos.
TIOACETALES. Síntesis a partir de compuestos carbonílicos.
Reacciones: Hidrogenólisis con niquel-Raney. Inversión de la
polaridad (umpolung). Reacciones de alquilación. Hidrólisis.
Obtención de compuestos carbonílicos.
ÁCIDOS SULFÉNICOS Y DERIVADOS. Halogenuros de sulfenilo.
Síntesis: A partir de tioles por reacción con cloruro de tionilo y a
partir de disulfuros por reacción con cloro gas. Reacciones:
Hidrólisis. Reacciones de adición sobre alquenos. Obtención de clorosulfuros de alquilo. Ésteres sulfenato. Transposición alílica a
sulfóxidos.
SULFÓXIDOS. Síntesis: Oxidación de tioéteres y a partir de
sulfinatos de alquilo. Reacciones: Eliminación. Sales de
sulfoxonio, iluros de sulfoxonio y preparación de epóxidos.
Reacción de Pummerer. Sulfóxido de dimetilo, oxidación de
Swern.
SULFONAS. Síntesis: oxidación de tioéteres y sulfóxidos.
Reacciones: Alquilación de sulfonas. Eliminación reductiva
ÁCIDOS SULFÓNICOS. Síntesis: sulfonación de compuestos
aromáticos. Detergentes. Dodecilbencensulfonato de sodio
Derivados de ácidos sulfónicos: ésteres sulfónicos. Utilidad como
grupos salientes en reacciones de sustitución nucleofílica.
Cloruros de sulfonilo. Clorosulfonación. Sulfonamidas. Obtención
de fármacos
Propiedades Espectroscópicas: I.R., R.M.N.-1H y Espectrometría
de Masas.
TIOLES
TIOLES Y TIOÉTERES.
MÉTODOS DE SÍNTESIS: a partir de halogenuros de
alquilo: por reacción con bisulfuro de sodio; con tiourea; con
tiosulfito de sodio; con ditiocarbonato de O – alquilo. A
partir de sales de diazonio y xantatos.
PROPIEDADES QUÍMICAS: Propiedades ácido-base de los
tioles. Reacciones de alquilación. Tioéteres. Formación de
sales de sulfonio. Iluros de sulfonio, preparación de
oxiranos.
Los tioles en particular son compuestos con olor desagradable,
e.g. el crotiltiol y el preniltiol están presentes en las excreciones de
los zorrillos.
Pero por el otro lado pueden tener olores agradables como en los granos de
café tostado como el furfuril mercaptano:
El Metanotiol es liberado en la
descomposición de la materia orgánica en
los pantanos. Además está presente en el
gas natural de ciertas regiones, en el
alquitrán y en algunos tipos de petroleo
crudo.
Descomposición
por bacterias
Dimetilsulfoniopropionato
DMSP
Es un metabolito que se encuentra
en el fitoplancton marino, en algas
marinas, y en algunas especies de
plantas vasculares terrestres y
acuaticas.
Se encuentra en el agua de mar a
concentraciones mucho menores que
los sulfatos (~0.3 mM vs. 28 mM).
El etilmercaptano se adiciona al gas natural. La nariz puede detectar
concentraciones tan bajas como 1 parte en 50 billones de partes de aire.
Tioles RSH
Compuestos con olores desagrables
Son relativamente
ácidos
pKa (en agua)
EtOH
16
EtSH
10.5
PhOH
10
PhSH
6.5
AcOH
4.7
AcSH
3.3
Enlace S–H débil
La energía del enlace para la ruptura de los enlaces: S–H es 349 kJ/mol
C–H es 418 kJ/mol
Presentan una alta nucleofilicidad
Los tioles y los tiolatos se consideran que son suaves y que
presentan una alta polarizabilidad
Energía de enlace (kJ mol-1)
EtOH 435
EtSH 364
PhOH 356
PhSH 314
NOMENCLATURA
Cuando un grupo tiol es un sustituyente en un alcano, hay varias maneras
de nombrar el tiol resultante:
a) IUPAC: se adiciona el sufijo -tiol al nombre del alcano.
b) Común: considera a los tioles como derivados de los alcoholes
correspondientes, y se nombra el grupo alquilo seguido de la palabra
mercaptano, siempre tomando como base el nombre del alcohol
equivalente:
c) Cuando se subordina a otros grupos funcionales, se describe el grupo como un
prefijo y se utilizan los términos sulfanilo o mercapto.
Ejemplo: mercaptopurina.
MÉTODOS DE SÍNTESIS
1.- A partir de halogenuros de alquilo:
Br
+
H2S
KOH
EtOH
SH +
S
Monoalquilación:
Derivados de azufre
O
S
Br +
S
Na
O
O
O
+ Na
S
O
Na
TIOSULFATO DE
SODIO
S
O
Na
H2O, HCl
O
O
S
H +
S
HO OH
Br
Monoalquilación:
Derivados de azufre
N
Ph
i, (COCl)2, DMF, CH2Cl2, r.t.
25 C
OH
ii, KSAc, DMF, 25
r.t.C
25 C,
luego
iii, KOH, EtOH, r.t.
