¿Son la insuficiencia cardiaca sistólica y diastólica

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Controversias en
Medicina Cardiovascular
¿Son la insuficiencia cardiaca sistólica y diastólica
fenotipos solapados o diferenciados dentro del espectro
de la insuficiencia cardiaca?
La insuficiencia cardiaca diastólica y sistólica son fenotipos diferenciados
dentro del espectro de la insuficiencia cardiaca
Barry A. Borlaug, MD; Margaret M. Redfield, MD
L
a insuficiencia cardiaca (IC) es un importante problema
de salud pública en todo el mundo. Una de cada 5 personas de 40 años de edad de EEUU desarrollará una IC a lo
largo de su vida1, y la IC continúa siendo la causa principal
de hospitalización en los ancianos2. Aunque, específicamente
por edad y sexo, la incidencia de IC no está aumentando3, en
la misma, la supervivencia global ha mejorado, y el número
de personas con edad > 65 años está aumentando rápidamente. Por consiguiente, el número absoluto de pacientes con IC
se continuará incrementando. La mitad de los pacientes con
IC tienen una fracción de eyección preservada (ICFEp), y el
resto presentan una fracción de eyección reducida (ICFEr)4–6.
La proporción de pacientes con una fracción de eyección (FE)
normal está aumentando de forma progresiva debido a la mayor incidencia y/o a la creciente identificación del síndrome
por parte de los médicos4. La utilización de recursos asociada
a la IC es elevada tanto en el contexto de hospitalización como
en el ámbito ambulatorio, con independencia de la FE.
bién puede definirse hemodinámicamente por la incapacidad
de proporcionar al organismo un gasto cardiaco suficiente ya
sea en reposo o con el ejercicio, o por poder hacerlo solamente dentro de un contexto de presiones de llenado cardiaco
elevadas. El sistema cardiovascular responde a una amplia
variedad de agresiones (por ejemplo, enfermedad miocárdica, isquemia, valvulopatía o enfermedad pericárdica) con un
número finito de reacciones, tanto desde el punto de vista
hemodinámico (presiones de llenado elevadas, reducción del
gasto) como por lo que respecta a los síntomas (disnea, fatiga,
angina). Sin embargo, estas semejanzas en la forma de expresión clínica no indican que los mecanismos subyacentes de la
enfermedad sean los mismos o que el tratamiento deba ser similar. Por ejemplo, una cefalea puede darse con una migraña
o con un tumor cerebral; la disnea puede producirse con la IC,
el enfisema o la enfermedad neuromuscular; y la diarrea puede observarse cuando hay infección, dismotilidad o esprúe. En
cada caso, hay tratamientos comunes (analgésicos, oxígeno y
rehidratación) que alivian los síntomas, pero tan solo las intervenciones específicas dirigidas a la agresión concreta que
causa cada enfermedad serán eficaces para modificar los resultados a largo plazo.
La ICFEp y la ICFEr comparten un mismo fenotipo clínico. Los signos, los síntomas, la intolerancia al ejercicio, la
hemodinámica y la evolución pueden ser idénticos o muy si-
Respuesta de De Keulenaer y Brutsaert en pág. 120
La insuficiencia cardiaca es un síndrome que puede definirse clínicamente por un conjunto de síntomas (disnea, fatiga, intolerancia al esfuerzo) y signos (edema, ritmo de galope,
estertores) que son atribuibles a un trastorno cardiaco2. Tam-
Las opiniones expresadas en este artículo no son necesariamente las de los editores o las de la American Heart Association.
Division of Cardiovascular Diseases, Mayo Clinic and Foundation, Rochester, MN.
Este artículo es la Parte II de un artículo con 2 partes. La Parte I se publica en la página 1996.
El suplemento de datos de este artículo, disponible solamente online, puede consultarse en http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/
CIRCULATIONAHA.110.954388/DC1.
Remitir la correspondencia a Margaret M. Redfield, MD, Mayo Clinic and Foundation, 200 First Street SW, Rochester, MN 55905. Correo electrónico
redfield.margaret@mayo.edu
(Traducido del inglés: Are Systolic and Diastolic Heart Failure Overlapping or Distinct Phenotypes Within the Heart Failure Spectrum?
Diastolic and Systolic Heart Failure Are Distinct Phenotypes Within the Heart Failure Spectrum. Circulation. 2011; 123:2006-2014.)
© 2011 American Heart Association, Inc.
