Controversias en Medicina Cardiovascular ¿Son la insuficiencia cardiaca sistólica y diastólica fenotipos solapados o diferenciados dentro del espectro de la insuficiencia cardiaca? La insuficiencia cardiaca diastólica y sistólica son fenotipos diferenciados dentro del espectro de la insuficiencia cardiaca Barry A. Borlaug, MD; Margaret M. Redfield, MD L a insuficiencia cardiaca (IC) es un importante problema de salud pública en todo el mundo. Una de cada 5 personas de 40 años de edad de EEUU desarrollará una IC a lo largo de su vida1, y la IC continúa siendo la causa principal de hospitalización en los ancianos2. Aunque, específicamente por edad y sexo, la incidencia de IC no está aumentando3, en la misma, la supervivencia global ha mejorado, y el número de personas con edad > 65 años está aumentando rápidamente. Por consiguiente, el número absoluto de pacientes con IC se continuará incrementando. La mitad de los pacientes con IC tienen una fracción de eyección preservada (ICFEp), y el resto presentan una fracción de eyección reducida (ICFEr)4–6. La proporción de pacientes con una fracción de eyección (FE) normal está aumentando de forma progresiva debido a la mayor incidencia y/o a la creciente identificación del síndrome por parte de los médicos4. La utilización de recursos asociada a la IC es elevada tanto en el contexto de hospitalización como en el ámbito ambulatorio, con independencia de la FE. bién puede definirse hemodinámicamente por la incapacidad de proporcionar al organismo un gasto cardiaco suficiente ya sea en reposo o con el ejercicio, o por poder hacerlo solamente dentro de un contexto de presiones de llenado cardiaco elevadas. El sistema cardiovascular responde a una amplia variedad de agresiones (por ejemplo, enfermedad miocárdica, isquemia, valvulopatía o enfermedad pericárdica) con un número finito de reacciones, tanto desde el punto de vista hemodinámico (presiones de llenado elevadas, reducción del gasto) como por lo que respecta a los síntomas (disnea, fatiga, angina). Sin embargo, estas semejanzas en la forma de expresión clínica no indican que los mecanismos subyacentes de la enfermedad sean los mismos o que el tratamiento deba ser similar. Por ejemplo, una cefalea puede darse con una migraña o con un tumor cerebral; la disnea puede producirse con la IC, el enfisema o la enfermedad neuromuscular; y la diarrea puede observarse cuando hay infección, dismotilidad o esprúe. En cada caso, hay tratamientos comunes (analgésicos, oxígeno y rehidratación) que alivian los síntomas, pero tan solo las intervenciones específicas dirigidas a la agresión concreta que causa cada enfermedad serán eficaces para modificar los resultados a largo plazo. La ICFEp y la ICFEr comparten un mismo fenotipo clínico. Los signos, los síntomas, la intolerancia al ejercicio, la hemodinámica y la evolución pueden ser idénticos o muy si- Respuesta de De Keulenaer y Brutsaert en pág. 120 La insuficiencia cardiaca es un síndrome que puede definirse clínicamente por un conjunto de síntomas (disnea, fatiga, intolerancia al esfuerzo) y signos (edema, ritmo de galope, estertores) que son atribuibles a un trastorno cardiaco2. Tam- Las opiniones expresadas en este artículo no son necesariamente las de los editores o las de la American Heart Association. Division of Cardiovascular Diseases, Mayo Clinic and Foundation, Rochester, MN. Este artículo es la Parte II de un artículo con 2 partes. La Parte I se publica en la página 1996. El suplemento de datos de este artículo, disponible solamente online, puede consultarse en http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/ CIRCULATIONAHA.110.954388/DC1. Remitir la correspondencia a Margaret M. Redfield, MD, Mayo Clinic and Foundation, 200 First Street SW, Rochester, MN 55905. Correo electrónico redfield.margaret@mayo.edu (Traducido del inglés: Are Systolic and Diastolic Heart Failure Overlapping or Distinct Phenotypes Within the Heart Failure Spectrum? Diastolic and Systolic Heart Failure Are Distinct Phenotypes Within the Heart Failure Spectrum. Circulation. 2011; 123:2006-2014.) © 2011 American Heart Association, Inc. Circulation se encuentra disponible en http://circ.ahajournals.org DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.954388 111 112 Circulation Julio, 2011 Figura 1. Distribución bimodal de la fracción de eyección en la insuficiencia cardiaca. milares en ambas formas de IC5–11, pero esto no indica que estos trastornos tengan una patogenia común ni que deban ser tratados de la misma forma. De hecho, el fundamento principal para diferenciar taxonómicamente las enfermedades se basa en la causa y el tratamiento. En esta revisión, examinamos la abundante evidencia que demuestra que, a pesar de las múltiples semejanzas en su expresión clínica, la ICFEp y la ICFEr constituyen 2 trastornos diferenciados dentro del espectro de la IC y que, como tales, deben estudiarse y tratarse por separado. Evidencia concluyente respecto a que la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada y la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida son enfermedades distintas En los pacientes con un diagnóstico clínico de insuficiencia cardiaca, la distribución de la fracción de eyección es bimodal Si la ICFEp y la ICFEr formaran parte del mismo proceso patológico, sería de esperar que se observara una distribución unimodal de la FE en las poblaciones con IC. En un análisis de datos de pacientes incluidos en el programa Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM), Solomon y colaboradores12 observaron una distribución unimodal para la FE. Esto ha sido interpretado como un dato que respalda el concepto de que la ICFEp y la ICFEr forman parte del espectro de la misma enfermedad13. Sin embargo, tal como señalan Gaasch y cols.14, en el programa CHARM se incluyó a más pacientes con ICFEr que con ICFEp, lo cual puede causar una asimetría en la distribución, y el análisis de otros 2 ensayos realizados en pacientes con IC en los que no se especificaron criterios previos de inclusión según la FE, se observaron distribuciones bimodales de ésta. Estos datos tienen la limitación de un sesgo de selección, ya que Figura 2. Diferencia de respuesta al tratamiento en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada (ICFEp) y la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (ICFEr). Resumen de las razones de riesgos observadas en los ensayos o registros en los que se ha estudiado a pacientes con ICFEp o ICFEr. I-PRESERVE indica Irbesartan in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction Study; CHARM, Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity; PEPCHF, Perindopril for Elderly People With Chronic Heart Failure; SOLVD, Studies of Left Ventricular Dysfunction; DIG, Digitalis Investigation Group; OPTIMIZE, Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients; BB, betabloqueante; ECA, enzima de conversión de la angiotensina; e IC, insuficiencia cardiaca. las poblaciones examinadas fueron remitidas o seleccionadas para un ensayo clínico, pero los datos de base comunitaria muestran resultados similares. Los datos del registro Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients (OPTIMIZE) de > 30.000 pacientes ingresados por IC con descompensación aguda han mostrado también una distribución bimodal de la FE en los pacientes con IC9. Nosotros analizamos a todos los pacientes consecutivos