then
HClHCl
pHpH5 5
N
Ph
SH
J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 15668
MECANISMO GENERAL
CLORURO DE TIONILO EN PRESENCIA DE DMF PARA FORMAR
CLORUROS DE ALQUILO A PARTIR DE ALCOHOLES
SAL DE α-CLORODIMETILIMINIO DEL
FORMALDEHÍDO
Monoalquilación:
Derivados de azufre
Formación del O-etil ditiocarbonato de potasio
Monoalquilación:
Derivados de azufre
Sales de diazonio
Diazoación de una amina primaria y después se hace reaccionar con
xantato de potasio
OH
OH
NH2
Br
SH
i, NaNO2, HCl
ii, KS
S
iii, LiAlH4
OEt , H2O
Br
J. Org. Chem., 1990, 55, 2736
Monoalquilación:
Derivados de azufre
Una ruta directa, potencialmente atractiva, consiste en
tratar reactivos organometálicos con azufre elemental
(S8) como electrófilo
Monoalquilación:
Derivados de azufre
Reducción de disulfuros
NH3 (l)
Na + S8
Na2S2
LOS DOS REACTIVOS SE ADICIONAN EN CANTIDADES EQUIVALENTES
Reducción de disulfuros
Reducción con LiAlH4, en presencia de éter anhidro, para formar dos tioles
La siguiente tabla muestra la diferencia en electronegatividad entre el H y algunos metales
comunes. Es obvio que a mayor diferencia en electronegatividad, es mayor la densidad de la carga
negativa en el hidrógeno, y mayor es la reactividad del compuesto como un agente que cede hidruro
Agente que cede hidruro
Electronegatividad
del metal
Diferencia de
electronegatividad
H-Na (NaH) Hidruro de sodio
o
H-Li (LiH) Hidruro de litio
Bases
fuertes
Reactividad
Decreciente
H-Ca-H (CaH)2 Hidruro de calcio
H-Al Hidruros de aluminio
Nucleofilo
H-B Hidruros de boro
Electronegatividad del hidrógeno: 2.1
Ejemplos síntesis de Tioles
Desplazamiento de un grupo saliente (e.g. un sulfóxido o una
sulfona)
O
F
F
O
CO2Et
N
SMe
OXONO
Oxone
MeOH, H2O
F
F
OMe R
CO2Et
N
SO2Me
OMe R
NaSH, DMF
then HCl
(aq)
Luego
HCl
(H2O)
O
F
NH
F
N
OMe R
O
O
S
NH2OSO3H
THF, H2O
K3PO4
Ácido sulfámico
F
F
CO2Et
N
OMe R
SH
Son relativamente ácidos
pKa (en agua)
EtOH
16
PhOH
AcOH
4.7
EtSH
10.5
PhSH
6.5
AcSH
3.3
Reacciones de los tioles.
Obtención de sulfuros
BuBr, Cs2CO3
SH
S
25 C
DMF, Bu4NI, r.t.
93%
HO
PhCH2Cl, Cs2CO3
SH
HO
S
DMF, Bu4NI, 25
r.t.C
Ph
73%
MeO
BrCH2CO2tBu, Cs2CO3
SH
DMF, Bu4NI, 25
r.t. C
MeO
S
CO2tBu
97%
Tetrahedron Lett., 2005, 46, 8931
Son apropiados para formar tioéteres alquilo-alquilo y arilo-arilo
Funcionan bien para yoduros de alquilo secundarios (isoPrI) pero no con
halogenuros terciarios
No hay racemización cuando se usa el metiléter de la L-cisteína
SÍNTESIS DE AZOCOMPUESTOS
DEAD
Reacciones de los tioles.
Propiedades ácido-base. Nucleofilicidad (h)
h=
K
K
Reacciones de los tioles.
Obtención de sulfuros
Buenos nucleófilos
Ar
N
O
CO2Et
SH
ArN=C=S
NH2
S
then
Luego
HCl, heat
O
S
KOH, EtOH
N
S
R
N
S
Br
R
or MeI
HCl, calor
Ar
N
ó CH3I
F
O
O
O
Ph
N
O
O
N
S
N
S
79%
N
SMe
CN
S
N
S
78%
N
S
85%
CN
EC50 0.15 M
Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 1455
Formación de heteroaril-tioles a partir de isotiocianatos
Se utiliza KOH como base para la S-alquilación
La actividad contra Nec-1 (necrostatina-1) para prevenir la muerte
celular
Reacciones de los tioalcóxidos.
Desprotección de éteres arilmetílicos
¿Por qué reacciona por el C-2 y no por el C-1?
Reacciones de los tioles.
Obtención de sulfuros
Buenos nucleófilos
O
O
1.1 equiv. RSH
min
2 mol% FeCl3, 25
r.t.,C,5 5min
SR
no solvent,
air atmosphere
Sin disolvente
93–95%
R = Ph, cHex, Bn, nPr, allyl
Tetrahedron Lett., 2006, 47, 7375
Ph
1.5 equiv. RSH
CO2H
Ph
0.2 equiv. I2
R = Ph r.t., 1.5 h
R = nPr 50 °C, 4 h
CO2H
SR
97%
97%
1.5 equiv. PhSH
CO2H
0.5 equiv. I2, 50 °C, 5 h
95%
CO2H
SPh
Reacciones de los tioles.
Obtención de sulfuros
El enlace debil S–H puede promever RS• y la formación de un disulfuro
PhSH
+
h
Ph
PhS
Ph
PhS
PhSH
PhS
PhS
Ph
Ph
El estireno es susceptible de una polimerización por radicales libres por lo
que la formación del aducto 1:1 habla de la eficiencia del paso de
transferencia de la cadena que involucra la ruptura del enlace S-H
Los tioles son buenos átomos donadores de átomos de hidrógeno en
reacciones por radicales libres
Reacciones de los tioles.
Obtención de sulfuros
Adición del radical tiol a un alqueno
R
R
+
PhS
AIBN
PhSH
PhMe, 110 °C
R'
AIBN = azobisisobutyronitrile
R'
PhS
PhS
R = Ph, p-ClC6H4, H, Me
R' = H, Br, Cl, etc
R
51–74%
R
R
PhS
PhS
R'
R'
Synlett, 2006, 423
La ciclización por radicales se llevan a cabo de mejor manera bajo condiciones
de alta dilución
R'
TIOÉTERES
MÉTODOS DE SÍNTESIS DE SULFUROS
A partir de halogenuros de alquilo y tiolatos (síntesis de
Williamson)
R-Br + HS-R' → R-S-R' + HBr
Doble reacción de sustitución con sulfuros de compuestos
dihalogenados. Obtención de sulfuros cíclicos:
DITIANOS
1,2-ditiano 1,3-ditiano 1,4-ditiano
1,4-ditiano
MÉTODOS DE SÍNTESIS
A partir de alquenos y tioles (adición tipo Markovnikov)
R-CH=CH2 + HS-R' → R-CH2-CH2-S-R'
Captura nucleofílica de carbocationes
MÉTODOS DE SÍNTESIS
REACCIÓN DE PUMMERER
REACCIÓN SOBRE SULFONAS
TBS = t-Butildimetilsilil (también TBDMS)
REACCIÓN DE PUMMERER
El nucleofilo que más se usa es el contraion carboxilato, el cual da lugar eventualmente a un
aldehído o una cetona. Solladie, G.; Wilb, N.; and Bauder, C.; Tetrahedron Lett., 2000, 41, 4189.