Circulation se encuentra disponible en http://circ.ahajournals.org DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.954388
111
112 Circulation Julio, 2011
Figura 1. Distribución bimodal de la fracción de eyección en la
insuficiencia cardiaca.
milares en ambas formas de IC5–11, pero esto no indica que
estos trastornos tengan una patogenia común ni que deban ser
tratados de la misma forma. De hecho, el fundamento principal para diferenciar taxonómicamente las enfermedades se
basa en la causa y el tratamiento. En esta revisión, examinamos la abundante evidencia que demuestra que, a pesar de
las múltiples semejanzas en su expresión clínica, la ICFEp
y la ICFEr constituyen 2 trastornos diferenciados dentro del
espectro de la IC y que, como tales, deben estudiarse y tratarse
por separado.
Evidencia concluyente respecto
a que la insuficiencia cardiaca con fracción
de eyección preservada y la insuficiencia
cardiaca con fracción de eyección reducida
son enfermedades distintas
En los pacientes con un diagnóstico clínico
de insuficiencia cardiaca, la distribución
de la fracción de eyección es bimodal
Si la ICFEp y la ICFEr formaran parte del mismo proceso
patológico, sería de esperar que se observara una distribución
unimodal de la FE en las poblaciones con IC. En un análisis
de datos de pacientes incluidos en el programa Candesartan
in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and
Morbidity (CHARM), Solomon y colaboradores12 observaron
una distribución unimodal para la FE. Esto ha sido interpretado como un dato que respalda el concepto de que la ICFEp y
la ICFEr forman parte del espectro de la misma enfermedad13.
Sin embargo, tal como señalan Gaasch y cols.14, en el programa CHARM se incluyó a más pacientes con ICFEr que con
ICFEp, lo cual puede causar una asimetría en la distribución,
y el análisis de otros 2 ensayos realizados en pacientes con IC
en los que no se especificaron criterios previos de inclusión según la FE, se observaron distribuciones bimodales de ésta. Estos datos tienen la limitación de un sesgo de selección, ya que
Figura 2. Diferencia de respuesta al tratamiento en la insuficiencia
cardiaca con fracción de eyección preservada (ICFEp) y la
insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (ICFEr).
Resumen de las razones de riesgos observadas en los ensayos
o registros en los que se ha estudiado a pacientes con ICFEp
o ICFEr. I-PRESERVE indica Irbesartan in Heart Failure With
Preserved Ejection Fraction Study; CHARM, Candesartan in Heart
Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity;
PEPCHF, Perindopril for Elderly People With Chronic Heart
Failure; SOLVD, Studies of Left Ventricular Dysfunction; DIG,
Digitalis Investigation Group; OPTIMIZE, Organized Program
to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients; BB,
betabloqueante; ECA, enzima de conversión de la angiotensina;
e IC, insuficiencia cardiaca.
las poblaciones examinadas fueron remitidas o seleccionadas
para un ensayo clínico, pero los datos de base comunitaria
muestran resultados similares. Los datos del registro Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized
Patients (OPTIMIZE) de > 30.000 pacientes ingresados por
IC con descompensación aguda han mostrado también una
distribución bimodal de la FE en los pacientes con IC9. Nosotros analizamos a todos los pacientes consecutivos ingresados
por IC en nuestro propio centro a lo largo de un periodo de 16
años (basándonos en datos anteriormente publicados)4 (Figura
1). Este gráfico muestra claramente una distribución bimodal
de la FE. El examen del histograma de FE estratificado según
el sexo muestra, además, un mayor predominio de la ICFEp
en las mujeres, tal como se ha observado en numerosos estudios. Estos datos aportan una evidencia a priori sustancial
respecto a que la ICFEp y la ICFEr corresponden a 2 procesos
patológicos distintos.
Los tratamientos con un efecto beneficioso
probado en la insuficiencia cardiaca con fracción
de eyección reducida no han mejorado
los resultados en la insuficiencia cardiaca
con fracción de eyección preservada
Si la ICFEp y la ICFEr formaran parte del espectro de la misma
enfermedad, sería de esperar que respondieran de modo similar
al tratamiento. Sin embargo, los fármacos que han demostrado
que producen una mejoría inequívoca en la ICFEr no han producido unos efectos beneficiosos similares en la ICFEp (Figura
2). Mientras que la supervivencia en los pacientes con ICFEr ha
Borlaug y Redfield Espectro de la insuficiencia cardíaca 113
mejorado a lo largo de las 2 últimas décadas, no se han producido, en cambio, mejoras en la supervivencia de los pacientes
con ICFEp4. En el estudio CHARM-Preserved (n = 3.023) se
comparó el antagonista de receptores de la angiotensina, candesartán, con placebo en pacientes con IC y una FE > 40%,
y no se observó una reducción significativa de la variable de
valoración combinada formada por muerte y hospitalización
cardiovascular15. Hubo una tendencia a un efecto beneficioso
global, pero este estudio incluyó una proporción elevada de pacientes con disfunción sistólica leve (FE 40% a 49%) y a más
pacientes con enfermedad coronaria y pacientes varones de lo
que es habitual en las poblaciones de ICFEp de base comunitaria. En el estudio más amplio Irbesartan in Heart Failure With
Preserved Ejection Fraction Study (I-PRESERVE) (n = 4.128)
no se observó tampoco una reducción de las muertes o las hospitalizaciones con el empleo del antagonista de receptores de la
angiotensina, irbesartán, a lo largo de 4 años de seguimiento16.
