Ranelato de estroncio - Gobierno del principado de Asturias

EVALUACIÓN DE NUEVOS MEDICAMENTOS
marzo de 2006
ENM 02/06
Ranelato de estroncio
(Protelos®, Osseor®)
DDD : 2.000 mg
Código ATC : M05BX03
MEDICAMENTO DE UN NUEVO GRUPO FARMACOLÓGICO
Aportación Terapéutica: NULA
Ranelato de estroncio, nuevo fármaco para el tratamiento de
la osteoporosis, se compone de dos átomos del catión
1
divalente estroncio (Sr) y de una molécula de ácido ranélico.
2
El ácido ranélico no tiene actividad farmacológica, su
función es optimizar la absorción de estroncio que es la parte
activa de la molécula. Sr es un catión divalente químicamente
3
similar a calcio y con parecidas acciones fisiológicas. El
mecanismo de acción exacto de Sr es desconocido, en base
a los datos disponibles se postula que Sr presenta un
mecanismo de acción doble: inhibe la reabsorción de hueso
por los osteoclastos y mantiene o estimula la formación de
hueso por los osteoblastos.2 Los datos indican que Sr se
adsorbe en el hueso de nueva formación, pero no afecta a la
estructura de los cristales de hidroxiapatita.2
Ranelato de estroncio ha sido autorizado por la EMEA,
mediante procedimiento europeo centralizado, en
septiembre de 2004.
INDICACIONES
igual que Ca, precisa de vitamina D para su correcta
absorción.
Sr se acumula en los tejidos calcificados, huesos y dientes.
Los datos sobre acumulación a largo plazo de estroncio en
hueso son limitados: estudios en humanos (biopsias óseas)
sugieren que se puede alcanzar una meseta a los tres años
de tratamiento, sin embargo estudios en animales no apoyan
consistentemente este resultado y son insuficientes para
afirmar si los niveles de Sr en hueso alcanzan una meseta. El
depósito de Sr en hueso es dosis dependiente y no lineal.
Cuando se retira el tratamiento, la concentración de Sr en
hueso disminuye rápidamente.3
Sr no se metaboliza, se elimina por el tracto gastrointestinal y
por vía renal. Atraviesa la placenta y también se excreta en
leche materna, donde alcanza concentraciones superiores a
las plasmáticas.
POSOLOGÍA1,2
1
Tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica a fin de
reducir el riesgo de fracturas vertebrales y de cadera.
1,2
La dosis diaria recomendada es un sobre de 2g, una vez al
día, por vía oral.
Cada molécula de ranelato de estroncio se disocia a nivel
gastrointestinal en una molécula de ácido ranélico y dos
átomos de estroncio.
Se recomienda administrar antes de acostarse, preferentemente dos horas después de la cena, con el estómago
vacío y separado de calcio (en caso de que sea necesaria la
suplementación), pues los alimentos y el calcio reducen la
absorción de estroncio.
El ácido ranélico presenta una escasa absorción, se elimina
rápidamente e inalterado por vía renal y no se acumula en el
organismo.
Las pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, con
insuficiencia hepática o ancianas no necesitan ajuste de la
dosis.
El estroncio presenta una biodisponibilidad del 25%, que se
reduce en un 70% cuando se administra junto con alimentos,
calcio o antiácidos a base de aluminio y magnesio. La
absorción disminuye al aumentar la dosis, probablemente
debido a saturación del proceso de absorción activa. Sr, al
EFICACIA CLÍNICA
FARMACOCINÉTICA
En los años 50 se comenzó a emplear lactato de estroncio en
el tratamiento de la osteoporosis, pero se abandonó porque
se observó osteomalacia asociada a dosis altas.3 Este efecto
Código ATC : M05BX03
Ranelato de estroncio aumenta el riesgo de trombosis venosa profunda y
tromboembolismo pulmonar. Además no se sabe con certeza si la acumulación de
estroncio en hueso es progresiva o presenta una meseta y se desconoce si el tratamiento
a largo plazo provoca problemas de mineralización.
RANELATO DE ESTRONCIO
Ranelato de estroncio ha demostrado reducir las fracturas vertebrales frente a placebo
en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis establecida. No se ha demostrado de
forma clara la reducción de fracturas osteoporóticas no vertebrales, ni considerando
únicamente las de cadera.
adverso fue, posiblemente, debido a la escasez de Ca en la
dieta y a las altas dosis de Sr empleadas.4
EFECTOS SOBRE FRACTURAS NO VERTEBRALES
No hay estudios comparativos directos entre ranelato de
estroncio y otros fármacos para la osteoporosis.
