5/27/11 Manejo de pruebas HER2 en Cáncer Gástrico Mauricio Lema Medina MD Astorga Clínica de Oncología / Clínica SOMA / Medicáncer Albarello, L, et al- HER2 Testing in Gastric Cancer. Adv Anat Pathl 2011; 18(1): 53-59 YOUR LOGO Evaluación del HER2 en cáncer gástrico (GC) Temario Generalidades Terapia an= HER2 HER2 en GC Vía de testeo HER2 Conclusión 6(6) 8(14) 9 (23) 12(35) 1(36) YOURgástrico LOGO HER2 en cáncer Epidemiología mundial • 1 millón de casos (año 2008) – 7.8% del total • Cuarto en incidencia – Después de pulmón, mama, y colon y recto. • 70% en países en vías de desarrollo – ½ millón en Asia Oriental – (Especialmente, China) • Incidencia Hombre / Mujer: 2/1 • Segunda causa de muerte en el mundo – Aprox. ¾ millón http://globocan.iarc.fr/ 1 5/27/11 Colombia - 2008 http://globocan.iarc.fr/ Supervivencia mediana con quimioterapia en cáncer gástrico metastásico BSC (1) FAMTX (2) C+S1 (3) CF (4) IF (5) EOF (6) DCF (4) ECF (6) ECX (6) XP (7) EOX (6) 0 5 10 Median OS in patients with advanced gastric cancer (months) 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Murad, AM et al.Cancer 1993; 72:37−41. Vanhoefer U, et al. JCO 2000; 18:2648−2657. Ajani JA, et al.JCO 2009; 27(S15):Abstract 4511. Van Cutsem E, et al. JCO 2006; 24:4991−4997. Dank M, et al.Ann Oncol 2008; 19:1450−1457. Cunningham D, et al. NEJM 2008; 358:36−46. Kang YK, et al.Ann Oncol 2009; 20:666−673. 15 YOURgástrico LOGO HER2 en cáncer Familia HER/Erb Ligandos: EGF TGF-α Amphiregulin Betacellulin HB-EGF Epiregulin Heregulins NRG2 NRG3 Heregulins Betacellulin Cysteinerich domains HER1 EGFR erbB1 HER2 erbB2 neu Salomon DS, et al. Crit Rev OncolHematol 1995;19:183–232 Woodburn JR. PharmacolTher 1999;82:241–50 HER3 erbB3 HER4 erbB4 Tyrosinekinase domains YOURgástrico LOGO HER2 en cáncer 2 5/27/11 monomers tethered, inactive predimer extended, symmetric, inactive 2 EGF L1 EGFR dimer extended, asymmetric 3 EGF CR2 extended, active tethered, inactive TM TM CR2 TM TM N TM TM N C C N activating kinase C C kinase inactive kinase inactive dimer extended, asymmetric, active activated kinase dimer extended, asymmetric switched 5 EGFR L1 CR1 EGF CR1 L2 TM TM TM TM Y992 Y1045 Y1068 Y845 Y920 Y891 N N Y1086 C Y1173 activated kinase L1 L2 FKBP12 P p70S6K mTOR P PKCγ Y891 P PI3K PDK P Raptor P P Y992 Y1045 PKB P Glycogen syntahse S P GSK-3β Cot P P P APC β-Catenin P G1 CaM DAPK P P Fascin P PKCα JNK1/2 S129 P Cyclin D1 Raf1 14-3-3 KSR MEK1/2 S217 S221 ERK1/2 Bcl-2 Y341 S338 P I-1 S153 RKIP T202 PP1 P pRb WNK-1 CaM MLCK MARCKS DAG MEKK2 MKK7 M P P CaM CamKII P SOS MKK4 STAT 3 Ca CaM GRK5 PLCγ1 Ras P P Ca Ca CaM Grb2 CRMP-2 P STAT 3 Ca Ca Ca IP3 Y1045 Y992 CDK4/6 p53 Ca Ca Y920 Y1068 Y1086 MAP1B S9 P P Foxa2 P P FOXO1 G2 P Y891 Y1148 Y1173 P P HDM2 STAT 3 Y845 Y1148 P p27 S473 ATP-citrate P lyase Y1173 GF Y1086 Y1068 Rac/Rho T308 Y1086 receptor kinase Ca SOS Bad P PFK-2 p70S6K Src SHC Grb2 Y1173 P Cas 9 XIAP P Y920 Kinase Y845 P PKCβ GβL PTEN P PKCα Y1068 C Y1148 YOUR LOGO