ingresados por IC en nuestro propio centro a lo largo de un periodo de 16 años (basándonos en datos anteriormente publicados)4 (Figura 1). Este gráfico muestra claramente una distribución bimodal de la FE. El examen del histograma de FE estratificado según el sexo muestra, además, un mayor predominio de la ICFEp en las mujeres, tal como se ha observado en numerosos estudios. Estos datos aportan una evidencia a priori sustancial respecto a que la ICFEp y la ICFEr corresponden a 2 procesos patológicos distintos. Los tratamientos con un efecto beneficioso probado en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida no han mejorado los resultados en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada Si la ICFEp y la ICFEr formaran parte del espectro de la misma enfermedad, sería de esperar que respondieran de modo similar al tratamiento. Sin embargo, los fármacos que han demostrado que producen una mejoría inequívoca en la ICFEr no han producido unos efectos beneficiosos similares en la ICFEp (Figura 2). Mientras que la supervivencia en los pacientes con ICFEr ha Borlaug y Redfield Espectro de la insuficiencia cardíaca 113 mejorado a lo largo de las 2 últimas décadas, no se han producido, en cambio, mejoras en la supervivencia de los pacientes con ICFEp4. En el estudio CHARM-Preserved (n = 3.023) se comparó el antagonista de receptores de la angiotensina, candesartán, con placebo en pacientes con IC y una FE > 40%, y no se observó una reducción significativa de la variable de valoración combinada formada por muerte y hospitalización cardiovascular15. Hubo una tendencia a un efecto beneficioso global, pero este estudio incluyó una proporción elevada de pacientes con disfunción sistólica leve (FE 40% a 49%) y a más pacientes con enfermedad coronaria y pacientes varones de lo que es habitual en las poblaciones de ICFEp de base comunitaria. En el estudio más amplio Irbesartan in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction Study (I-PRESERVE) (n = 4.128) no se observó tampoco una reducción de las muertes o las hospitalizaciones con el empleo del antagonista de receptores de la angiotensina, irbesartán, a lo largo de 4 años de seguimiento16. Los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina no han aportado tampoco un efecto beneficioso en la ICFEp. En el ensayo Perindopril for Elderly People With Chronic Heart Failure (PEP-CHF) (n = 850) se estudió a pacientes con ICFEp, de edad ≥ 70 años, a los que se asignó perindopril o placebo, y se observó a lo largo de un periodo de 3 años que no hubo reducción alguna de la mortalidad o las hospitalizaciones por IC17. Un reciente ensayo de enalapril en pacientes ancianos con ICFEp no observó mejoría alguna de la capacidad de ejercicio, la distensiblidad aórtica o el perfil neurohormonal en comparación con placebo18. Los datos de tipo observacional del registro OPTIMIZE no han mostrado una reducción del riesgo de mortalidad y hospitalización de manera asociada al uso de un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina/antagonista de receptores de angiotensina en el momento del alta en los pacientes con ICFEp, y ello contrasta notablemente con las reducciones de eventos observadas en la ICFEr9. Las características diferentes y específicas para la enfermedad que muestran las respuestas a los tratamientos anti-angiotensina se ponen aún más de manifiesto en un reciente análisis complementario del ensayo de grandes dimensiones Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) (n = 42.418), en el que clortalidona redujo la incidencia tanto de ICFEp como de ICFEr, en comparación con amlodipino y doxazosina; sin embargo, lisinopril sólo fue eficaz para reducir la ICFEr incidente, sin que hubiera ningún efecto beneficioso en cuanto a la incidencia de ICFEp en comparación con otros fármacos19. La eficacia de los betabloqueantes (BB) en la ICFEp continúa sin haberse resuelto, si bien los BB siguen siendo una de las medicaciones más prescritas en esa población9. Los estudios observacionales del registro OPTIMIZE no observaron reducción alguna de la morbilidad y mortalidad en el seguimiento a corto plazo9, ni a largo plazo20, en la ICFEp, a diferencia de lo observado en la ICFEr, en la que hubo reducciones significativas del remodelado maladaptativo, las hospitalizaciones por IC y la mortalidad con el empleo de BB tanto en datos de registro9,20 como en datos de ensayos clínicos2. Un análisis complementario del ensayo Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors With Heart Failure (SENIORS) sugirió que los efectos beneficiosos del BB, nebivolol, se observaron también en los pacientes con una FE preservada21, aunque hubo pocos pacientes del ensayo que tuvieran una FE de > 50% a 55%. Un estudio observacional reciente ha puesto de manifiesto que las mujeres con ICFEp (FE > 50%) dadas de alta con un tratamiento de BB presentaron unas tasas de rehospitalización, a 6 meses, superiores a las de las pacientes a los que no se prescribieron BB22, y se especula con la posibilidad de que esto pudiera estar relacionado con efectos nocivos de reducción de la frecuencia cardiaca en los ventrículos normales o pequeños en la ICFEp, en la que es frecuente la incompetencia cronotrópica23–25. Los efectos de los BB sobre los miocardiocitos parecen diferir en la ICFEp y la ICFEr, observándose una tensión en reposo superior en los pacientes con ICFEp tratados con BB pero sin un efecto aparente de los BB en la rigidez miocitaria en la ICFEr26. En un análisis complementario de 988 pacientes con ICFEp (FE > 45%) incluidos en el ensayo Digitalis Investigation Group (DIG), Ahmed y cols.27 observaron que, si bien el tratamiento con digoxina reducía la hospitalización por IC, este efecto beneficioso era superado por un aumento equivalente de las hospitalizaciones por síndromes coronarios28. Otros tratamientos en los que se ha demostrado que aportan un efecto beneficioso en la ICFEr, como los antagonistas de aldosterona o los dispositivos, han sido menos estudiados en la ICFEp. La isquemia y el infarto de miocardio causan disfunción sistólica y diastólica, y la revascularización para enfermedad de tres vasos en pacientes con una FE reducida se asocia a una mejora de la supervivencia29. El papel de la revascularización no está tan bien estudiado en la ICFEp, aunque en una serie de casos publicada por Little y colaboradores30 se observó que en este contexto, los episodios de edema pulmonar tienden a ser recurrentes, a pesar de la revascularización. La insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada y la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida presentan patrones específicos de remodelado ventricular y celular Aunque el aumento de la masa ventricular izquierda es característico de la mayor parte de formas de IC, los patrones del remodelado ventricular en la ICFEp y la ICFEr están claramente diferenciados10. La dilatación ventricular izquierda es una característica típica de la ICFEr. De hecho, en la ICFEr crónica compensada, la FE se reduce a causa de que el tamaño de la cavidad (denominador de la ecuación de FE) es mayor, mientras que el volumen de eyección (numerador) es habitualmente similar al de los controles normales7,10. La dilatación de la cámara en la ICFEr está acoplada a un remodelado eléctrico patológico, ya que el bloqueo de rama izquierda es mucho más frecuente en la ICFEr que en la