Se han utilizado otros nucleófilos, los cuales incluyen al S, al N y al C
TBS = t-Butildimetilsilil (también TBDMS)
Sulfóxidos- Reacción de Pummerer (SEA)
El enlace azufre-azufre presente en los disulfuros, es
susceptible a una ruptura cuando se hacen reaccionar los
disulfuros con nucleofófilos. Se forma un tioéter:
R3C:- + R1S-SR2 → R3C-SR1 + R2S:Las sales de trialquilsulfonio reaccionan con nucleófilos,
con un sulfuro de alquilo como grupo saliente:
Nu- + R3S+ → Nu-R + R-S-R
REACCIONES DE LOS TIOÉTERES.
ALQUILACIÓN
Los tioéteres se alquilan con facilidad para dar sales de sulfonio muy
estables
S(CH3)2 + CH3I → [S(CH3)3]+IYoduro de trimetilsulfonio
REACCIONES DE LOS TIOÉTERES
OXIDACIÓN
Los sulfóxidos pueden ser quirales
[O] = AGENTE OXIDANTE
MONOPERCARBONATO DE SODIO
2(Na2CO3· 1.5 H2O2) → 2 Na2CO3 + 3 H2O2
MONOPERSULFATO DE POTASIO
Sulfona de
fenilmetilo
Sulfóxido de
fenilmetilo
BAJO CONDICIONES DE OXIDACIÓN DE SHARPLESS
OXIDACIÓN DE SHARPLESS
(S,S)-Tartrato
de dietilo
(R,R)-Tartrato
de dietilo
DET = Tartrato de dietilo
Posible estructura del catalizador en la reacción de Sharpless
El hidroperóxido de ter-butilo es el agente oxidante para la epoxidación
Estado de transición:
Producto
Complejo de Titanio
Se forma a través de un
intercambio de ligando
Ciclo
Ciclo
catalítico
catalítico
Estado de
transición
BAJO LAS CONDICIONES APROPIADAS SE PUEDEN
LLEVAR A CABO REACCIONES DE OXIDACIÓN SELECTIVA
Oxidación de sulfuro a sulfóxido con NaIO4
TIOLES Y TIOÉTERES.
Métodos de síntesis: a partir de halogenuros de alquilo:
por reacción con bisulfuro de sodio; con tiourea; con
tiosulfito de sodio; con ditiocarbonato de O–alquilo. A
partir de sales de diazonio y xantatos.
Propiedades químicas: Propiedades ácido-base de los
tioles. Reacciones de alquilación. Tioéteres.
Formación de sales de sulfonio. Iluros de
sulfonio, preparación de oxiranos.
SALES DE SULFONIO
Un ion sulfonio, tienen un átomo de azufre con carga
positiva y el cual tiene tres grupos alquilo como
sustituyentes (+SR3). Los compuestos ionicos que tienen
como catión a un ion sulfonio con carga positiva y a un
anión con carga negativa se conocen como sales de
sulfonio
CH3-S-CH3 + CH3-I → (CH3)3S+ I−
(yoduro de trimetilsulfonio)
Dimetilsulfoniopropionato (abreviado como
DMSP), es un metabolito que se encuentra
en el fitoplancton marino, en algas marinas,
y en algunas especies de plantas vasculares
terrestres y acuaticas.
fitoplancton marino
algas marinas
microbios
marinos
+
SALES DE SULFONIO
TIPOS PRINCIPALES DE REACCIONES
Se ejemplifican las reacciones (b) y (d)
Se ejemplifica la reacción (c). Eliminación tipo Hofmann
IMPORTANCIA DE LOS ILUROS DE SULFONIO
SALES DE SULFONIO
ILUROS MÁS IMPORTANTES
METILURO DE
DIMETILSULFONIO
METILURO DE
DIMETILOXOSULFONIO
SALES DE SULFONIO
ILUROS MÁS IMPORTANTES
SALES DE SULFONIO
ILUROS MÁS IMPORTANTES
CONTROL CINÉTICO
CONTROL TERMODINÁMICO
SALES DE SULFONIO
ILUROS MÁS IMPORTANTES
ADICIONES 1,2 CONTRA 1,4
Control cinético
Adición-1,2
Control termodinámico
Adición-1,4
(Michael)
REACCIÓN DE MICHAEL (adición-1,4)
Adición de Michael
La adición de Michael es una adición conjugada al
doble enlace de un centro ácido suave de un éster,
siendo el grupo carbonilo el centro ácido duro
Arthur Michael, nació en Buffalo, New York
Adición-1,2
Adición-1,4
(Michael)
Rearreglos utilizando iluros de sulfonio
Rearreglo sigmatrópico [2.3]
Se lleva a cabo con rapidez sobre sistemas en los que
este presente un grupo alilo. Al generar el iluro a baja
temperatura simplemente ocurre la reacción
Rearreglos utilizando iluros de sulfonio
Rearreglo sigmatrópico [2.3]
Rearreglos utilizando iluros de sulfonio
Rearreglo sigmatrópico [2.3]
Rearreglos utilizando iluros de sulfonio
Cuando se tienen iluros de sulfonio bencílicos, se pueden formar dos
tipos de productos:
a) Uno de ellos proviene de un rearreglo sigmatrópico [2.3], en la
posición orto del anillo bencénico, seguido de una
rearomatización (rearreglo tipo Sommelet – Hauser).
b) El otro tipo es un desplazamiento [1.2] del grupo
bencilo (rearreglo de Stevens)
REARREGLO DE STEVENS
REARREGLO DE SOMMELET - HAUSER
TIOACETALES.