Los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina
no han aportado tampoco un efecto beneficioso en la ICFEp.
En el ensayo Perindopril for Elderly People With Chronic
Heart Failure (PEP-CHF) (n = 850) se estudió a pacientes con
ICFEp, de edad ≥ 70 años, a los que se asignó perindopril o
placebo, y se observó a lo largo de un periodo de 3 años que no
hubo reducción alguna de la mortalidad o las hospitalizaciones
por IC17. Un reciente ensayo de enalapril en pacientes ancianos con ICFEp no observó mejoría alguna de la capacidad de
ejercicio, la distensiblidad aórtica o el perfil neurohormonal en
comparación con placebo18.
Los datos de tipo observacional del registro OPTIMIZE
no han mostrado una reducción del riesgo de mortalidad y
hospitalización de manera asociada al uso de un inhibidor
de la enzima de conversión de la angiotensina/antagonista de receptores de angiotensina en el momento del alta en
los pacientes con ICFEp, y ello contrasta notablemente con
las reducciones de eventos observadas en la ICFEr9. Las características diferentes y específicas para la enfermedad que
muestran las respuestas a los tratamientos anti-angiotensina
se ponen aún más de manifiesto en un reciente análisis complementario del ensayo de grandes dimensiones Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack
Trial (ALLHAT) (n = 42.418), en el que clortalidona redujo
la incidencia tanto de ICFEp como de ICFEr, en comparación
con amlodipino y doxazosina; sin embargo, lisinopril sólo fue
eficaz para reducir la ICFEr incidente, sin que hubiera ningún efecto beneficioso en cuanto a la incidencia de ICFEp en
comparación con otros fármacos19.
La eficacia de los betabloqueantes (BB) en la ICFEp continúa sin haberse resuelto, si bien los BB siguen siendo una de
las medicaciones más prescritas en esa población9. Los estudios
observacionales del registro OPTIMIZE no observaron reducción alguna de la morbilidad y mortalidad en el seguimiento
a corto plazo9, ni a largo plazo20, en la ICFEp, a diferencia de
lo observado en la ICFEr, en la que hubo reducciones significativas del remodelado maladaptativo, las hospitalizaciones
por IC y la mortalidad con el empleo de BB tanto en datos
de registro9,20 como en datos de ensayos clínicos2. Un análisis
complementario del ensayo Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors With
Heart Failure (SENIORS) sugirió que los efectos beneficiosos
del BB, nebivolol, se observaron también en los pacientes con
una FE preservada21, aunque hubo pocos pacientes del ensayo
que tuvieran una FE de > 50% a 55%. Un estudio observacional
reciente ha puesto de manifiesto que las mujeres con ICFEp
(FE > 50%) dadas de alta con un tratamiento de BB presentaron unas tasas de rehospitalización, a 6 meses, superiores a las
de las pacientes a los que no se prescribieron BB22, y se especula con la posibilidad de que esto pudiera estar relacionado
con efectos nocivos de reducción de la frecuencia cardiaca en
los ventrículos normales o pequeños en la ICFEp, en la que es
frecuente la incompetencia cronotrópica23–25. Los efectos de los
BB sobre los miocardiocitos parecen diferir en la ICFEp y la
ICFEr, observándose una tensión en reposo superior en los pacientes con ICFEp tratados con BB pero sin un efecto aparente
de los BB en la rigidez miocitaria en la ICFEr26.
En un análisis complementario de 988 pacientes con ICFEp
(FE > 45%) incluidos en el ensayo Digitalis Investigation
Group (DIG), Ahmed y cols.27 observaron que, si bien el tratamiento con digoxina reducía la hospitalización por IC, este
efecto beneficioso era superado por un aumento equivalente
de las hospitalizaciones por síndromes coronarios28. Otros tratamientos en los que se ha demostrado que aportan un efecto
beneficioso en la ICFEr, como los antagonistas de aldosterona
o los dispositivos, han sido menos estudiados en la ICFEp. La
isquemia y el infarto de miocardio causan disfunción sistólica
y diastólica, y la revascularización para enfermedad de tres
vasos en pacientes con una FE reducida se asocia a una mejora de la supervivencia29. El papel de la revascularización no
está tan bien estudiado en la ICFEp, aunque en una serie de
casos publicada por Little y colaboradores30 se observó que en
este contexto, los episodios de edema pulmonar tienden a ser
recurrentes, a pesar de la revascularización.