ICFEp31,32. En cambio, la mayor parte de los estudios6,7,25,33–40 aunque no todos ellos41,42 han descrito que el tamaño de la cámara ventricular es normal o casi normal en la ICFEp, 114 Circulation Julio, 2011 Figura 3. Diferente fisiopatología de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada (ICFEp) y la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (ICFEr). con un aumento del grosor de la pared, un cociente de grosor de pared respecto a dimensión de la cámara superior, y un aumento del cociente de masa ventricular respecto a volumen de la cavidad, en comparación con los pacientes con ICFEr y los controles sanos. Estos cambios son similares a los observados con la sobrecarga de presión crónica debida a hipertensión arterial43, y de hecho, existen abundantes datos que sugieren que la ICFEp se desarrolla como una progresión de una cardiopatía hipertensiva asintomática25,33,34,44. Por el contrario, aunque la hipertensión constituye un potente factor de riesgo para todas las formas de IC45, es una causa aislada infrecuente de ICFEr46. Estas diferencias en las alteraciones estructurales del ventrículo en la ICFEp y la ICFEr se asocian a unos efectos diametralmente opuestos sobre la interacción ventrículo-arterial, en especial por lo que se refiere a la relación presión-volumen telesistólica o la elastancia telesistólica47. La elastancia telesistólica se reduce notablemente en la ICFEr, y, por consiguiente, los pacientes con ICFEr responden de manera muy favorable a los vasodilatadores arteriales, con una reducción mínima de la presión arterial y una mejora sustancial del volumen de eyección47,48. En cambio, la elastancia telesistólica está elevada en los pacientes con ICFEp33,44,49. Esto da lugar a caídas más exageradas de la presión arterial con el tratamiento vasodilatador en la ICFEp, al tiempo que se fomentan aumentos más notables de la presión arterial durante la tensión o estrés48. Estas diferencias fundamentales de la respuesta clínica a las modificaciones de la carga ventricular pueden explicar en parte el fracaso del tratamiento con vasodilatadores para mejorar los resultados de los ensayos clínicos en la ICFEp15–18. El remodelado en ambas formas de IC puede asociarse a una disincronía mecánica2,50, aunque el tipo de disincronía que puede tratarse con el empleo de un dispositivo51 (bloqueo de rama) es mucho más frecuente en la ICFEr, en la que predomina el remodelado excéntrico31,32. Las diferencias entre ICFEr e ICFEp se extienden al nivel del intersticio y el miocardiocito. El equilibrio entre las meta- loproteinasas de matriz y sus inhibidores difiere en la ICFEr y la ICFEp, y se ha planteado la hipótesis de que esta diferencia contribuya a hacer que los patrones de remodelado de las cámaras observados en esas enfermedades sean distintos52. Los estudios histopatológicos de Paulus y colaboradores han mostrado que el miocardiocito es estrecho y alargado en la ICFEr, con una reducción de la densidad miofibrilar, mientras que el diámetro miocitario y la tensión en reposo están aumentados en la ICFEp40,53, sobre todo en los pacientes diabéticos54. Además, los mecanismos responsables del aumento de la rigidez miocitaria parecen ser diferentes en la ICFEr diabética, en la que predomina el aumento del depósito y la formación de enlaces cruzados de productos terminales de glucosilación avanzada, a diferencia de lo que ocurre en la ICFEp, en la que se ha observado una tensión en reposo de los miocardiocitos superior, probablemente en relación con el estado de fosforilación proteica sarcomérica54. Se observa un aumento de la proporción de la isoforma más rígida de la macromolécula titina en la ICFEp en comparación con la ICFEr, y ello puede contribuir a producir la mayor tensión en reposo y la mayor caída de la tensión en respuesta a la fosforilación40. Evidencia que sugiere que la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada y la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida son enfermedades distintas La insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada y la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida tienden a aparecer en poblaciones de pacientes diferentes Los estudios de base comunitaria han puesto de manifiesto que los pacientes con ICFEp difieren de los pacientes con ICFEr en varios aspectos característicos, si bien existe un con- Borlaug y Redfield Espectro de la insuficiencia cardíaca 115 siderable solapamiento cuando se examinan estudios amplios, de base comunitaria 4–6,8,9,31,32,36 (véase la Tabla y la Bibliografía en el Suplemento de datos publicado solamente online). La mayor parte de los estudios han observado que los pacientes con ICFEp son de mayor edad (media ponderada, 74 años frente a 70), es más frecuente que sean hipertensos (media ponderada, 74% frente a 65%) y es menos probable que presenten enfermedad coronaria (media ponderada, 46% frente a 58%). La diferencia más robusta es la del sexo femenino (media ponderada, 63% frente a 38%), que posiblemente está relacionada con la menor enfermedad coronaria, el mayor remodelado concéntrico y la rigidez vascular asociada a la edad en las mujeres55,56. Estas diferencias de edad, sexo, antecedentes de hipertensión y enfermedad coronaria, se hacen más prominentes cuando la ICFEp se define de forma más estricta, por una FE ≥ 50% a 55%9,57, y ello aporta una nueva evidencia indicativa de que se trata de 2 procesos patológicos diferentes. Las condiciones de carga arterial difieren en la ICFEp y la ICFEr: la vasoconstricción es frecuente en ambas formas de IC, pero la presión del pulso es mayor en la ICFEp, y esta rigidez vascular produce una mayor labilidad de la presión arterial con los cambios de la precarga, la postcarga y la tensión o estrés en la ICFEp48,49,57. La patogenia y la progresión de la enfermedad en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada y la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida parecen ser diferentes La hipertensión es el factor de riesgo más importante para la aparición de una IC, con independencia de la FE45, y, aunque la prevalencia de la hipertensión es mayor en la ICFEp, su presencia es común a ambas formas de IC. Los cambios de la estructura y la función cardiovasculares en la hipertensión arterial son similares a los que se observan con la maduración normal, y ello ha llevado a algunos autores a referirse a la hipertensión como un “envejecimiento acelerado”43. Los factores de riesgo dominantes para la ICFEp son la edad y la hipertensión, y muchas de las alteraciones fisiopatológicas de la ICFEp se producen en forma de un espectro continuo con la cardiopatía hipertensiva asintomática25,33,34,44, lo cual sugiere que la ICFEp puede ser una forma de hipertensión acelerada. El remodelado ventricular relacionado con la edad, la hipertensión y, en algunos casos, la diabetes mellitus crea, pues, el sustrato lentamente progresivo en el que se forma la ICFEp (Figura 3), y la evidencia reciente sugiere que la progresión de diversas anomalías de la función cardiovascular puede fomentar la transición a una ICFEp manifiesta, incluida la pérdida de la reserva contráctil, la reserva diastólica, la cronotropía, la vasodilatación y la función endotelial23–25,58. En cambio, la ICFEr se produce la mayor parte de las veces en respuesta a alteraciones fisiopatológicas específicas, que conducen a una pérdida/disfunción