Síntesis a partir de compuestos carbonílicos.
Reacciones: Hidrogenólisis con niquel-Raney.
Inversión de la polaridad (umpolung). Reacciones
de alquilación. Hidrólisis. Obtención de compuestos
carbonílicos.
TIOACETAL NATURAL
Bis(metiltio)metano
Dimetilmercaptal del formaldehído
Bis(metilmercapto)metano
OLOR DE LA TRUFA NEGRA
Reacciones con compuestos carbonílicos
Cloruro de ácido
Ditiol
Ditiol
Tioéster
Ditiolano
Ditiano
FORMACIÓN DE TIOACETALES Y TIOCETALES
(GEM-DISULFUROS)
1,3-Ditianos: umpolung, inversión de la reactividad:
1,3-Ditianos: umpolung, inversión de la reactividad:
Mecanismo de la hidrólisis de un tiocetal con ácido diluído
Mecanismo de la hidrólisis de un tiocetal con cloruro de mercurio
Mercaptano
Compuesto
carbonílico
ÁCIDOS SULFÉNICOS Y DERIVADOS.
Halogenuros de sulfenilo.
Síntesis: A partir de tioles por reacción con cloruro de
tionilo y a partir de disulfuros por reacción con cloro
gas.
Reacciones: Hidrólisis. Reacciones de adición sobre
alquenos. Obtención de -clorosulfuros de alquilo.
Ésteres sulfenato. Transposición alílica a sulfóxidos.
ÁCIDOS SULFÉNICOS
ÁCIDOS SULFÉNICOS
HALOGENUROS DE SULFENILO
SE USAN COMO AGENTES SULFENILANTES
ÁCIDOS SULFÉNICOS
ÉSTERES
AMIDAS
ÁCIDOS SULFÉNICOS
HALOGENUROS DE SULFENILO
ADICIÓN A ALQUENOS
HALOGENUROS DE SULFENILO
ADICIÓN A ALQUENOS. APLICACIÓN EN REACCIONES DE CICLIZACIÓN
ÉSTERES SULFENATO
Producto más
favorecido
ADICIÓN DE ÁCIDOS SULFÉNICOS A ALCOHOLES
ALÍLICOS
SULFENAMIDAS
SULFÓXIDOS.
Síntesis: Oxidación de tioéteres y a partir de
sulfinatos de alquilo.
Reacciones: Eliminación. Sales de sulfoxonio, iluros de
sulfoxonio y preparación de epóxidos. Reacción de
Pummerer. Sulfóxido de dimetilo, oxidación de Swern.
SULFÓXIDOS
Un sulfóxido es un compuesto que tiene entro de su
estructura un grupo funcional sulfinilo unido a dos átomos de
carbono. Los sulfóxidos se pueden considerar como sulfuros
oxidados
Un ejemplo de un sulfóxido que se
encuentra en la naturaleza es la aliina:
La aliina es un sulfóxido que es un constituyente natural del ajo fresco. Este
compuesto es un derivado del aminoácido cisteína. Cuando el ajo fresco es picado o
molido, la enzima aliinasa convierte a la aliina en la alicina, la cual en uno de los
compuestos principales responsables del aroma en el ajo fresco
enzima
aliinasa
aliina
alicina
En general los sulfóxidos se representan con la fórmula
estructural
Donde R y R’ son grupos alquilo o arilo.
El enlace entre el S y el O es diferente al del un doble enlace
convencional entre C y O, como por ejemplo en las cetonas.
La interacción S-O tiene un aspecto electrostático, que
resulta en un caracter dipolr signiicativo, con la carga
negativa centrada en el átomo de O
El átomo de azufre tiene un par libre de electrones, por lo que el S
presenta una hibridación tetraédrica sp³. Cuando son diferentes los
grupos R y R’, el S es un centro estereogénico, como en el caso del
metilfenilsulfóxido
La energía necesaria para invertir este estereocentro es muy
alta, lo cual permite que los sulfóxidos sean ópticamente
estables, esto es, la rapidez de la racemización es muy lenta a
temperatura ambiente
Los sulfóxidos quirales encuentran aplicación en ciertas
drogas como el esomeprazol y el armodafinil
Esomeprazol
Inhibidor de la bomba de
protones. Tratamiento de
la úlcera péptica
AztraZeneca
Armodafinil (Nuvigil) es una droga estimilante del
SNC producida por la compañía farmacéutica
Cephalon, Inc. Se usa en el tratamiento de la
depresión bipolar
SULFÓXIDOS. MÉTODOS DE OBTENCIÓN
OXIDACIÓN DE SULFUROS
ADICIÓN DE ÁCIDOS SULFÉNICOS A ALCOHOLES
ALÍLICOS
REARREGLO DE ÉSTERES SULFENATO
Sulfona de
fenilmetilo
Sulfóxido de
fenilmetilo
BAJO CONDICIONES DE OXIDACIÓN DE SHARPLESS
Oxidación Selectiva de Sulfuros a Sulfóxidos y Sulfonas utilizando un Nuevo
Catalizador con Estructura tipo Keggin (H5PMO11Al0.5V0.5O40)
Gustavo Romanelli (1)*, Patricia Vázquez (1), Pablo Dimitroff (1) y Pietro Tundo (2)
1) Centro de Investigación y Desarrollo en Ciencias Aplicadas "Dr. Jorge J. Ronco"