La insuficiencia cardiaca con fracción de eyección
preservada y la insuficiencia cardiaca con fracción
de eyección reducida presentan patrones específicos
de remodelado ventricular y celular
Aunque el aumento de la masa ventricular izquierda es característico de la mayor parte de formas de IC, los patrones del remodelado ventricular en la ICFEp y la ICFEr están claramente
diferenciados10. La dilatación ventricular izquierda es una característica típica de la ICFEr. De hecho, en la ICFEr crónica compensada, la FE se reduce a causa de que el tamaño de la cavidad
(denominador de la ecuación de FE) es mayor, mientras que el
volumen de eyección (numerador) es habitualmente similar al
de los controles normales7,10. La dilatación de la cámara en la
ICFEr está acoplada a un remodelado eléctrico patológico, ya
que el bloqueo de rama izquierda es mucho más frecuente en la
ICFEr que en la ICFEp31,32. En cambio, la mayor parte de los estudios6,7,25,33–40 aunque no todos ellos41,42 han descrito que el tamaño de la cámara ventricular es normal o casi normal en la ICFEp,
114 Circulation Julio, 2011
Figura 3. Diferente fisiopatología de la insuficiencia
cardiaca con fracción de eyección preservada
(ICFEp) y la insuficiencia cardiaca con fracción de
eyección reducida (ICFEr).
con un aumento del grosor de la pared, un cociente de grosor de
pared respecto a dimensión de la cámara superior, y un aumento
del cociente de masa ventricular respecto a volumen de la cavidad, en comparación con los pacientes con ICFEr y los controles sanos. Estos cambios son similares a los observados con la
sobrecarga de presión crónica debida a hipertensión arterial43, y
de hecho, existen abundantes datos que sugieren que la ICFEp
se desarrolla como una progresión de una cardiopatía hipertensiva asintomática25,33,34,44. Por el contrario, aunque la hipertensión
constituye un potente factor de riesgo para todas las formas de
IC45, es una causa aislada infrecuente de ICFEr46.
Estas diferencias en las alteraciones estructurales del ventrículo en la ICFEp y la ICFEr se asocian a unos efectos diametralmente opuestos sobre la interacción ventrículo-arterial,
en especial por lo que se refiere a la relación presión-volumen
telesistólica o la elastancia telesistólica47. La elastancia telesistólica se reduce notablemente en la ICFEr, y, por consiguiente,
los pacientes con ICFEr responden de manera muy favorable a
los vasodilatadores arteriales, con una reducción mínima de la
presión arterial y una mejora sustancial del volumen de eyección47,48. En cambio, la elastancia telesistólica está elevada en
los pacientes con ICFEp33,44,49. Esto da lugar a caídas más exageradas de la presión arterial con el tratamiento vasodilatador
en la ICFEp, al tiempo que se fomentan aumentos más notables
de la presión arterial durante la tensión o estrés48. Estas diferencias fundamentales de la respuesta clínica a las modificaciones
de la carga ventricular pueden explicar en parte el fracaso del
tratamiento con vasodilatadores para mejorar los resultados de
los ensayos clínicos en la ICFEp15–18. El remodelado en ambas
formas de IC puede asociarse a una disincronía mecánica2,50,
aunque el tipo de disincronía que puede tratarse con el empleo
de un dispositivo51 (bloqueo de rama) es mucho más frecuente
en la ICFEr, en la que predomina el remodelado excéntrico31,32.
Las diferencias entre ICFEr e ICFEp se extienden al nivel
del intersticio y el miocardiocito. El equilibrio entre las meta-
loproteinasas de matriz y sus inhibidores difiere en la ICFEr
y la ICFEp, y se ha planteado la hipótesis de que esta diferencia contribuya a hacer que los patrones de remodelado de
las cámaras observados en esas enfermedades sean distintos52.
Los estudios histopatológicos de Paulus y colaboradores han
mostrado que el miocardiocito es estrecho y alargado en la
ICFEr, con una reducción de la densidad miofibrilar, mientras
que el diámetro miocitario y la tensión en reposo están aumentados en la ICFEp40,53, sobre todo en los pacientes diabéticos54.