CR2 Kinase aPKCζ Y1148 L1 CR1 CR1 CR1 L2 CR2 AAAAA Y992 Y1045 Y845 Y920 N Y891 activating kinase GF S6 Y1086 donor kinase Y1148 Señalización intracelular P Y992 Y845 Y891 Y920 Y1173 Y1173 donor kinase 40S Y1068 Y1086 C Y1148 60S Y1045 Y1068 N C Y845 N Y920 Y891 EGF CR2 CR2 Y992 Y1045 P 4EBP1 CR1 L2 TM TM C EGFR L1 EGF EGF L2 CR2 receptor kinase 6 EGFR L1 EGF EGF dimer extended, asymmetric active N 4 C C N N N EGF L2 C CR2 CR1 EGF L2 FR EG CR1 EGFR L1 CR1 L2 L1 Y1146 Phosphotyrosine Stepwise EGFR ligand binding and tyrosine phosphorylation 1 p90Rsk E2F 1-3 ATM P P CRECRE P P NFkB NFkB P TCF E2F 1-3 P P FOXO1 C-Myc P AP-1AP-1 P Elk P P SRF Ets STAT 3 P P YOUR LOGO STAT 3 Por que Herceptin® puede ser útil en los pacientes con GC HER2 positivos Herceptin inhibe la proliferación celular y ha probado su beneficio clínico en pacientes con CA de mama HER2 positivo1–3 Herceptin en combinación de quimioterapia ha mostrado eficacia y seguridad1,2 Herceptin es efectivo en las células tumorales gástricas que sobre-expresan el receptor HER2 (in vitro y en modelos in vivo) 4–6 1. Marty, et al. JCO 2005; 2. Slamon, et al. NEJM 2001 3. Smith, et al. Lancet 2007; 4. Shinohara, et al. J Surg Res 2002 5. Fujimoto-Ouchi, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2007 6. Gravalos, Jimeno. Ann Oncol 2008 3 5/27/11 Estudio ToGA ToGA: Estudio Fase III de Herceptin en CA gástrico 5-FU or Xeloda + cisplatin (n=290) HER2-positive advanced gastric cancer (n=584) R 5-FU or Xeloda + cisplatin + Herceptin (n=294) 5-FU (CI) 800 mg/m2/day, d1-5 q3w x 6 Xeloda 1000 mg/m2 bid d1-14 q3w x 6 cisplatin 80 mg/m2 ,d1 q3w x 6 Herceptin 8 mg/kg loading dose followed by 6 mg/kg q3w until PD Desenlace primario: OS Desenlaces secundarios: ORR, PFS, TTP, duration of response, safety Van Cutsem, et al. ASCO 2009 Abstract LBA4509 Trastuzumab en cáncer gástrico avanzado HER2+ Adenocarcinoma gástrico (o de la unión gastroesofágica) avanzado (CGA), No curable. Desempeño PS 0-­‐2 CGA – HER2+ PS 0-­‐2 HER2+ (22.1% de los tamizados) ToGA n=584 n=294 Trastuzumab CF PFS: 6.7 m OS: 13.8 m TCF: Trastuzumab 8 mg/kg x1, seguido por 6 mg/kg cada 3 semanas + CF 290 PFS: 5.5 m CF CF: CIsplaWno 80 mg/m2 cada 3 semanas + Capecifabina: 1000 mg/m2 dos veces por día 14 días, cada 21 días (FU infusional también aceptado) OS: 11.1 m HR para PFS: 0.71, p=0.0002 HR para OS: 0.74, p=0.0046 • Trastuzumab + CisplaWno + Fluoropirimidinas aumentan la tasa de respuesta, supervivencia libre de progresión, y supervivencia global en pacientes con cáncer gástrico avanzado HER2+. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA4509) LemaTeachFiles® -­‐ 2009 4 5/27/11 ToGA: response rates in ITT population p=0.0017 FC + Herceptin FC p=0.0145 47.3% Patients (%) 41.8% 34.5% 32.1% p=0.0599 5.4% 2.4% ORR = CR + PR FC = fluoropyrimidine (5-FU or Xeloda) + cisplatin Van Cutsem, et al. ASCO 2009 (Abstract LBA4509) ToGA: OS de acuerdo a la sobre-expresión del HER2 Desenlace primario: OS in ITT OS en IHC2+/FISH+ ó IHC3+ (análisis exploratorio) Events Median OS 1.0 167 13.8 FC 182 11.1 Events Median OS 1.0 0.8 Δ 2.7 HR = 0.74 0.6 95% CI (0.60, 0.91) p value = 0.0046 0.4 0.2 OS estimate OS estimate 0.8 FC + Herceptin FC + Herceptin 120 16.0 FC 136 11.8 HR = 0.65 0.6 95% CI (0.51, 0.83) 0.4 0.2 11.1 0 0 6 13.8 12 18 11.8 0 24 30 36 0 6 Time (months) 16.0 12 18 24 30 36 Time (months) FC = fluoropyrimidine (5-FU or Xeloda) + cisplatin Van Cutsem, et al. ASCO 2009 (Abstract LBA4509) Trastuzumab en cáncer gástrico La terapia anti HER2 es un avance en pacientes con Cáncer gástrico avanzado HER2+ Recomendación Trastuzumab en combinación de quimioterapia es el nuevo estándar de tratamiento en los pacientes con cáncer gástrico avanzado HER2 positivo. Eficacia La combinación de Trastuzumab más quimioterapia mejoró significativamente la OS, PFS y la ORR en pacientes HER2 positivos con cáncer gástrico avanzado Seguridad Trastuzumab en combinación de la quimioterapia estándar es bien tolerado y su perfil de seguridad es adecuado. Van Cutsem E, et al. JCO 2009; 27:Abstract 4509 5 5/27/11 Supervivencia mediana con quimioterapia en cáncer gástrico metastásico BSC (1) FAMTX (2) C+S1 (3) CF (4) IF (5) EOF (6) DCF (4) ECF (6) ECX (6) XP (7) EOX (6) Herceptin + XP/FP (8) HER2 IHC 2+/FISH+ and IHC 3+ 0 5 10 15 Median OS in patients with advanced gastric cancer (months) 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Murad, AM et al.Cancer 1993; 72:37−41. Vanhoefer U, et al. JCO 2000; 18:2648−2657. Ajani JA, et al.JCO 2009; 27(S15):Abstract 4511. Van Cutsem E, et al. JCO 2006; 24:4991−4997. Dank M, et al.Ann Oncol 2008; 19:1450−1457. Cunningham D, et al. NEJM 2008; 358:36−46. Kang YK, et al.Ann Oncol 2009; 20:666−673. Van Cutsem E, et al. JCO 2009; 27:Abstract 4509 YOURgástrico LOGO HER2 en cáncer Evaluación del HER2 en cáncer gástrico (GC) Temario Generalidades Terapia an= HER2 HER2 en GC Vía de testeo HER2 Conclusión 6(6) 8(14) 9 (23) 12(35) 1(36) YOURgástrico LOGO HER2 en cáncer Evaluación del HER2 en cáncer gástrico Parámetros “Completeness” La tinción para HER2 en cáncer gástrico puede no ser uniforme en toda la membrana celular Se acepta tinción basolateral (como la imagen – IHC 3+) La EMEA (Europa) acepta tinción lateral En cáncer de mama se requiere tinción de toda la membrana celular La tinción citoplasmática exclusiva es NEGATIVA Page 18 Albarello, L, et al- HER2 Testing in Gastric Cancer. Adv Anat Pathl 2011; 18(1): 53-59 YOUR LOGO 6 5/27/11 Evaluación del HER2 en cáncer gástrico Parámetros Intensidad IHC 2+ Intensidad moderada que afecta principalmente la porción lateral de la membrana celular REGLA DE MAGNIFICACIÓN <5X – IHC 3+ 10X – IHC 2+ 20X – IHC 0-1+ Page 19 Albarello, L, et al- HER2 Testing in Gastric Cancer. Adv Anat Pathl 2011; 18(1): 53-59 YOUR LOGO Evaluación del HER2 en cáncer gástrico Intensidad por inmunohistoquímica Patrón de tinción en especimen quirúrgico No reactividad o reactividad membranosa en <10% de las