(CINDECA) CONICET-Universidad de La Plata, 2) Consorzio Interuniversitario Nazionale
La Chimica per l'Ambiente, Dorsoduro 2137-30123 Venezia, Italia
Información Tecnológica-Vol. 18 N°2-2007, pág.: 73-76
http://dx.doi.org/10.4067/S0718-07642007000200011
Tabla 1. Oxidación selectiva de sulfuros a sulfóxidos, en acetonitrilo, a 20 °C
Sulfuro
Dibutil sulfuro
Tetrahidro
tiofeno
Fenil metil sulfuro
Difenil sulfuro
Dibencil sulfuro
Metil p-tolil sulfuro
Sulfóxido
Tiempo Rendimiento
(h)
(%)
Dibutilsulfóxido 0.5
96
Tetrahidro
0.5
95
tiofeno-1-oxido
Fenil metil
1
94
Sulfóxido
Difenil sulfoxido
6
100
Dibencil
0.5
95
sulfóxido
Metil p-tolil
1
76
Sulfóxido
Catalizador con Estructura tipo Keggin
H5PMo11Al0.5V0.5O40
Tabla 2. Oxidación selectiva de sulfuros a sulfonas, en acetonitrilo, a 40 °C
Sulfuro
Sulfóxido
Tiempo Rendimiento (%)
(h)
Dibutil sulfuro
Dibutil sulfona
3
92
Tetrahidrotiofeno
Sulfolano
3
91
Fenil metil sulfuro Fenil metil sulfona
3
98
Difenilsulfuro
Difenilsulfona
4
95
Dibencilsulfuro
Dibencilsulfona
4
93
Metil p-Tolil sulfuro
Metil p-tolil
3
51
sulfona
ADICIÓN DE ÁCIDOS SULFÉNICOS A ALCOHOLES
ALÍLICOS
ÉSTERES SULFENATO
Producto más
favorecido
REACCIÓN DE ÉSTERES SULFINATO CON EL
REACTIVO DE GRIGNARD
ruta para obtener sulfóxidos quirales enantiomericamente
puros
REACCIONES DE LOS SULFÓXIDOS
Oxidación a sulfonas (con peróxidos o peroxiácidos)
Reducción a sulfuros (con reactivos de fósforo trivalente)
Eliminación sinperiplanar
OXIDACIÓN A SULFONAS (CON PERÓXIDOS O
PEROXIÁCIDOS)
Sulfona de
fenilmetilo
Sulfóxido de
fenilmetilo
ELIMINACIÓN SINPERIPLANAR
Eliminación estereoespecífica
Método de introducción de una doble ligadura en a
a un grupo electroatractor (carbonilo de la lactona)
a
a
Isomerización de un sulfóxido en otro por un proceso
de eliminación-adición
CALOR
S
O
H
S
O
S
O
FORMACIÓN DE CARBANIONES
SULFÓXIDOS METALADOS EN a
Reacción reportada por corey en 1960
Los sulfóxidos con un enlace C-H en posición a al azufre
forman carbaniones sulfinilo, DISIMIL SODIO a partir
del DMSO
O
H3C S CH2
H
Na
H
O H
H3C S C H
O H
H3C S C H
Na + H H
Reacciones que ilustran la versatilidad del disimilsodio
Importancia del tipo de catión en reacciones de adición de
los carbaniones en a al sulfóxido
Problemas cuando están presentes dos hidrógenos
diastereotópicos en a a grupo sulfóxido
En la síntesis de la biotina reportada por Marquet, se
hace uso de una metalación-alquilación estereocontrolada
Se pueden preparar otros sulfóxidos sustituídos conteniendo otros grupos
electroatractores en posición a
El tiometildimetilsulfóxido se usa como un reactivo “umpolong”,
equivalente al siguiente anión del formilo:
H3C
O
S
O
S
CH3
H
Si se compara el tiometildimetilsulfóxido con el 1,3-ditiano:
Se recalcan:
1) Facilidad de formación del anión
2) Facilidad de hidrólisis
Sulfóxidos sustituídos conteniendo otros grupos
electroatractores en posición a
SÍNTESIS ASIMÉTRICA UTILIZANDO SULFÓXIDOS QUIRALES
ÓPTICAMENTE ACTIVOS
SÍNTESIS ASIMÉTRICA UTILIZANDO SULFÓXIDOS QUIRALES
ÓPTICAMENTE ACTIVOS
SÍNTESIS ASIMÉTRICA UTILIZANDO SULFÓXIDOS QUIRALES
ÓPTICAMENTE ACTIVOS
DESPLAZAMIENTO [2,3]-SUPRAFACIAL
TRANSFERENCIA DE QUIRALIDAD [1.3]
INTERMEDIARIO
SÍNTESIS DE PROSTAGLANDINAS
SÍNTESIS ASIMÉTRICA UTILIZANDO SULFÓXIDOS QUIRALES
ÓPTICAMENTE ACTIVOS
Reacciones de sulfóxidos con reactivos electrofílicos
CONTROL
CINÉTICO
CONTROL
TERMODINÁMICO
HAY CUATRO TIPOS DE REACCIONES DE SALES DE
ALCOXISULFONIO
Reacciones de sustitución en el S
Reacciones de sustitución en el C
Reacciones de eliminación
Reacciones de Pummerer
Reacciones de oxidación. Se basan en reacciones de
sustitución en el S y en reacciones de eliminación
Reacciones de oxidación Pfitzner-Moffat y de Swern
Reacción de oxidación Pfitzner-Moffat
REACCIÓN DE OXIDACIÓN SWERN
Si la temperatura no se mantiene a -78°C, se puede
obtener una mezcla de tioacetales
NEW ODORLESS METHOD FOR THE COREY–KIM AND SWERN
OXIDATIONS UTILIZING DODECYL METHYL SULFIDE (Dod-S-Me)
S.-I. Ohsugi, K. Nishide, K. Oono, K. Okuyama, M. Fudesaka, S. Kodama, M. Node,
Tetrahedron, 2003, 59, 8393-8398.