Además, los mecanismos responsables del aumento de la rigidez miocitaria parecen ser diferentes en la ICFEr diabética,
en la que predomina el aumento del depósito y la formación
de enlaces cruzados de productos terminales de glucosilación
avanzada, a diferencia de lo que ocurre en la ICFEp, en la que
se ha observado una tensión en reposo de los miocardiocitos
superior, probablemente en relación con el estado de fosforilación proteica sarcomérica54. Se observa un aumento de la
proporción de la isoforma más rígida de la macromolécula titina en la ICFEp en comparación con la ICFEr, y ello puede
contribuir a producir la mayor tensión en reposo y la mayor
caída de la tensión en respuesta a la fosforilación40.
Evidencia que sugiere que la insuficiencia
cardiaca con fracción de eyección preservada
y la insuficiencia cardiaca con fracción
de eyección reducida son enfermedades
distintas
La insuficiencia cardiaca con fracción de eyección
preservada y la insuficiencia cardiaca con fracción
de eyección reducida tienden a aparecer
en poblaciones de pacientes diferentes
Los estudios de base comunitaria han puesto de manifiesto
que los pacientes con ICFEp difieren de los pacientes con
ICFEr en varios aspectos característicos, si bien existe un con-
Borlaug y Redfield Espectro de la insuficiencia cardíaca 115
siderable solapamiento cuando se examinan estudios amplios,
de base comunitaria 4–6,8,9,31,32,36 (véase la Tabla y la Bibliografía en el Suplemento de datos publicado solamente online).
La mayor parte de los estudios han observado que los pacientes con ICFEp son de mayor edad (media ponderada, 74 años
frente a 70), es más frecuente que sean hipertensos (media
ponderada, 74% frente a 65%) y es menos probable que presenten enfermedad coronaria (media ponderada, 46% frente
a 58%). La diferencia más robusta es la del sexo femenino
(media ponderada, 63% frente a 38%), que posiblemente está
relacionada con la menor enfermedad coronaria, el mayor remodelado concéntrico y la rigidez vascular asociada a la edad
en las mujeres55,56. Estas diferencias de edad, sexo, antecedentes de hipertensión y enfermedad coronaria, se hacen más prominentes cuando la ICFEp se define de forma más estricta,
por una FE ≥ 50% a 55%9,57, y ello aporta una nueva evidencia
indicativa de que se trata de 2 procesos patológicos diferentes.
Las condiciones de carga arterial difieren en la ICFEp y
la ICFEr: la vasoconstricción es frecuente en ambas formas
de IC, pero la presión del pulso es mayor en la ICFEp, y esta
rigidez vascular produce una mayor labilidad de la presión arterial con los cambios de la precarga, la postcarga y la tensión
o estrés en la ICFEp48,49,57.
La patogenia y la progresión de la enfermedad
en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección
preservada y la insuficiencia cardiaca con fracción
de eyección reducida parecen ser diferentes
La hipertensión es el factor de riesgo más importante para la
aparición de una IC, con independencia de la FE45, y, aunque
la prevalencia de la hipertensión es mayor en la ICFEp, su
presencia es común a ambas formas de IC. Los cambios de
la estructura y la función cardiovasculares en la hipertensión
arterial son similares a los que se observan con la maduración normal, y ello ha llevado a algunos autores a referirse
a la hipertensión como un “envejecimiento acelerado”43. Los
factores de riesgo dominantes para la ICFEp son la edad y la
hipertensión, y muchas de las alteraciones fisiopatológicas de
la ICFEp se producen en forma de un espectro continuo con
la cardiopatía hipertensiva asintomática25,33,34,44, lo cual sugiere
que la ICFEp puede ser una forma de hipertensión acelerada.
El remodelado ventricular relacionado con la edad, la hipertensión y, en algunos casos, la diabetes mellitus crea, pues, el
sustrato lentamente progresivo en el que se forma la ICFEp
(Figura 3), y la evidencia reciente sugiere que la progresión de
diversas anomalías de la función cardiovascular puede fomentar la transición a una ICFEp manifiesta, incluida la pérdida
de la reserva contráctil, la reserva diastólica, la cronotropía,
la vasodilatación y la función endotelial23–25,58. En cambio, la
ICFEr se produce la mayor parte de las veces en respuesta a
alteraciones fisiopatológicas específicas, que conducen a una
pérdida/disfunción miocitarias aceleradas y de mayor amplitud, siendo las patogenias más frecuentes el infarto agudo de
miocardio, las anomalías genéticas o los efectos de sustancias
tóxicas (por ejemplo, alcohol o quimioterapia)2. Estos proce-
sos más específicos pueden producirse en pacientes de menor
edad, en los que pueden predominar, o en una fase más avanzada de la vida sobre una base de edad/hipertensión/remodelado diabético (por ejemplo, infarto de miocardio de cara
anterior en una mujer anciana con hipertensión), dando lugar
a la aparición de un mayor solapamiento entre los fenotipos
clínicos. Sin embargo, la aparición frecuente de algunas características como éstas en ambas formas de IC no debe interpretarse como una evidencia indicativa de que correspondan
al mismo proceso de una enfermedad subyacente.