células tumorales No reactividad o no reactividad memabranosa en ninguna célula tumoral Reactividad membranosa apenas perceptible en >= 10% de las células tumorales; sólo son reactivas en parte de la membrana Tinción membranosa basolateral o lateral débil en >= 10% de las células tumorales Reactividad membranosa fuerte, completa, basolateral o lateral en >= 10% de las células tumorales Page 20 Patrón de tinción en biopsia Cluster de células tumorales con tinción membranosa apenas perceptible independiente de porcentaje de células tumorales Tinción membranosa basolateral o lateral débil a moderada en clusters de células tumorales, independientemente del porcentaje de células teñidas Reactividad membranosa fuerte completa, basolateral o lateral en clusters tumorales. Independientemente del porcentaje de células teñidas Score Evaluación 0 Negativo 1+ Negativo 2+ Indeterminado 3+ Positivo Herceptin EU SmPC: http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/ YOUR LOGO Herceptin/emea-combined-h278en.pdf. Evaluación del HER2 en cáncer gástrico Parámetro Heterogeneidad Frecuente en cáncer gástrico Raro en cáncer de mama Porcentaje de células positivas En biopsia: 1 o más acúmulos (clusters) de 5 o más células IHC 3+ En especimen quirúrgico: >10% de células IHC 3+ Page 21 Albarello, L, et al- HER2 Testing in Gastric Cancer. Adv Anat Pathl 2011; 18(1): 53-59 YOUR LOGO 7 5/27/11 HER2 en Cáncer Gástrico Parámetro Homogeneidad Otro ejemplo de un patrón IHC 3+ alternando con IHC negativo Necesidad de VARIAS MUESTRAS Page 22 Albarello, L, et al- HER2 Testing in Gastric Cancer. Adv Anat Pathl 2011; 18(1): 53-59 YOUR LOGO HER2 en Cáncer Gástrico Parámetro Homogeneidad Otro ejemplo de un patrón IHC 3+ alternando con IHC negativo Necesidad de VARIAS MUESTRAS Page 23 Albarello, L, et al- HER2 Testing in Gastric Cancer. Adv Anat Pathl 2011; 18(1): 53-59 YOUR LOGO Evaluación del HER2 en cáncer gástrico Parámetro Émbolo tumoral HER2 3+ por IHC en un trasfondo de carcinoma difuso Histología HER2 ocurre en la variedad intestinal HER2 raro (6%) en la variedad difusa Ubicación HER2+ en +/- 20% HER2+ en +/- 30% de la unión gastroesofágica Page 24 Albarello, L, et al- HER2 Testing in Gastric Cancer. Adv Anat Pathl 2011; 18(1): 53-59 YOUR LOGO 8 5/27/11 Tumour heterogeneity is more common in gastric cancer Signet ring type Intestinal (gland forming) type High amplification YOUR LOGO No amplification Evaluación de HER2 en cáncer gástrico Correlación inmunohistoquímica con FISH Inmunohistoquímica FISH+ HER2 /CEN-17 - Autor IHC 2+ 58% IHC 3+ 88% - Yano IHC 3+ 87% >3 ToGA IHC 0-1 22% <3 ToGA Correlación IHC – FISH 93% >2 Toga Page 26 Comentario Yano No beneficio de Trastuzumab Albarello, L, et al- HER2 Testing in Gastric Cancer. Adv Anat Pathl 2011; 18(1): 53-59 YOUR LOGO Evaluación del HER2 en cáncer gástrico (GC) Temario Generalidades Terapia an= HER2 HER2 en GC Vía de testeo HER2 Conclusión 6(6) 8(14) 9 (23) 12(35) 1(36) YOURgástrico LOGO HER2 en