THE FLUOROUS SWERN AND COREY-KIM REACTION: SCOPE AND
MECHANISM
D. Crich, S. Neelamkavil, Tetrahedron, 2002, 58, 3865-3870.
TANDEM OXIDATION/HALOGENATION OF ARYL ALLYLIC
ALCOHOLS UNDER MOFFATT-SWERN CONDITIONS
J. Yin, C. E. Gallis, J. D. Chisholm, J. Org. Chem., 2007, 72, 7054-7057.
HAY CUATRO TIPOS DE REACCIONES DE SALES DE
ALCOXISULFONIO
Reacciones de sustitución en el S
Reacciones de sustitución en el C
Reacciones de eliminación
Reacciones de Pummerer
REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN EL C
Se llegan a observar cuando se tratan alcoholes alílicos yo
bencílicos con reactivos que utilizan al DMSO
HAY CUATRO TIPOS DE REACCIONES DE SALES DE
ALCOXISULFONIO
Reacciones de sustitución en el S
Reacciones de sustitución en el C
Reacciones de eliminación
Reacciones de Pummerer
REACCIONES DE ELIMINACIÓN
Conversión de halogenuros primarios (o secundarios) activados a
compuestos carbonílicos
HAY CUATRO TIPOS DE REACCIONES DE SALES DE
ALCOXISULFONIO
Reacciones de sustitución en el S
Reacciones de sustitución en el C
Reacciones de eliminación
Reacciones de Pummerer
MÉTODOS DE SÍNTESIS
REACCIÓN DE PUMMERER
REACCIÓN SOBRE SULFONAS
REACCIÓN DE PUMMERER
LA FORMACIÓN DEL ILURO DE SULFONIO COMO INTERMEDIARIO SE HA
DETERMINADO POR EXPERIEMNATOS CON MARCADO DE DEUTERIO, EXPLICA EL
HECHO DE QUE CON SULFÓXIDOS NO SIMÉTRICOS LA REACCIÓN OCURRE NO POR
FACTORES ESTÉRICOS SINO POR FACTORES ELECTRÓNICOS, YA QUE LA CARGA SE VA
A ENCONTRAR POR EL LADO EN QUE ES MÁS ESTABLE EL INTERMEDIARIO
O
O
O
S
O
O
O
CH3
S
CALOR
O
O
O
O
S
C
O
H H
NO SE FORMÓ
CH3
REACCIÓN DE PUMMERER
EN LAS SIGUIENTES REACCIONES SE MUESTRA EL ALCANCE Y LAS IMPLIACIONES
SINTÉTICAS DE LA REACCIÓN DE PUMMERER
ÁCIDOS SULFÍNICOS
ÁCIDOS SULFÍNICOS Y SUS DERIVADOS
ÁCIDOS SULFÍNICOS Y SUS DERIVADOS
LOS ÁCIDOS SULFÍNICOS NO SON MUY ESTABLES Y ES USUAL
PREPARARLOS Y ALMACENARLOS EN FORMA DE SUS SALES
PRINCIPALES MÉTODOS DE PREPARACIÓN
ÁCIDOS SULFÍNICOS A PARTIR DE SULFONAS
ESTRUCTURA DE LOS ÁCIDOS SULFÍNICOS
SON MÁS ÁCIDOS QUE LOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS
SON ANIONES AMBIVALENTES, QUE PUEDEN REACCIONAR
COMO NUCLEÓFILOS
S-ALQUILACIÓN
O-ALQUILACIÓN
TEORÍA HSAB
S-ALQUILACIÓN
O-ALQUILACIÓN
TEORÍA HSAB
OTROS EJEMPLOS
CLORUROS DE SULFINILO
REACCIÓN DE LOS ÁCIDOS SULFÍNICOS (O SUS SALES) POR
MEDIO DE UNA SOLVOLISIS CON TRICLORUROS DE
ORGANOAZUFRE
ÉSTERES SULFINATO
CONVERSIÓN DE LOS ÉSTERES SULFINATO EN SULFONAS ÓPTICAMENTE ACTIVAS
(S)-p-TOLUENSULFINATO
DE O-MENTILO
(R)-TOLUILETILSULFONA
EN EL CASO DE LOS ÉSTERES SULFINATO DE ALILO OCURRE UN REARREGLO A LAS
SULFONAS CORRESPONDIENTES (REARREGLOS SIGMATRÓPICOS-[2,3]
ÉSTER SULFINATO
SULFONA
SULFONAS.
Síntesis: oxidación de tioéteres y sulfóxidos.
Reacciones: Alquilación de sulfonas. Eliminación reductiva
SULFONAS
Una sulfona es un compuesto que tiene dentro de su estructura un grupo
funcional sulfonilo el cual se encuentra unido a dos grupos alquilo o arilo. El
átomo de azufre central esta doblemente enlazado a dos átomos de oxígeno y
a su vez esta unido a grupos alquilo o arilo. La formula general es la siguiente
Uun ejemplo de la importancia que tienen las sulfonas es
la DAPSONA, la cual se utiliza como un farmoquímico que
se utiliza como un antibiótico en el tratamiento de la
lepra, la dermatitis causada por el herpes, la tuberculosis
o bien la neumonia
Es un medicamente farmacológico que es de uso común en combinación con la rifampicina y la
clofasimina en terapias con multidrogas (MDT) para el tratamiento de infeciones de la
Mycobacterium leprae (lepra)
Rifampicina
Es un compuesto semisintético derivado de la
Amycolatopsis rifamycinica (la cual se conoce formalmente
como Amycolatopsis mediterranei y de la Streptomyces
mediterranei). Se usa como antibiótico en los cócteles de
drogas para terapias con multidrogas (MDT)
Clofazimina