miocitarias aceleradas y de mayor amplitud, siendo las patogenias más frecuentes el infarto agudo de miocardio, las anomalías genéticas o los efectos de sustancias tóxicas (por ejemplo, alcohol o quimioterapia)2. Estos proce- sos más específicos pueden producirse en pacientes de menor edad, en los que pueden predominar, o en una fase más avanzada de la vida sobre una base de edad/hipertensión/remodelado diabético (por ejemplo, infarto de miocardio de cara anterior en una mujer anciana con hipertensión), dando lugar a la aparición de un mayor solapamiento entre los fenotipos clínicos. Sin embargo, la aparición frecuente de algunas características como éstas en ambas formas de IC no debe interpretarse como una evidencia indicativa de que correspondan al mismo proceso de una enfermedad subyacente. Se ha sugerido que la ICFEp puede progresar a una ICFEr, lo cual concuerda con el concepto de que los 2 diagnósticos forman parte de un espectro continuo. Sin embargo, en ausencia de enfermedad coronaria/infarto de miocardio (la principal causa de ICFEr), hay pocas evidencias que indiquen que se produzca esta transición59. El aumento de la masa ventricular izquierda es, de hecho, un factor de riesgo para la aparición de una depresión de la FE, pero esta relación se observa principalmente en el contexto de la hipertrofia excéntrica y no en el remodelado concéntrico, que es característico de la ICFEp60. Estos datos longitudinales aportan nuevas evidencias que indican que la ICFEp y la ICFEr se desarrollan a través de 2 mecanismos de producción diferentes: remodelado excéntrico en el segundo caso y concéntrico en el primero. Las características comunes en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada y la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida no demuestran que haya un proceso de enfermedad común La disfunción ventricular y la disfunción vascular son comunes a todas las insuficiencias cardiacas La disfunción diastólica es característica de ambas formas de IC, y esto se evidencia clínicamente por la presencia de presiones de llenado elevadas, una relajación anormal y un aumento de la rigidez de la cámara10,35. La disfunción sistólica fue considerada tradicionalmente una característica específica de la ICFEr38, pero varios estudios recientes han puesto de manifiesto que la disfunción sistólica regional y a nivel de cámara son también frecuentes en la ICFEp10,25,44, aunque no tan graves como en la ICFEr. La disfunción sistólica se hace más manifiesta y limitante durante el estrés del ejercicio en la ICFEp23,25, en la que se asocia de manera potente a una depresión de la capacidad funcional25, posiblemente a causa de que una disfunción sistólica tiene consecuencias más graves en ausencia de dilatación de la cavidad. La incompetencia cronotrópica es también frecuente tanto en la ICFEp como en la ICFEr, debido probablemente a la disfunción del sistema autónomo y/o la desensibilización de los receptores beta23–25,61, que son procesos comunes a todas las IC. Se observa una vasorrelajación y una vasodilatación dependiente del endotelio anormal, tanto en la ICFEp como en la ICFEr, en la circulación sistémica23,25,62 y también en los vasos pulmonares63,64. Cada una de estas anomalías puede exacerbar la disfunción 116 Circulation Julio, 2011 Figura 4. Historia natural variable en la insuficiencia cardiaca (IC) con fracción de eyección preservada. ventricular en ambas formas de IC. Sin embargo, la presencia de muchas anomalías comunes en la respuesta funcional ventricular-vascular a la IC no indica que la ICFEp y la ICFEr compartan un mismo mecanismo patogénico inicial o predominante. La activación neurohormonal y la disfunción renal son comunes a todas las insuficiencias cardiacas La activación patológica del eje renina-angiotensina-aldosterona, los péptidos natriuréticos y el sistema nervioso simpático es característica tanto de la ICFEr como de la ICFEp, pero se ha estudiado con mucha menor amplitud en la primera de ellas. Los niveles de noradrenalina están elevados de forma similar en la ICFEp y en la ICFEr7. Los niveles de péptido natriurético están elevados en ambas formas de IC, aunque en menor medida en la ICFEr7,65,66. Esto no resulta extraño, puesto que el estímulo para la liberación miocárdica del péptido natriurético cerebral es la tensión de la pared, que varía en relación directa con las presiones de llenado (elevadas tanto en la ICFEp como en la ICFEr) y con el tamaño de la cámara (elevado en la ICFEr pero normal en la ICFEp)65. Los niveles de aldosterona son similares en la ICFEr y la ICFEp66, pero otras neurohormonas, como la actividad de renina en plasma, la angiotensina II y la vasopresina, no se han comparado en estos dos grupos. La disfunción renal plantea problemas similares en la ICFEp y la ICFEr4–6,8, pero la evidencia reciente sugiere que los pacientes con ICFEp pueden ser más vulnerables a la aparición de una disfunción renal durante el curso del tratamiento para la descompensación de la IC57, y la mortalidad de causa renal fue mayor en la ICFEp en un análisis post hoc del ensayo DIG67. Con independencia de las semejanzas existentes en la activación neurohormonal y la disfunción renal en las dos formas de IC, estas desadaptaciones son básicamente una respuesta común a las alteraciones hemodinámicas (aumento de presiones de llenado y bajo gasto) que se dan tanto en la ICFEp como en la ICFEr, pero no indican que los procesos de la enfermedad sean los mismos. Evolución natural de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada: consecuencias en cuanto al diagnóstico y la forma de muerte La disnea de esfuerzo y la fatiga son síntomas frecuentes en los pacientes con IC, sobre todo en los ancianos. Cuando la ecocardiografía muestra una depresión de la FE, estos síntomas suelen atribuirse a una ICFEr. Sin embargo, cuando se observan síntomas de intolerancia al esfuerzo en un paciente con una FE preservada, el diagnóstico resulta más difícil, y los síntomas pueden ser debidos a falta de forma física, obesidad, enfermedad pulmonar, enfermedad vascular pulmonar o ICFEp. Como consecuencia de una falta de atención al problema y/o de una falta de opciones terapéuticas establecidas, es frecuente que el diagnóstico de ICFEp no se contemple, incluso por parte de especialistas cardiovasculares. Muchos pacientes con una ICFEp en un estadio más precoz pueden ser de menor edad, estar más activos o presentar menos comorbilidades y tener predominantemente síntomas de esfuerzo (clase funcional II de la New York Heart Association) en un momento en el que la gravedad del remodelado cardiovascular y la disfunción subyacentes es menor y todavía puede ser susceptible de tratamiento (Figura 4). De hecho, estudios recientes han mostrado que, a pesar de que se obtengan resultados normales en la exploración, la ecocardiografía y la hemodinámica en reposo, los pacientes con una ICFEp en un estadio temprano pueden presentar anomalías hemodinámicas (presiones de llenado elevadas) exclusivamente durante el estrés del ejercicio58. La identificación temprana de la ICFEp puede permitir el estudio de estrategias de tratamiento y prevención en las que Borlaug y Redfield Espectro de la insuficiencia cardíaca 117 haya un mayor potencial de obtención de un efecto beneficioso. En cambio, los pacientes ancianos que están inactivos y presentan muchas comorbilidades pueden tener