Se ha sugerido que la ICFEp puede progresar a una ICFEr,
lo cual concuerda con el concepto de que los 2 diagnósticos
forman parte de un espectro continuo. Sin embargo, en ausencia de enfermedad coronaria/infarto de miocardio (la principal
causa de ICFEr), hay pocas evidencias que indiquen que se
produzca esta transición59. El aumento de la masa ventricular
izquierda es, de hecho, un factor de riesgo para la aparición de
una depresión de la FE, pero esta relación se observa principalmente en el contexto de la hipertrofia excéntrica y no en el
remodelado concéntrico, que es característico de la ICFEp60.
Estos datos longitudinales aportan nuevas evidencias que indican que la ICFEp y la ICFEr se desarrollan a través de 2
mecanismos de producción diferentes: remodelado excéntrico
en el segundo caso y concéntrico en el primero.
Las características comunes en la insuficiencia
cardiaca con fracción de eyección preservada
y la insuficiencia cardiaca con fracción
de eyección reducida no demuestran que haya
un proceso de enfermedad común
La disfunción ventricular y la disfunción vascular
son comunes a todas las insuficiencias cardiacas
La disfunción diastólica es característica de ambas formas
de IC, y esto se evidencia clínicamente por la presencia de
presiones de llenado elevadas, una relajación anormal y un
aumento de la rigidez de la cámara10,35. La disfunción sistólica
fue considerada tradicionalmente una característica específica de la ICFEr38, pero varios estudios recientes han puesto
de manifiesto que la disfunción sistólica regional y a nivel
de cámara son también frecuentes en la ICFEp10,25,44, aunque
no tan graves como en la ICFEr. La disfunción sistólica se
hace más manifiesta y limitante durante el estrés del ejercicio
en la ICFEp23,25, en la que se asocia de manera potente a una
depresión de la capacidad funcional25, posiblemente a causa
de que una disfunción sistólica tiene consecuencias más graves en ausencia de dilatación de la cavidad. La incompetencia
cronotrópica es también frecuente tanto en la ICFEp como en
la ICFEr, debido probablemente a la disfunción del sistema
autónomo y/o la desensibilización de los receptores beta23–25,61,
que son procesos comunes a todas las IC. Se observa una vasorrelajación y una vasodilatación dependiente del endotelio
anormal, tanto en la ICFEp como en la ICFEr, en la circulación sistémica23,25,62 y también en los vasos pulmonares63,64.
Cada una de estas anomalías puede exacerbar la disfunción
116 Circulation Julio, 2011
Figura 4. Historia natural variable en la insuficiencia
cardiaca (IC) con fracción de eyección preservada.
ventricular en ambas formas de IC. Sin embargo, la presencia de muchas anomalías comunes en la respuesta funcional
ventricular-vascular a la IC no indica que la ICFEp y la ICFEr
compartan un mismo mecanismo patogénico inicial o predominante.
La activación neurohormonal y la disfunción renal
son comunes a todas las insuficiencias cardiacas
La activación patológica del eje renina-angiotensina-aldosterona, los péptidos natriuréticos y el sistema nervioso simpático es característica tanto de la ICFEr como de la ICFEp, pero
se ha estudiado con mucha menor amplitud en la primera de
ellas. Los niveles de noradrenalina están elevados de forma
similar en la ICFEp y en la ICFEr7. Los niveles de péptido
natriurético están elevados en ambas formas de IC, aunque
en menor medida en la ICFEr7,65,66. Esto no resulta extraño,
puesto que el estímulo para la liberación miocárdica del péptido natriurético cerebral es la tensión de la pared, que varía en
relación directa con las presiones de llenado (elevadas tanto
en la ICFEp como en la ICFEr) y con el tamaño de la cámara
(elevado en la ICFEr pero normal en la ICFEp)65. Los niveles
de aldosterona son similares en la ICFEr y la ICFEp66, pero
otras neurohormonas, como la actividad de renina en plasma,
la angiotensina II y la vasopresina, no se han comparado en
estos dos grupos.