En el ensayo clínico TROPOS el parámetro principal de
valoración es la reducción de todas las fracturas
osteoporóticas no vertebrales. Se han publicado los
resultados de tres años de seguimiento.8 Se aleatorizaron
5.091 mujeres postmenopáusicas con Tscore £-2,5, con una
edad media de 77 años, de ellas se incluyeron 4.932 en el
análisis por intención de tratar. Los autores informan que
ranelato de estroncio 2g/día frente a placebo reduce el riesgo
relativo de fracturas no vertebrales en un 16%, RR=0,84,
IC95%=(0,702-0,995), intervalo que roza el valor no
significativo y que no coincide con lo recogido en el informe
de evaluación de la EMEA2, que atribuye al ensayo TROPOS
una reducción de fracturas osteoporóticas periféricas sin
significación estadística: RR=0,85, IC95%=(0,71-1,01).
En los estudios citados, frente a placebo, ranelato de
estroncio ha demostrado, hasta ahora, incremento de la
densidad mineral ósea (DMO) y reducción de fracturas
vertebrales en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis
establecida (con fractura vertebral previa). La evidencia en
reducción de fracturas no vertebrales es poco consistente.
En este ensayo se miden también, como parámetros
secundarios de valoración, la reducción de las principales
fracturas osteoporóticas no vertebrales: RR=0,81,
IC95%=(0,66-0,98) y la reducción de fracturas de cadera,
que no es estadísticamente significativa: RR=0,85,
IC95%=(0,61-1,19).
EFECTO SOBRE LA DENSIDAD MINERAL ÓSEA
En base a un análisis a posteriori, los autores afirman que se
reducen las fracturas de cadera en las pacientes mayores de
74 años con Tscore de cuello de fémur £-3 (n=1.977):
RR=0,64, IC95%=(0,412-0,997). Sin embargo, este intervalo
roza el valor no significativo, además, el ensayo no se diseñó
para esa medida, lo que cuestiona aún más la validez
estadística de este resultado.
Entre mayo de 2002 y marzo de 2005 se han publicado siete
artículos que recogen resultados de los cuatro ensayos
clínicos disponibles sobre eficacia de ranelato de estroncio
en osteoporosis de mujeres postmenopáusicas: dos ensayos
5
6
7
en Fase II (PREVOS y STRATOS ) y dos en Fase III (SOTI y
8
TROPOS ). En los cuatro se compara ranelato de estroncio
con placebo y todas las pacientes reciben suplementación
con calcio y vitamina D (sólo con Ca en el estudio PREVOS).
Además, en todos se excluyen mujeres que hayan sido
tratadas con bifosfonatos en los tres a seis meses previos.
En los ensayos en fase II (PREVOS y STRATOS) el parámetro
primario de valoración es la DMO.
En PREVOS5 se compara ranelato de estroncio 125 mg/día,
500 mg/día ó 1g/día frente a placebo en mujeres
postmenopáusicas sin osteoporosis. A los dos años, la DMO
ajustada es un 2,4% mayor en las tratadas con ranelato de
estroncio 1 g/día (n=34) que en las tratadas con placebo
(n=30). Las diferencias no son estadísticamente
significativas entre placebo y ranelato de estroncio 125 mg y
500 mg.
REACCIONES ADVERSAS1,2
El ensayo STRATOS 6 se realizó sobre 353 mujeres
postmenopáusicas con osteoporosis establecida (fractura
vertebral previa) durante dos años. Ranelato de estroncio
2g/día, frente a placebo, consigue un incremento anual en
DMO ajustada de un 3%. Con las dosis inferiores, las
diferencias frente a placebo no alcanzaron significación
estadística.
Otros efectos adversos observados: cefalea (3,0% con
ranelato de estroncio vs 2,4% con placebo), dermatitis (2,1%
vs 1,6%), eccema (1,5% vs 1,2%), trastornos de la conciencia
(2,5% vs 2,0%), pérdida de memoria (2,4% vs 1,9%) y crisis
convulsivas (0,3% vs 0,1%).
EFECTOS SOBRE FRACTURAS VERTEBRALES
La reducción de fracturas vertebrales de ranelato de estroncio
7
frente a placebo se mide en el ensayo SOTI , en 1.442 mujeres
(según el análisis por intención de tratar) postmenopáusicas
con osteoporosis establecida (masa ósea £-2,5DE y una
fractura vertebral previa) y edad media de 70 años. A los tres
años, el 20,9% de las tratadas con ranelato de estroncio
presentan nueva fractura vertebral frente al 32,8% con
placebo, RR=0,59
IC95%=(0,48-0,73), es decir, es
necesario tratar a 9 pacientes con ranelato de estroncio
durante 3 años para evitar que una sufra una fractura vertebral
radiográfica (NNT=9). Si se consideran sólo las fracturas
vertebrales sintomáticas, estas se presentan en el 11,3% de
las tratadas con estroncio frente al 17,4% con placebo, con un
beneficio similar en términos relativos, RR=0,62
IC95%=(0,47-0,83), pero inferior en términos absolutos (NNT
a los 3 años=16).