Clofazimina es un colorante riminofenazina el
cual es soluble en grasas y que se usa en
combinación con la rifampicina y la dapsona en el
tratamiento de la lepra
MÉTODOS DE SÍNTESIS
Las materias primas para obtener a las sulfonas son los sulfuros, por medio de
reacciones de oxidación. Los intermediarios en dichas reacciones de oxidación
son los sulfóxidos:
MÉTODOS DE
SÍNTESIS
REACCIONES
LA REACCIÓN MÁS IMPORTANTE DESDE EL PUNTO DE VISTA SINTÉTICO ES LA
FORMACIÓN DE α-SULFONILCARBANIONES Y SU POSTERIOR REACCIÓN CON
DIFERENTES ELECTRÓFILOS PARA FORMAR SULFONAS SUSTITUÍDAS
INFLUENCIA DE UN GRUPO ELECTROATRACTOR EN POSICIÓN
α AL CARBANIÓN
REACCIONES SUCESIVAS
O DOMINÓ
CUANDO ESTÁN PRESENTES OTROS GRUPOS ELECTROATRACTORES EN EL
CARBANIÓN SULFONILO E´S FACÍL LA REACCIÓN DE DESPROTONACIÓN
(O LA ELIMINACIÓN DE DICHO GRUPO)
BAJO CONDICIONES APROPIADAS SE PUEDEN ABSTRAER DOS
HIDRÓGENOS DEL GRUPO
α METILENO
REACCIÓN DE RAMBERG-BÄCKLUND
A través de esta reacción se convierte una α-halosulfona en un alqueno, en
presencia de una base y con la eliminación de dióxido de azufre (anhidrido
sulfuroso). El nombre de la reacción deriva de los nombres de dos
investigadores suecos Ludwig Ramberg y Birger Bäcklund
J. Org. Chem., 1974, 39 (17), pp 2526–2531
USO DE LAS SULFONAS EN SÍNTESIS ORGÁNICA
USO DE LAS SULFONAS EN SÍNTESIS ORGÁNICA
USO DE LAS SULFONAS EN SÍNTESIS ORGÁNICA
SÍNTESIS DEL ÁCIDO CRISANTÉMICO
Formación de anillos de tres átomos a partir de una sulfona y un
aceptor de Michael
La esteroquímica se origina del
arreglo más estable en el estado de
transición
OLEFINACIÓN DE JULIA
La reacción de olefinación de Julia (tambioén conocida como la reacción de olefinación
de Julia–Lythgoe ) es una reacción que se lleva a cabo con fenilsulfonas (1) las cuales se
hacen reaccionar con aldehídos (o cetonas) para dar alquenos (3) después de llevar a
cabo la funcionalización de un alcohol y posteriormente una eliminación reductiva
empleando amalgama de sodio (Na(Hg)) o yoduro de Samario (II)
OLEFINACIÓN DE JULIA
Mecanismo de la reacción
OLEFINACIÓN DE JULIA
Mecanismo de la reacción
OLEFINACIÓN DE JULIA
Mecanismo de la reacción
Aun cuando el carbanion no sea configuracinal o conformacionalmente estable,
éste prefiere presentar un rearreglo con los grupos R lo más apratado posible
entre ellos para dar el alqueno (E):
Use of Samarium Diiodide as an Alternative to Sodium/Mercury Amalgam in the Julia-Lythgoe
Olefination
G. E. Keck, K. A. Savin, M. Weglarz, J. Org. Chem., 1995, 60, 3194-3204.
Se escribe el uso del yoduro de samario (SmI2) en una reacción de eliminación reductiva de 2acetoxisulfonas (reacción de olefinación de Julia-Lythgoe) y la ruptura reductiva de vinilsulfonas. Se
comparó el método con método reudctivo clásico de Na/Hg
Propuesta de mecanismo alterna
Sulfoxides in Julia-Lythgoe Olefination: Efficient and Stereoselective Preparation of
Di-, Tri-, and Tetrasubstituted Olefins
Pospisil, T. Pospisil, I. E. Marko, Org. Lett., 2005, 7, 2373-2376.
A modification of the classical Julia-Lythgoe olefination using sulfoxides instead of
sulfones affords 1,2-di-, tri-, and tetrasubstituted olefins in moderate to excellent
yields and E/Z selectivity. The mild conditions involve in situ benzoylation and
SmI2/HMPA-mediated reductive elimination as key steps
SYNTHESIS OF VINYL SULFONAMIDES USING THE HORNER
REACTION
D. C. Reuter, J. E. McIntosh, A. C. Guinn, A. M. Madera, Synthesis, 2003, 2321-2324
HETEROARILSULFONAS:
ÁCIDOS SULFÓNICOS.
Síntesis: sulfonación de compuestos aromáticos. Detergentes.
Dodecilbencensulfonato de sodio
Derivados de ácidos sulfónicos:
Ésteres sulfónicos. Utilidad como grupos salientes en
reacciones de sustitución nucleofílica.
Cloruros de sulfonilo. Clorosulfonación. Sulfonamidas.
Obtención de fármacos
Propiedades Espectroscópicas: I.R., R.M.N.-1H y
Espectrometría de Masas.