La disfunción renal plantea problemas similares en la
ICFEp y la ICFEr4–6,8, pero la evidencia reciente sugiere que
los pacientes con ICFEp pueden ser más vulnerables a la aparición de una disfunción renal durante el curso del tratamiento
para la descompensación de la IC57, y la mortalidad de causa
renal fue mayor en la ICFEp en un análisis post hoc del ensayo DIG67. Con independencia de las semejanzas existentes
en la activación neurohormonal y la disfunción renal en las
dos formas de IC, estas desadaptaciones son básicamente una
respuesta común a las alteraciones hemodinámicas (aumento
de presiones de llenado y bajo gasto) que se dan tanto en la
ICFEp como en la ICFEr, pero no indican que los procesos de
la enfermedad sean los mismos.
Evolución natural de la insuficiencia cardiaca
con fracción de eyección preservada:
consecuencias en cuanto al diagnóstico
y la forma de muerte
La disnea de esfuerzo y la fatiga son síntomas frecuentes en
los pacientes con IC, sobre todo en los ancianos. Cuando la
ecocardiografía muestra una depresión de la FE, estos síntomas suelen atribuirse a una ICFEr. Sin embargo, cuando se
observan síntomas de intolerancia al esfuerzo en un paciente
con una FE preservada, el diagnóstico resulta más difícil, y
los síntomas pueden ser debidos a falta de forma física, obesidad, enfermedad pulmonar, enfermedad vascular pulmonar
o ICFEp. Como consecuencia de una falta de atención al problema y/o de una falta de opciones terapéuticas establecidas,
es frecuente que el diagnóstico de ICFEp no se contemple,
incluso por parte de especialistas cardiovasculares. Muchos
pacientes con una ICFEp en un estadio más precoz pueden
ser de menor edad, estar más activos o presentar menos comorbilidades y tener predominantemente síntomas de esfuerzo (clase funcional II de la New York Heart Association) en
un momento en el que la gravedad del remodelado cardiovascular y la disfunción subyacentes es menor y todavía puede
ser susceptible de tratamiento (Figura 4). De hecho, estudios
recientes han mostrado que, a pesar de que se obtengan resultados normales en la exploración, la ecocardiografía y la
hemodinámica en reposo, los pacientes con una ICFEp en un
estadio temprano pueden presentar anomalías hemodinámicas
(presiones de llenado elevadas) exclusivamente durante el estrés del ejercicio58.
La identificación temprana de la ICFEp puede permitir el
estudio de estrategias de tratamiento y prevención en las que
Borlaug y Redfield Espectro de la insuficiencia cardíaca 117
haya un mayor potencial de obtención de un efecto beneficioso. En cambio, los pacientes ancianos que están inactivos
y presentan muchas comorbilidades pueden tener síntomas
más graves (clase funcional III a IV de la New York Heart
Association) durante un episodio de estrés hemodinámico (a
menudo a causa de una comorbilidad) y en un momento en el
que las anomalías patológicas pueden ser ya menos reversibles (Figura 4). En muchos de esos pacientes, el curso clínico
posterior puede venir dado en mayor medida por la comorbilidad que por su IC. De hecho, los pacientes con ICFEp tienen
una probabilidad de fallecer por causas no cardiovasculares
mayor que la de los pacientes con ICFEr15,68,69. Es importante señalar que un reciente estudio de base comunitaria en el
que se comparó directamente el mecanismo de muerte en la
ICFEp y la ICFEr observó que la mayor tasa de muertes no
cardiovasculares en la ICFEp era atribuible principalmente a
un menor número de muertes por enfermedad coronaria en la
ICFEp, mientras que había tasas similares de muerte por IC y
unas puntuaciones de comorbilidad por lo demás comparables
en los 2 grupos70.
El problema del grupo intermedio
(fracción de eyección de 40% a 50%)
La definición de la FE preservada ha variado considerablemente en los diversos estudios, con valores que van de ≥ 35%
a ≥ 55%. Agrupar a los pacientes con una depresión leve de la
FE junto con los que tienen una FE realmente normal puede
llevar a que se observe un espectro continuo y puede producir
también unos resultados confusos al intentar interpretar adecuadamente los datos del ensayo. Como se ha comentado antes, estudios recientes han sugerido que este grupo intermedio
tiene muchas características más propias de la ICFEr (mayor
predominio de varones, más enfermedad coronaria, menos
hipertensión, más dilatación de cavidades y mayor riesgo de
muerte por causas cardiovasculares) en comparación con la
ICFEp definida de manera más estricta (> 50% a 55%). Lo
más probable es que este grupo de FE intermedia esté formado
por pacientes con una ICFEr leve o bien tratada, más que por
pacientes con una FE que se reduce de forma gradual; en ambos casos, sería más apropiado tratar a estos pacientes según
lo indicado en las guías establecidas para la ICFEr. Nosotros
propondríamos que la ICFEp se definiera por una FE > 50%,
y que este grupo intermedio se incluyera en la ICFEr. En este
momento, no hay un fundamento suficiente para modificar la
nosología basada en la FE que está establecida para diferenciar las 2 formas de IC. Aunque FE no es sinónimo de contractilidad44, es un parámetro fácil de conceptualizar, fácil de
medir y universalmente accesible, lo cual hace que constituya
un marcador útil para diferenciar las 2 formas de IC.