síntomas más graves (clase funcional III a IV de la New York Heart Association) durante un episodio de estrés hemodinámico (a menudo a causa de una comorbilidad) y en un momento en el que las anomalías patológicas pueden ser ya menos reversibles (Figura 4). En muchos de esos pacientes, el curso clínico posterior puede venir dado en mayor medida por la comorbilidad que por su IC. De hecho, los pacientes con ICFEp tienen una probabilidad de fallecer por causas no cardiovasculares mayor que la de los pacientes con ICFEr15,68,69. Es importante señalar que un reciente estudio de base comunitaria en el que se comparó directamente el mecanismo de muerte en la ICFEp y la ICFEr observó que la mayor tasa de muertes no cardiovasculares en la ICFEp era atribuible principalmente a un menor número de muertes por enfermedad coronaria en la ICFEp, mientras que había tasas similares de muerte por IC y unas puntuaciones de comorbilidad por lo demás comparables en los 2 grupos70. El problema del grupo intermedio (fracción de eyección de 40% a 50%) La definición de la FE preservada ha variado considerablemente en los diversos estudios, con valores que van de ≥ 35% a ≥ 55%. Agrupar a los pacientes con una depresión leve de la FE junto con los que tienen una FE realmente normal puede llevar a que se observe un espectro continuo y puede producir también unos resultados confusos al intentar interpretar adecuadamente los datos del ensayo. Como se ha comentado antes, estudios recientes han sugerido que este grupo intermedio tiene muchas características más propias de la ICFEr (mayor predominio de varones, más enfermedad coronaria, menos hipertensión, más dilatación de cavidades y mayor riesgo de muerte por causas cardiovasculares) en comparación con la ICFEp definida de manera más estricta (> 50% a 55%). Lo más probable es que este grupo de FE intermedia esté formado por pacientes con una ICFEr leve o bien tratada, más que por pacientes con una FE que se reduce de forma gradual; en ambos casos, sería más apropiado tratar a estos pacientes según lo indicado en las guías establecidas para la ICFEr. Nosotros propondríamos que la ICFEp se definiera por una FE > 50%, y que este grupo intermedio se incluyera en la ICFEr. En este momento, no hay un fundamento suficiente para modificar la nosología basada en la FE que está establecida para diferenciar las 2 formas de IC. Aunque FE no es sinónimo de contractilidad44, es un parámetro fácil de conceptualizar, fácil de medir y universalmente accesible, lo cual hace que constituya un marcador útil para diferenciar las 2 formas de IC. Conclusiones Se han hecho grandes esfuerzos por comprender mejor la fisiopatología de la ICFEp y la ICFEr, pero hay cuestiones importantes todavía sin respuesta. Las 2 formas de IC difieren fundamentalmente en el carácter agudo y el grado de pérdida/ disfunción miocárdica, el patrón del remodelado a nivel de la cámara y a nivel ultrastructural, y la respuesta a las intervenciones terapéuticas. La progresión a la ICFEp es gradual y tiende a producirse conjuntamente con comorbilidades adquiridas asociadas a la edad, en especial la hipertensión con remodelado concéntrico. En cambio, la ICFEr puede aparecer de forma aguda o indolente, pero es característico que se produzca en respuesta a una agresión miocárdica a mayor escala. Los tratamientos con fármacos y dispositivos dirigidos al remodelado ventricular excéntrico maladaptativo mejoran la evolución de los pacientes con ICFEr, puesto que éstos son los procesos que impulsan su patogenia. En cambio, las alteraciones fisiopatológicas de la ICFEp incluyen el remodelado concéntrico, la rigidez ventricular-vascular y la pérdida de la función de reserva ventricular-vascular, y por tanto no es de extrañar que los tratamientos dirigidos a la fisiopatología de la ICFEr no aporten una mejora de los resultados en la ICFEp. La futura investigación básica y clínica deberá diferenciar estas 2 formas distintas de IC, con objeto de comprender mejor sus mecanismos de enfermedad específicos y definir estrategias de tratamiento óptimas. Fuentes de financiación El Dr. Borlaug cuenta con el apoyo del Marie Ingalls Career Development Award in Cardiovascular Research y de una subvención del American Heart Association National Clinical Research Program. El Dr. Redfield cuenta con el apoyo de las subvenciones de los National Institutes of Health HL84907, HL76611 y HL63281. Declaraciones de conflictos de intereses Ninguna. Bibliografía References 1. Lloyd-Jones DM, Larson MG, Leip EP, Beiser A, D’Agostino RB, Kannel WB, Murabito JM, Vasan RS, Benjamin EJ, Levy D. Lifetime risk for developing congestive heart failure: the Framingham Heart Study. Circulation. 2002;106:3068 –3072. 2. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, Feldman AM, Francis GS, Ganiats TG, Jessup M, Konstam MA, Mancini DM, Michl K, Oates JA, Rahko PS, Silver MA, Stevenson LW, Yancy CW. 2009 Focused update incorporated into the ACC/AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation. Circulation. 2009;119: e391– e479. 3. Roger VL, Weston SA, Redfield MM, Hellermann-Homan JP, Killian J, Yawn BP, Jacobsen SJ. Trends in heart failure incidence and survival in a community-based population. JAMA. 2004;292:344 –350. 4. Owan TE, Hodge DO, Herges RM, Jacobsen SJ, Roger VL, Redfield MM. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2006;355:251–259. 5. Bhatia RS, Tu JV, Lee DS, Austin PC, Fang J, Haouzi A, Gong Y, Liu PP. Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based study. N Engl J Med. 2006;355:260 –269. 6. Bursi F, Weston SA, Redfield MM, Jacobsen SJ, Pakhomov S, Nkomo VT, Meverden RA, Roger VL. Systolic and diastolic heart failure in the community. JAMA. 2006;296:2209 –2216. 7. Kitzman DW, Little WC, Brubaker PH, Anderson RT, Hundley WG, Marburger CT, Brosnihan B, Morgan TM, Stewart KP. Pathophysiological characterization of isolated diastolic heart failure in comparison to systolic heart failure. JAMA. 2002;288:2144 –2150. 8. Yancy CW, Lopatin M, Stevenson LW, De Marco T, Fonarow GC. Clinical presentation, management, and in-hospital outcomes of patients admitted with acute decompensated heart failure with preserved systolic function: a report from the Acute Decompensated Heart Failure National 3. Roger VL, Weston SA, Redfield MM, Hellermann-Homan JP, Killian J, Yawn BP, Jacobsen SJ. Trends in heart failure incidence and survival in a community-based population. JAMA. 2004;292:344 –350. 4. Owan TE, Hodge DO, Herges RM, Jacobsen SJ, Roger VL, Redfield MM. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2006;355:251–259. 118 Julio, 5. Bhatia RS,Circulation Tu JV, Lee DS, Austin PC, Fang2011 J, Haouzi A, Gong Y, Liu PP. Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based study. N Engl J Med. 2006;355:260 –269. 6. Bursi F, Weston SA, Redfield MM, Jacobsen SJ, Pakhomov S, Nkomo VT, Meverden RA, Roger VL. Systolic and diastolic heart failure in the community. JAMA. 2006;296:2209 –2216. 7. Kitzman DW, Little WC, Brubaker PH, Anderson RT, Hundley WG, Marburger CT, Brosnihan B, Morgan TM, Stewart KP. Pathophysiological characterization of isolated diastolic heart failure in comparison to systolic heart failure. JAMA. 2002;288:2144 –2150. 8. Yancy CW, Lopatin M, Stevenson LW, De Marco T, Fonarow GC. Clinical presentation, management, and in-hospital outcomes of patients admitted with acute decompensated heart failure with preserved systolic function: a report from the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE) Database. J Am Coll Cardiol. 