ÁCIDOS SULFÓNICOS
ÁCIDOS SULFÓNICOS Y SUS DERIVADOS
LOS ÁCIDOS SULFÓNICOS SE ENCUENTRAN DENTRO DE LOS
ÁCIDOS ORGÁNICOS MÁS FUERTES, ALGUNOS DE ELLOS SON
COMPARABLES AL ÁCIDO SULFÚRICO EN ACIDEZ
Los ácidos sulfónicos presentan una solubilidad apreciable en la
mayoría de los disolventes orgánicos, por lo que se usan como
catalizadores ácidos en disolventes apróticos
Ventajas: no son oxidantes y sus bases conjugadas no son nucleofílicas
PARA MEDIOS ÁCIDOS, EN DISOLVENTES NO POLARES, EL ÁCIDO
TRIFLUOROMETANSULFÓNICO (ÁCIDO TRÍFLICO) ES EL REACTIVO
PREFERIDO
HALOGENUROS DE SULFONILO
A PARTIR DE BENCENO CON UN EXCESO DE ÁCIDO
CLOROSULFÓNICO
A PARTIR DE ÁCIDOS SULFÓNICOS CON CLORUROS DE FÓSFORO
O CON HALOGENUROS DE TIONILO
A PARTIR DE BENCENO CON UN EXCESO DE ÁCIDO
CLOROSULFÓNICO
1ª. PARTE DE LA REACCIÓN. REACCIÓN DE SULFONACIÓN (SEA)
2ª. PARTE DE LA REACCIÓN. FORMACIÓN DEL CLORURO DE SULFONILO
ANHÍDRIDO MIXTO
SULFÚRICO-SULFÓNICO
ALCOHOL COMO UN ELECTRÓFILO
ÉSTERES SULFONATO
SE HAN UTILIZADO COMO SUSTRATOS REACTIVOS EN
REACCIONES DE SUSTITUCIÓN O DE ELIMINACIÓN
• Si se convierte en un tosilato (un muy buen grupo saliente) si puede
reaccionar con un nucleófilo fuerte (base)
Grupo
TOLUENSULFONATO
C
O
O
S
O
TOSILATO = TsO-
CH3
FORMACÍON DEL ÉSTER TOSILATO
ETANOL
TsOH
Ácido p-toluensulfónico
Tosilato de alquilo, ROTs
Un éster p-toluénsulfonato
CONVERSIÓN DE ALCOHOLES EN ÉSTERES
SULFONATO
REACCIÓN DE SCHOTTEN-BAUMANN
piridina
piridina
Un cloruro de sulfonilo
Un éster sulfonato
FORMACÍON DEL ÉSTER TOSILATO
H
C
O
C
C
H O
O
Cl
O
S
O
N
O
CH3
Cloruro de p-toluensulfonilo
TsCl, “cloruro de tosilo”
S
O
CH3
O
S
O
CH3
ROTs,
Un éster tosilato
Varios cloruros de sulfonilo son capaces de activar a los grupos
-OH
cloruro de
para-toluensulfonilo
cloruro de
metansulfonilo
cloruro de
trifluorometansulfonilo
REACCIONES DE LOS ÉSTERES TOSILATOS
SUSTITUCIÓN
piridina
Ó ELIMINACIÓN
(eliminación)
(sustitución)
Reacciones SN2 de Tosilatos
• Con un ion hidróxido produce un alcohol
• Con un ion cianuro produce un nitrilo
• Con un ion haluro produce un haluro de
alquilo
• Con un ion alcóxido produce un éter
• Con amoniaco produce una sal de amina
• Con LiAlH4 produce un alcano
Resumen de las
reacciones de los
tosilatos
R OTs
R OTs
O H
+
HIDRÓXIDO
+
C N
CIANURO
R OTs
R OTs
R OTs
R OTs
R O H +
ALCOHOL
R C N +
R Br
BROMURO
BROMURO
DE
ALQUILO
O R'
+
ALCÓXIDO
+
NH3
AMONIACO
+ LiAlH4
HIDRURO
DOBLE DE
LITIO Y
ALUMINIO
OTs
NITRILO
Br
+
OTs
+
R O R' +
OTs
OTs
ÉTER
R NH3
OTs
SAL DE AMINA
R H
ALCANO
+
OTs
FORMACIÓN DE SULFONAMIDAS
FORMACIÓN DE SULFONAMIDAS
REACCIÓN DE HINSBERGH
Oscar Heinrich Daniel Hinsberg
Químico alemán
FORMACIÓN DE SULFONAMIDAS
CONDICIONES DE REACCIÓN DE SCHOTTEN-BAUMAN
Amina 1ª-
Amina 2ª-
Neuralizado
con la base
Soluble en
agua
Sólido insoluble
Amina 3ª-
Soluble en agua
Amina primaria
Soluble
Insoluble
Amina secundaria
Insoluble
No hay reacción
Amina terciaria
Insoluble
Soluble
ACIDEZ DEL ENLACE N-H EN LAS SULFONAMIDAS
SACARINA
1879
Ira Remsen y Constantin Fahlberg en la Johns Hopkins
University sintetizaron la sacarina
Remsen, Ira
1846-1927
Constantin Fahlberg
(1850-1910)
Org Lett. 2003, Sep 4;5 (18):3313-5
+ isómero
para
oxidación
orto-toluensulfonamida
Sacarina
Antranilato
de metilo
Sacarina
El citrato de sildenafil, que se vende como Viagra, Revatio y bajo otras marcas
registradas, es una droga que se utiiza para el tratamiento de la disfunción erectil
y la hipertención arterial pulmonar (PAH). Fue desarrollada y comercializada por
la Compañía Farmacéutica Pfiser
REACCIONES BASADAS EN LAS SULFONILHIDRAZINAS
DESCOMPOSICIÓN TÉRMICA
REACCIÓN DE BAMFORD-STEVENS
Reacción de Bamford-Stevens
William Randall Bamford
Thomas Stevens Stevens
USO DE UNA BASE SUAVE
MECANISMO: EL PRIMER PASO CONSISTE EN LA FORMACIÓN DEL
DIAZO COMPUESTO 3.
EN DISOLVENTES PRÓTICOS, EL DIAZO COMPUESTO 3 SE
DESCOMPONE EN EL CARBOCATIÓN 5.
DISOLVENTE
EN DISOLVENTES APRÓTICOS, EL DIAZOCOMPUESTO 3 SE
DESCOMPONE EL CARBENO 7
EJEMPLO
REACCIÓN DE SHAPIRO
Robert H. Shapiro
CAMBIO: USO DE UNA BASE FUERTE
EJEMPLO
REACCIÓN DE SHAPIRO: SE INICIA CON EL ALCANFOR (1) Y SE FORMA UNA
TOSILHIDRAZONA (2) Y AL HACERLA REACCIONAR CON METILITIO (b) EN EXCESO SE
FORMA EL VINILITIO (3). LA ADICIÓN DE AGUA (c) PERMITE OBTENER EL 2-BORNENO (4)
Y POR EL OTRO LADO SI SE ADICIONA UN BROMURO DE ALQUILO AL VINILLITIO (d) SE
OBTIENE 5
EJEMPLO
2,4,6-TRI-(ISO-PROPIL)BENCENSULFONILHIDRAZONAS,
TRISILHIDRAZONAS
EJEMPLO
Generation of Phosphoranes Derived from Phosphites. A New Class of
Phosphorus Ylides Leading to High E Selectivity with Semi-stabilizing
Groups in Wittig Olefinations
V. K. Aggarwal, J. R. Fulton, C. G. Sheldon, J. de Vicente, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 6034-6035.
proposed reaction pathway
proposed reaction pathway
REACCIÓN DE ESCHENMOSER
Albert Eschenmoser
EJEMPLO