Conclusiones
Se han hecho grandes esfuerzos por comprender mejor la fisiopatología de la ICFEp y la ICFEr, pero hay cuestiones importantes todavía sin respuesta. Las 2 formas de IC difieren
fundamentalmente en el carácter agudo y el grado de pérdida/
disfunción miocárdica, el patrón del remodelado a nivel de
la cámara y a nivel ultrastructural, y la respuesta a las intervenciones terapéuticas. La progresión a la ICFEp es gradual
y tiende a producirse conjuntamente con comorbilidades adquiridas asociadas a la edad, en especial la hipertensión con
remodelado concéntrico. En cambio, la ICFEr puede aparecer
de forma aguda o indolente, pero es característico que se produzca en respuesta a una agresión miocárdica a mayor escala. Los tratamientos con fármacos y dispositivos dirigidos al
remodelado ventricular excéntrico maladaptativo mejoran la
evolución de los pacientes con ICFEr, puesto que éstos son
los procesos que impulsan su patogenia. En cambio, las alteraciones fisiopatológicas de la ICFEp incluyen el remodelado
concéntrico, la rigidez ventricular-vascular y la pérdida de la
función de reserva ventricular-vascular, y por tanto no es de
extrañar que los tratamientos dirigidos a la fisiopatología de
la ICFEr no aporten una mejora de los resultados en la ICFEp.
La futura investigación básica y clínica deberá diferenciar estas 2 formas distintas de IC, con objeto de comprender mejor
sus mecanismos de enfermedad específicos y definir estrategias de tratamiento óptimas.
Fuentes de financiación
El Dr. Borlaug cuenta con el apoyo del Marie Ingalls Career Development Award in Cardiovascular Research y de una subvención del
American Heart Association National Clinical Research Program. El
Dr. Redfield cuenta con el apoyo de las subvenciones de los National
Institutes of Health HL84907, HL76611 y HL63281.
Declaraciones de conflictos de intereses
Ninguna.
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120 Circulation Julio, 2011
Respuesta a Borlaug y Redfield
Gilles De Keulenaer, MD, PhD; Dirk L. Brutsaert, MD, PhD
Este debate sobre la insuficiencia cardiaca (IC) aborda perfectamente la controversia existente en este campo. Mientras que
Borlaug y Redfield describen un punto de vista característico del clínico, nosotros hemos presentado la visión contraria del
fisiólogo. Apreciamos el hecho de que Borlaug y Redfield reconozcan las importantes características fisiopatológicas solapadas que se dan entre la IC con fracción de eyección preservada y la IC con fracción de eyección reducida, como son las
anomalías sistólica y diastólica, la disfunción endotelial, la disfunción del sistema autónomo y los desequilibrios neurohormonales. Apreciamos también el hecho de que mencionen el grupo intermedio de pacientes que, en su opinión, forman parte
del subgrupo de IC con fracción de eyección reducida, pero que en nuestra opinión ocupan el espacio existente en un espectro
continuo de enfermedad de dos fenotipos solapados. Los argumentos de Borlaug y Redfield para dicotomizar la IC se basan en
la diversidad clínica de la IC causada por el parámetro de valoración evaluable a la cabecera del enfermo, la fracción de eyección ventricular izquierda, que es una medida del ventrículo como bomba de compresión hemodinámica, y en la diversidad de
respuestas clínicas a los fármacos y dispositivos actualmente existentes. Esta información es exacta y clínicamente relevante.
No obstante, nosotros abordamos el corazón como una estructura disipativa que obtiene nuevas propiedades a cada nivel de
complejidad. Desde esta perspectiva, el corazón es algo más que una bomba de compresión hemodinámica. Por consiguiente,
no es apropiado dicotomizar el síndrome de IC eligiendo un único parámetro arbitrario, como la fracción de eyección ventricular izquierda, de entre otros muchos parámetros o biomarcadores posibles. Para conseguir un mejor conocimiento fisiopatológico de este síndrome complejo (por ejemplo, en los enfoques integradores de la biología de sistemas), deben evitarse
los análisis por separado (es decir, sesgados) de la IC con fracción de eyección preservada y la IC con fracción de eyección
reducida. Tan solo con el esfuerzo conjunto de clínicos y fisiólogos podrá aclararse la complejidad de la IC.
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