2006;47:76 – 84. 9. Fonarow GC, Stough WG, Abraham WT, Albert NM, Gheorghiade M, Greenberg BH, O’Connor CM, Sun JL, Yancy CW, Young JB. Characteristics, treatments, and outcomes of patients with preserved systolic function hospitalized for heart failure: a report from the OPTIMIZE-HF Registry. J Am Coll Cardiol. 2007;50:768 –777. 10. Fukuta H, Little WC. Contribution of systolic and diastolic abnormalities to heart failure with a normal and a reduced ejection fraction. Prog Cardiovasc Dis. 2007;49:229 –240. 11. Zile MR, Bennett TD, St John Sutton M, Cho YK, Adamson PB, Aaron MF, Aranda JM Jr, Abraham WT, Smart FW, Stevenson LW, Kueffer FJ, Bourge RC. Transition from chronic compensated to acute decompensated heart failure: pathophysiological insights obtained from continuous monitoring of intracardiac pressures. Circulation. 2008;118: 1433–1441. 12. Solomon SD, Anavekar N, Skali H, McMurray JJ, Swedberg K, Yusuf S, Granger CB, Michelson EL, Wang D, Pocock S, Pfeffer MA. Influence of ejection fraction on cardiovascular outcomes in a broad spectrum of heart failure patients. Circulation. 2005;112:3738 –3744. 13. Paulus WJ, Tschope C, Sanderson JE, Rusconi C, Flachskampf FA, Rademakers FE, Marino P, Smiseth OA, De Keulenaer G, Leite-Moreira AF, Borbely A, Edes I, Handoko ML, Heymans S, Pezzali N, Pieske B, Dickstein K, Fraser AG, Brutsaert DL. How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2007;28:2539 –2550. 14. Gaasch WH, Delorey DE, Kueffer FJ, Zile MR. Distribution of left ventricular ejection fraction in patients with ischemic and hypertensive heart disease and chronic heart failure. Am J Cardiol. 2009;104: 1413–1415. 15. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P, McMurray JJ, Michelson EL, Olofsson B, Ostergren J. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet. 2003;362:777–781. 16. Massie BM, Carson PE, McMurray JJ, Komajda M, McKelvie R, Zile MR, Anderson S, Donovan M, Iverson E, Staiger C, Ptaszynska A. Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2008;359:2456 –2467. 17. Cleland JG, Tendera M, Adamus J, Freemantle N, Polonski L, Taylor J. The Perindopril in Elderly People With Chronic Heart Failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J. 2006;27:2338 –2345. 18. Kitzman DW, Hundley WG, Brubaker PH, Morgan T, Moore JB, Stewart KP, Little WC. A randomized double-blind trial of enalapril in older patients with heart failure and preserved ejection fraction: effects on exercise tolerance and arterial distensibility. Circ Heart Fail. 2010;3: 477– 485. 19. Davis BR, Kostis JB, Simpson LM, Black HR, Cushman WC, Einhorn PT, Farber MA, Ford CE, Levy D, Massie BM, Nawaz S. Heart failure with preserved and reduced left ventricular ejection fraction in the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Circulation. 2008;118:2259 –2267. 20. Hernandez AF, Hammill BG, O’Connor CM, Schulman KA, Curtis LH, Fonarow GC. Clinical effectiveness of beta-blockers in heart failure: findings from the OPTIMIZE-HF (Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure) Registry. J Am Coll Cardiol. 2009;53:184 –192. 21. van Veldhuisen DJ, Cohen-Solal A, Bohm M, Anker SD, Babalis D, Roughton M, Coats AJ, Poole-Wilson PA, Flather MD. Beta-blockade with nebivolol in elderly heart failure patients with impaired and preserved left ventricular ejection fraction: data from SENIORS (Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors With Heart Failure). J Am Coll Cardiol. 2009;53:2150 –2158. 22. Farasat SM, Bolger DT, Shetty V, Menachery EP, Gerstenblith G, Kasper EK, Najjar SS. Effect of beta-blocker therapy on rehospitalization rates in women versus men with heart failure and preserved ejection fraction. Am J Cardiol. 2010;105:229 –234. 23. Borlaug BA, Melenovsky V, Russell SD, Kessler K, Pacak K, Becker LC, Kass DA. Impaired chronotropic and vasodilator reserves limit exercise capacity in patients with heart failure and a preserved ejection fraction. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. PT, Farber MA, Ford CE, Levy D, Massie BM, Nawaz S. Heart failure with preserved and reduced left ventricular ejection fraction in the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Circulation. 2008;118:2259 –2267. Hernandez AF, Hammill BG, O’Connor CM, Schulman KA, Curtis LH, Fonarow GC. Clinical effectiveness of beta-blockers in heart failure: findings from the OPTIMIZE-HF (Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure) Registry. J Am Coll Cardiol. 2009;53:184 –192. van Veldhuisen DJ, Cohen-Solal A, Bohm M, Anker SD, Babalis D, Roughton M, Coats AJ, Poole-Wilson PA, Flather MD. Beta-blockade with nebivolol in elderly heart failure patients with impaired and preserved left ventricular ejection fraction: data from SENIORS (Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors With Heart Failure). J Am Coll Cardiol. 2009;53:2150 –2158. Farasat SM, Bolger DT, Shetty V, Menachery EP, Gerstenblith G, Kasper EK, Najjar SS. Effect of beta-blocker therapy on rehospitalization rates in women versus men with heart failure and preserved ejection fraction. Am J Cardiol. 2010;105:229 –234. Borlaug BA, Melenovsky V, Russell SD, Kessler K, Pacak K, Becker LC, Kass DA. Impaired chronotropic and vasodilator reserves limit exercise capacity in patients with heart failure and a preserved ejection fraction. Circulation. 2006;114:2138 –2147. Brubaker PH, Joo KC, Stewart KP, Fray B, Moore B, Kitzman DW. Chronotropic incompetence and its contribution to exercise intolerance in older heart failure patients. J Cardiopulm Rehabil. 2006;26:86 – 89. Borlaug BA, Olson TP, Lam CS, Flood KS, Lerman A, Johnson BD, Redfield MM. Global cardiovascular reserve dysfunction in heart failure with preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol. 2010;56:845– 854. Hamdani N, Paulus WJ, van Heerebeek L, Borbely A, Boontje NM, Zuidwijk MJ, Bronzwaer JG, Simonides WS, Niessen HW, Stienen GJ, van der Velden J. Distinct myocardial effects of beta-blocker therapy in heart failure with normal and reduced left ventricular ejection fraction. Eur Heart J. 2009;30:1863–1872. Ahmed A, Rich MW, Fleg JL, Zile MR, Young JB, Kitzman DW, Love TE, Aronow WS, Adams KF Jr, Gheorghiade M. Effects of digoxin on morbidity and mortality in diastolic heart failure: the Ancillary Digitalis Investigation Group Trial. Circulation. 2006;114:397– 403. The Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med. 1997;336: 525–533. Passamani E, Davis KB, Gillespie MJ, Killip T. A randomized trial of coronary artery bypass surgery: survival of patients with a low ejection fraction. N Engl J Med. 1985;312:1665–1671. Kramer K, Kirkman P, Kitzman D, Little WC. Flash pulmonary edema: association with hypertension and reoccurrence despite coronary revascularization. Am Heart J. 2000;140:451– 455. Senni M, Tribouilloy CM, Rodeheffer RJ, Jacobsen SJ, Evans JM, Bailey KR, Redfield MM. Congestive heart failure in the community: a study of all incident cases in Olmsted County, Minnesota, in 1991. Circulation. 1998;98:2282–2289. Lee DS, Gona P, Vasan RS, Larson MG, Benjamin EJ, Wang TJ, Tu JV, Levy D. Relation of disease pathogenesis and risk factors to heart failure with preserved or reduced ejection fraction: insights from the Framingham Heart Study of the National Heart, Lung, and Blood Institute. Circulation. 