Los efectos adversos más frecuentes detectados en los
ensayos clínicos fueron náuseas y diarrea. Las náuseas
ocasionaron la retirada del 2,2% de las pacientes del grupo de
ranelato de estroncio frente al 1,3% en el grupo de placebo.
Según los datos de los ensayos clínicos se estima que un 30%
de las pacientes tratadas con Sr sufrieron hipocalcemia, a
pesar de que todas recibían suplementos de calcio. Estas
hipocalcemias no provocaron síntomas clínicos. También se
observó aumento de creatinquinasa sérica, que se normalizó
en el 86% de los casos sin interrumpir el tratamiento.
TROMBOEMBOLISMO VENOSO Y EMBOLIA PULMONAR
En los ensayos, las pacientes tratadas con ranelato de
estroncio sufrieron un preocupante incremento de los
episodios trombóticos: el 3,3% de las pacientes tratadas con
ranelato de estroncio frente al 2,2% con placebo, RR=1,5%,
IC95%=(1,1-2,1). Se observaron más casos de embolia
pulmonar mortal (6 vs 3) y de trombosis venosa graves(25 vs
14) en el grupo de estroncio que en el de placebo, con una
diferencia superior en las pacientes mayores de 80 años: 12
casos de tromboembolismo venoso (TEV) con ranelato de
estroncio frente a 3 con placebo.
ACUMULACIÓN DE ESTRONCIO EN HUESO Y PROBLEMAS
DE MINERALIZACIÓN
Resultados en biopsias de hueso en humanos sugieren que la
acumulación de estroncio en el esqueleto puede alcanzar una
meseta después de tres años de tratamiento. Sin embargo,
los datos son escasos (en el ensayo SOTI se hicieron 14
biopsias de hueso7) y no apoyados por los resultados de
estudios en animales. Por otra parte, se ha observado que
altas concentraciones de estroncio en hueso perjudican la
mineralización ósea, produciéndose osteomalacia con rotura
de huesos y dientes cuando el contenido de Sr en hueso es
superior al 5%. Se asume que es consecuencia de un
excesivo efecto farmacológico. Los márgenes de seguridad
de la exposición clínica son estrechos. El titular de
autorización de comercialización se ha comprometido a
proporcionar más datos de biopsias óseas obtenidas tras
terapia prolongada dentro de los estudios en curso.
CONTRAINDICACIONES
1
cindible, se puede administrar ranelato de estroncio junto con
antiácidos de aluminio y magnesio. En los ensayos clínicos
todas las pacientes recibían suplementos de Ca. En caso de
administración concomitante de Ca y Sr, ambos
medicamentos se deben separar al menos dos horas.
Sr al ser un catión divalente, puede formar complejos en el
tracto gastrointestinal con tetraciclinas y quinolonas, lo que
disminuye la absorción de estroncio y antibióticos y puede
comprometer la eficacia de los antibióticos.
COSTE
Se ha calculado el coste por año de tratamiento utilizando el
precio del genérico, si existe, y si no, cuando las distintas
especialidades de un mismo principio activo presentan
precios diferentes, se ha calculado el precio medio.
Entre los fármacos para el tratamiento de la osteoporosis por
vía oral, ranelato de estroncio es el que presenta el coste más
elevado, casi el doble que el de alendronato genérico.
Hipersensibilidad al principio activo o a los excipientes.
Está contraindicado en el embarazo porque se
observaron alteraciones óseas reversibles en la
descendencia de ratas y conejas tratadas con ranelato de
estroncio durante la gestación, y en lactancia, ya que se
excreta por la leche materna.
PRECAUCIONES1
No se debe emplear en pacientes con insuficiencia renal
grave, porque aumenta el riesgo de defectos en la
mineralización ósea. Se aconseja evaluación de la
función renal en pacientes con insuficiencia renal crónica.
Dado el riesgo de tromboembolismo venoso y de embolia
pulmonar asociado a ranelato de estroncio, se
recomienda precaución especialmente en pacientes de
riesgo elevado de TEV.
Sr interfiere en las determinaciones colorimétricas de Ca
en orina y sangre.