2009;119:3070 –3077. Lam CS, Roger VL, Rodeheffer RJ, Bursi F, Borlaug BA, Ommen SR, Kass DA, Redfield MM. Cardiac structure and ventricular-vascular function in persons with heart failure and preserved ejection fraction from Olmsted County, Minnesota. Circulation. 2007;115:1982–1990. Melenovsky V, Borlaug BA, Rosen B, Hay I, Ferruci L, Morell CH, Lakatta EG, Najjar SS, Kass DA. Cardiovascular features of heart failure with preserved ejection fraction versus nonfailing hypertensive left ventricular hypertrophy in the urban Baltimore community: the role of atrial remodeling/dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2007;49:198 –207. Zile MR, Baicu CF, Gaasch WH. Diastolic heart failure: abnormalities in active relaxation and passive stiffness of the left ventricle. N Engl J Med. 2004;350:1953–1959. Devereux RB, Roman MJ, Liu JE, Welty TK, Lee ET, Rodeheffer R, Fabsitz RR, Howard BV. Congestive heart failure despite normal left ventricular systolic function in a population-based sample: the Strong Heart Study. Am J Cardiol. 2000;86:1090 –1096. Klapholz M, Maurer M, Lowe AM, Messineo F, Meisner JS, Mitchell J, Kalman J, Phillips RA, Steingart R, Brown EJ Jr, Berkowitz R, Moskowitz R, Soni A, Mancini D, Bijou R, Sehhat K, Varshneya N, Kukin M, Katz SD, Sleeper LA, Le Jemtel TH. Hospitalization for heart failure in the presence of a normal left ventricular ejection fraction: results of the New York Heart Failure Registry. J Am Coll Cardiol. 2004;43: 1432–1438. Baicu CF, Zile MR, Aurigemma GP, Gaasch WH. Left ventricular systolic performance, function, and contractility in patients with diastolic heart failure. Circulation. 2005;111:2306 –2312. Wang J, Khoury DS, Yue Y, Torre-Amione G, Nagueh SF. Preserved left ventricular twist and circumferential deformation, but depressed longitudinal and radial deformation in patients with diastolic heart failure. Eur Heart J. 2008;29:1283–1289. van Heerebeek L, Borbely A, Niessen HW, Bronzwaer JG, van der Velden J, Stienen GJ, Linke WA, Laarman GJ, Paulus WJ. Myocardial structure and function differ in systolic and diastolic heart failure. Circulation. 2006;113: 1966 –1973. Maurer MS, El Khoury Rumbarger L, King DL. Ventricular volume and length in hypertensive diastolic heart failure. J Am Soc Echocardiogr. 2005;18:1051–1057. Heart Study. Am J Cardiol. 2000;86:1090 –1096. 37. Klapholz M, Maurer M, Lowe AM, Messineo F, Meisner JS, Mitchell J, Kalman J, Phillips RA, Steingart R, Brown EJ Jr, Berkowitz R, Moskowitz R, Soni A, Mancini D, Bijou R, Sehhat K, Varshneya N, Kukin M, Katz SD, Sleeper LA, Le Jemtel TH. Hospitalization for heart failure in the presence of a normal left ventricular ejection fraction: results of the New York Heart Failure Registry. J Am Coll Cardiol. 2004;43: Borlaug 1432–1438. 38. Baicu CF, Zile MR, Aurigemma GP, Gaasch WH. Left ventricular systolic performance, function, and contractility in patients with diastolic heart failure. Circulation. 2005;111:2306 –2312. 39. Wang J, Khoury DS, Yue Y, Torre-Amione G, Nagueh SF. Preserved left ventricular twist and circumferential deformation, but depressed longitudinal and radial deformation in patients with diastolic heart failure. Eur Heart J. 2008;29:1283–1289. 40. van Heerebeek L, Borbely A, Niessen HW, Bronzwaer JG, van der Velden J, Stienen GJ, Linke WA, Laarman GJ, Paulus WJ. Myocardial structure and function differ in systolic and diastolic heart failure. Circulation. 2006;113: 1966 –1973. 41. Maurer MS, El Khoury Rumbarger L, King DL. Ventricular volume and length in hypertensive diastolic heart failure. J Am Soc Echocardiogr. 2005;18:1051–1057. 42. Maurer MS, Burkhoff D, Fried LP, Gottdiener J, King DL, Kitzman DW. Ventricular structure and function in hypertensive participants with heart failure and a normal ejection fraction: the Cardiovascular Health Study. J Am Coll Cardiol. 2007;49:972–981. 43. Lakatta EG. Cardiovascular regulatory mechanisms in advanced age. Physiol Rev. 1993;73:413– 467. 44. Borlaug BA, Lam CS, Roger VL, Rodeheffer RJ, Redfield MM. Contractility and ventricular systolic stiffening in hypertensive heart disease: insights into the pathogenesis of heart failure with preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol. 2009;54:410 – 418. 45. Levy D, Larson MG, Vasan RS, Kannel WB, Ho KK. The progression from hypertension to congestive heart failure. JAMA. 1996;275: 1557–1562. 46. Felker GM, Thompson RE, Hare JM, Hruban RH, Clemetson DE, Howard DL, Baughman KL, Kasper EK. Underlying causes and long-term survival in patients with initially unexplained cardiomyopathy. N Engl J Med. 2000;342:1077–1084. 47. Kass DA, Maughan WL. From ‘Emax’ to pressure-volume relations: a broader view. Circulation. 1988;77:1203–1212. 48. Borlaug BA, Kass DA. Ventricular-vascular interaction in heart failure. Heart Fail Clin. 2008;4:23–36. 49. Kawaguchi M, Hay I, Fetics B, Kass DA. Combined ventricular systolic and arterial stiffening in patients with heart failure and preserved ejection fraction: implications for systolic and diastolic reserve limitations. Circulation. 2003;107:714 –720. 50. Wang J, Kurrelmeyer KM, Torre-Amione G, Nagueh SF. Systolic and diastolic dyssynchrony in patients with diastolic heart failure and the effect of medical therapy. J Am Coll Cardiol. 2007;49:88 –96. 51. Kass DA. An epidemic of dyssynchrony: but what does it mean? J Am Coll Cardiol. 2008;51:12–17. 52. Lopez B, Gonzalez A, Querejeta R, Larman M, Diez J. Alterations in the pattern of collagen deposition may contribute to the deterioration of systolic function in hypertensive patients with heart failure. J Am Coll Cardiol. 2006;48:89 –96. 53. Borbely A, van der Velden J, Papp Z, Bronzwaer JG, Edes I, Stienen GJ, Paulus WJ. Cardiomyocyte stiffness in diastolic heart failure. Circulation. 2005;111:774 –781. 54. van Heerebeek L, Hamdani N, Handoko ML, Falcao-Pires I, Musters RJ, Kupreishvili K, Ijsselmuiden AJ, Schalkwijk CG, Bronzwaer JG, Diamant M, Borbely A, van der Velden J, Stienen GJ, Laarman GJ, Niessen HW, Paulus WJ. Diastolic stiffness of the failing diabetic heart: importance of fibrosis, advanced glycation end products, and myocyte resting tension. Circulation. 2008;117:43–51. 55. Douglas PS, Katz SE, Weinberg EO, Chen MH, Bishop SP, Lorell BH. Hypertrophic remodeling: gender differences in the early response to left ventricular pressure overload. J Am Coll Cardiol. 1998;32:1118 –1125. 56. Redfield MM, Jacobsen SJ, Borlaug BA, Rodeheffer RJ, Kass DA. Ageand gender-related ventricular-vascular stiffening: a community-based study. Circulation. 2005;112:2254 –2262. 57. Sweitzer NK, Lopatin M, Yancy CW, Mills RM, Stevenson LW. Comparison of clinical features and outcomes of patients hospitalized with heart failure and normal ejection fraction ( or 55%) versus those with mildly reduced (40% to 55%) and moderately to severely reduced (40%) fractions. Am J Cardiol. 2008;101:1151–1156. 58. Borlaug BA, Nishimura RA, Sorajja P, Lam CS, Redfield MM. Exercise hemodynamics enhance diagnosis of early heart failure with preserved ejection fraction. Circ Heart Fail. 2010;3:588 –595. 59. Rame JE, Ramilo M, Spencer N, Blewett C, Mehta SK, Dries DL, Drazner MH. Development of a depressed left ventricular ejection fraction in patients with left ventricular hypertrophy and a normal ejection fraction. Am J Cardiol. 2004;93:234 –237. 60. Drazner MH, Rame JE, Marino EK, Gottdiener JS, Kitzman DW, Gardin JM, Manolio TA, Dries DL, Siscovick DS. Increased left ventricular mass is a risk factor for the development of a depressed left ventricular ejection fraction within five years: the Cardiovascular Health Study. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2207–2215. 61. Colucci WS, Ribeiro JP, Rocco MB, Quigg RJ, Creager MA, Marsh JD, Gauthier DF, Hartley LH. Impaired chronotropic response to exercise in patients with congestive heart failure: role of postsynaptic beta-adrenergic desensitization. Circulation. 1989;80:314 –323. y 53. Borbely A, van der Velden J, Papp Z, Bronzwaer JG, Edes I, Stienen GJ, Paulus WJ. Cardiomyocyte stiffness in diastolic heart failure. Circulation. 2005;111:774 –781. 54. van Heerebeek L, Hamdani N, Handoko ML, Falcao-Pires I, Musters RJ, Kupreishvili K, Ijsselmuiden AJ, Schalkwijk CG, Bronzwaer JG, Diamant M, Borbely A, van der Velden J, Stienen GJ, Laarman GJ, Niessen HW, Paulus WJ. Diastolic stiffness of the failing diabetic heart: Redfield la insuficiencia cardíaca 119 importanceEspectro of fibrosis, de advanced glycation end products, and myocyte resting tension. Circulation. 2008;117:43–51. 55. Douglas PS, Katz SE, Weinberg EO, Chen MH, Bishop SP, Lorell BH. Hypertrophic remodeling: gender differences in the early response to left ventricular pressure overload. J Am Coll Cardiol. 1998;32:1118 –1125. 56. Redfield MM, Jacobsen SJ, Borlaug BA, Rodeheffer RJ, Kass DA. Ageand gender-related ventricular-vascular stiffening: a community-based study. Circulation. 2005;112:2254 –2262. 57. Sweitzer NK, Lopatin M, Yancy CW, Mills RM, Stevenson LW. Comparison of clinical features and outcomes of patients hospitalized with heart failure and normal ejection fraction ( or 55%) versus those with mildly reduced (40% to 55%) and moderately to severely reduced (40%) fractions. Am J Cardiol. 2008;101:1151–1156. 58. Borlaug BA, Nishimura RA, Sorajja P, Lam CS, Redfield MM. Exercise hemodynamics enhance diagnosis of early heart failure with preserved ejection fraction. Circ Heart Fail. 2010;3:588 –595. 59. Rame JE, Ramilo M, Spencer N, Blewett C, Mehta SK, Dries DL, Drazner MH. Development of a depressed left ventricular ejection fraction in patients with left ventricular hypertrophy and a normal ejection fraction. Am J Cardiol. 2004;93:234 –237. 60. Drazner MH, Rame JE, Marino EK, Gottdiener JS, Kitzman DW, Gardin JM, Manolio TA, Dries DL, Siscovick DS. Increased left ventricular mass is a risk factor for the development of a depressed left ventricular ejection fraction within five years: the Cardiovascular Health Study. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2207–2215. 61. Colucci WS, Ribeiro JP, Rocco MB, Quigg RJ, Creager MA, Marsh JD, Gauthier DF, Hartley LH. Impaired chronotropic response to exercise in patients with congestive heart failure: role of postsynaptic beta-adrenergic desensitization. Circulation. 1989;80:314 –323. 62. Kubo SH, Rector TS, Bank AJ, Williams RE, Heifetz SM. Endothelium-dependent vasodilation is attenuated in patients with heart failure. Circulation. 1991;84:1589 –1596. 63. Lam CS, Roger VL, Rodeheffer RJ, Borlaug BA, Enders FT, Redfield MM. Pulmonary hypertension in heart failure with preserved ejection fraction: a community-based study. J Am Coll Cardiol. 2009;53: 1119 –1126. 64. Shapiro BP, McGoon MD, Redfield MM. Unexplained pulmonary hypertension in elderly patients. Chest. 2007;131:94 –100. 65. Iwanaga Y, Nishi I, Furuichi S, Noguchi T, Sase K, Kihara Y, Goto Y, Nonogi H. B-type natriuretic peptide strongly reflects diastolic wall stress in patients with chronic heart failure: comparison between systolic and diastolic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2006;47:742–748. 66. Guder G, Bauersachs J, Frantz S, Weismann D, Allolio B, Ertl G, Angermann CE, Stork S. Complementary and incremental mortality risk prediction by cortisol and aldosterone in chronic heart failure. Circulation. 2007;115:1754 –1761. 67. Ahmed A, Rich MW, Sanders PW, Perry GJ, Bakris GL, Zile MR, Love TE, Aban IB, Shlipak MG. Chronic kidney disease associated mortality in diastolic versus systolic heart failure: a propensity matched study. Am J Cardiol. 2007;99:393–398. 68. Jones RC, Francis GS, Lauer MS. Predictors of mortality in patients with heart failure and preserved systolic function in the Digitalis Investigation Group trial. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1025–1029. 69. Zile MR, Gaasch WH, Anand IS, Haass M, Little WC, Miller AB, Lopez-Sendon J, Teerlink JR, White M, McMurray JJ, Komajda M, McKelvie R, Ptaszynska A, Hetzel SJ, Massie BM, Carson PE. Mode of death in patients with heart failure and a preserved ejection fraction: results from the Irbesartan in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction Study (I-PRESERVE) trial. Circulation. 2010;121:1393–1405. 70. Henkel DM, Redfield MM, Weston SA, Gerber Y, Roger VL. Death in heart failure: a community perspective. Circ Heart Fail. 2008;1:91–97. 120 Circulation Julio, 2011 Respuesta a Borlaug y Redfield Gilles De Keulenaer, MD, PhD; Dirk L. Brutsaert, MD, PhD Este debate sobre la insuficiencia cardiaca (IC) aborda perfectamente la controversia existente en este campo. Mientras que Borlaug y Redfield describen un punto de vista característico del clínico, nosotros hemos presentado la visión contraria del fisiólogo. Apreciamos el hecho de que Borlaug y Redfield reconozcan las importantes características fisiopatológicas solapadas que se dan entre la IC con fracción de eyección preservada y la IC con fracción de eyección reducida, como son las anomalías sistólica y diastólica, la disfunción endotelial, la disfunción del sistema autónomo y los desequilibrios neurohormonales. Apreciamos también el hecho de que mencionen el grupo intermedio de pacientes que, en su opinión, forman parte del subgrupo de IC con fracción de eyección reducida, pero que en nuestra opinión ocupan el espacio existente en un espectro continuo de enfermedad de dos fenotipos solapados. Los argumentos de Borlaug y Redfield para dicotomizar la IC se basan en la diversidad clínica de la IC causada por el parámetro de valoración evaluable a la cabecera del enfermo, la fracción de eyección ventricular izquierda, que es una medida del ventrículo como bomba de compresión hemodinámica, y en la diversidad de respuestas clínicas a los fármacos y dispositivos actualmente existentes. Esta información es exacta y clínicamente relevante. No obstante, nosotros abordamos el corazón como una estructura disipativa que obtiene nuevas propiedades a cada nivel de complejidad. Desde esta perspectiva, el corazón es algo más que una bomba de compresión hemodinámica. Por consiguiente, no es apropiado dicotomizar el síndrome de IC eligiendo un único parámetro arbitrario, como la fracción de eyección ventricular izquierda, de entre otros muchos parámetros o biomarcadores posibles. Para conseguir un mejor conocimiento fisiopatológico de este síndrome complejo (por ejemplo, en los enfoques integradores de la biología de sistemas), deben evitarse los análisis por separado (es decir, sesgados) de la IC con fracción de eyección preservada y la IC con fracción de eyección reducida. Tan solo con el esfuerzo conjunto de clínicos y fisiólogos podrá aclararse la complejidad de la IC.