Dado que posee un peso atómico superior al de Ca, eleva
“artificialmente” la densidad mineral ósea medida por
absortimetría de rayos X de doble fotón (DXA), por lo que
es preciso hacer una corrección del valor de la DMO en
pacientes tratadas con ranelato de estroncio.1 Sólo
existen fórmulas para corregir este incremento “artificial”
4
de DMO en espina dorsal, pero no en cadera.
El preparado comercial contiene una fuente de
fenilalanina que es perjudicial para personas con
fenilcetonuria.
INTERACCIONES
1,2
COSTE TRATAMIENTO AÑO
estroncio ranelato
raloxifeno 60 mg/día
risedronato 35 mg/semana
risedronato 5 mg/día
etidronato 400 mg/día
alendronato 70 mg/semana EFG
alendronato 10 mg/día EFG
642
447
512
501
101
372
287
0
100
200
300
400
500
600
700
Fuente PVP: Base de datos del Consejo General de Colegios Oficiales de
Farmacéuticos. Disponible en: www.portalfarma.com (consultada el 28/03/06)
EVALUACIÓN COMPARADA
Ranelato de estroncio, comparado con placebo, ha
demostrado reducir las fracturas vertebrales en mujeres
postmenopáusicas con osteoporosis establecida.
La reducción del total de fracturas osteoporóticas no
vertebrales y del subconjunto de fracturas de cadera no
se ha demostrado con contundencia, pues las
diferencias con placebo no son estadísticamente
significativas o están en el límite.
Se produjeron más casos de embolismo pulmonar y
trombosis venosa con ranelato de estroncio que con
placebo.
No se sabe con certeza si la acumulación de estroncio en
hueso alcanza una meseta o es progresiva. El exceso de
estroncio en hueso puede provocar problemas de
mineralización ósea.
Ranelato de estroncio no inhibe las enzimas del citocromo
P450.
Ranelato de estroncio presenta el coste más elevado
entre los fármacos orales para el tratamiento de la
osteoporosis.
Los alimentos, las sales de calcio y los antiácidos con
magnesio y aluminio disminuyen la absorción de ranelato de
estroncio, por lo que se recomienda administrarlos con al
menos dos horas de separación; aunque, si es impres-
En mujeres postmenopáusicas con osteoporosis
establecida que necesiten tratamiento farmacológico,
los bifosfonatos siguen siendo el tratamiento de
referencia.9
BIBLIOGRAFÍA
1 Ficha técnica Protelos®. Laboratories Servier, 2004.
2 EMEA. European Public Assessment Report (EPAR). Protelos®. Disponible en:
http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/protelos/protelos.htm (accedido el 21-02-2006).
3 Pors Nielsen S. The biological role of strontium. Bone 2004.; 35:583-8.
4 El-Hajj Fuleihan G. Strontium ranelate -a novel therapy for osteoporosis or a permutation of the same? N Engl
J Med 2004;350:504-6.
5 Reginster JY, Deroisy R, Dougados M, Jupsin I, Colette J, Roux C. Prevention of early postmenopausal bone
loss by strontium ranelate: the randomized, two-year, double-masked, dose-ranging, placebo-controlled
PREVOS trial. Osteoporos Int 2002;13:925-31.
6 Meunier PJ, Slosman DO, Delmas PD, Sebert JL, Brandi ML, Albanese C et al. Strontium ranelate: dosedependent effects in established postmenopausal vertebral osteoporosis-a 2-year randomized placebo
controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:2060-6.
7 Meunier PJ, Roux C, Seeman E, Ortolani S, Badurski JE, Spector TD et al. The effects of strontium ranelate on
the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2004;350:459-68.
8 Reginster JY, Seeman E, De Vernejoul MC, Adami S, Compston J, Phenekos C et al. Strontium ranelate
reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: Treatment of
Peripheral Osteoporosis (TROPOS) Study. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2816-22.
9 Strontium (ranelate). Ostéoporose post-ménopausique: trop d'inconnues. Rev Prescrire 2005;25:485-91.
Este documento se ha elaborado con la información disponible hasta el momento y es susceptible de cambios en función de los avances científicos que pudiesen aparecer.
Esta publicación está dirigida a los profesionales sanitarios del Servicio de Salud del Principado de Asturias y no puede emplearse para la promoción y publicidad del medicamento.
ISSN 1885-5113 [electrónico]
D.L.: AS-5627-04
ÁREA DE EVALUACIÓN DE MEDICAMENTOS - SERVICIO DE FARMACIA
DIRECCIÓN GENERAL DE ORGANIZACIÓN DE LAS PRESTACIONES SANITARIAS
CONSEJERÍA DE SALUD Y SERVICIOS SANITARIOS
C/ General Elorza, 32. 33001 Oviedo
Telf : 985.106.572
Fax : 985.106.384
e-mail : medicamentos@princast.es