cáncer 9 5/27/11 Evaluación de HER2 en cáncer gástrico Toma del tejido Morfología del tejido • Se recomienda tomar múltiples biopsias (6–8) • Muestras representativas del espécimen quirúrgicos Oportunidad: Tiempo Algoritmo para el HER2 Criterios de positividad YOURgástrico LOGO HER2 en cáncer La necesidad de múltiples biopsias YOURgástrico LOGO HER2 en cáncer Images courtesy of F. Penault-Llorca, not to be reproduced without permission Testeo de HER2 en cáncer gástrico: características comunes y presentación única Toma del tejido • Se recomienda tomar múltiples biopsias (6–8) • Muestras representativas del espécimen quirúrgicos Oportunidad: Tiempo Morfología del tejido • Altos niveles de heterogeneidad (pequeños focos de HER-2 positivo) • Se requiere evaluar toda la muestra para el FISH Algoritmo para el HER2 Criterios de positividad YOURgástrico LOGO HER2 en cáncer 10 5/27/11 La evaluación por IHQ de las areas HER2-positivas Es mas común la tinción heterogénea de los tumores gástricos o de la unión GE, en comparación al CA de mama1 En el tumor gástrico, la heterogeneidad ocurre en 5–30% de los casos1,2 YOURgástrico LOGO HER2 en cáncer Heterogeneidad del tumor YOURgástrico LOGO HER2 en cáncer Images courtesy of F. Penault-Llorca, not to be reproduced without permission Tinción de la membrana: completa, basolateral o lateral de la Los tumores gastricos HER2 postivos pueden mostrar tinción de su membrana completa, basolateral o lateral. YOURgástrico LOGO HER2 en cáncer Hofmann M, et al. Histopathology 2008; 52:797–805. 11 5/27/11 Tinción por IHQ HER2: CA mama vs CA gástrico (1) Breast cancer Gastric cancer IHC 3+ IHC 2+ YOURgástrico LOGO HER2 en cáncer Images courtesy of F. Penault-Llorca, not to be reproduced without permission Tinción por IHQ HER2: CA mama vs CA gástrico (2) Breast cancer Gastric cancer IHC 1+ IHC 0 YOURgástrico LOGO HER2 en cáncer Images courtesy of F. Penault-Llorca, not to be reproduced without permission Testeo de HER2 en cáncer gástrico: características comunes y presentación única Toma del tejido • Se recomienda tomar múltiples biopsias (6–8) • Muestras representativas del espécimen quirúrgicos Oportunidad: Tiempo Morfología del tejido • Altos niveles de heterogeneidad (pequeños focos de HER-2 positivo) • Se requiere evaluar toda la muestra para el FISH Algoritmo para el HER2 • Similar a BC • De forma inicial por ICH • HER2 postivo: IHC 3+ or IHC 2+/FISH+ Criterios de positividad YOURgástrico LOGO HER2 en cáncer 12 5/27/11 Algoritmo recomendado para el testeo de HER2 en CA gástrico o de la unión GE, metastásico o recurrente Muestra tumoral del paciente IHC 0 1+ 2+ 3+ FISH – + Eligible para Trastuzumab YOURgástrico LOGO HER2 en cáncer Tasa de positividad de HER2 en CA gástrico ToGA Análisis exploratorio Población aprobada para la indicación por EMA (IHC 2+/FISH+ or IHC 3+) Eligibles para ToGA (IHC 3+ and/or FISH+) 16% 22% 6% 78% IHC 0/FISH+ or IHC 1+/FISH+ 78% No eligibles Para el ToGA No eligibles para ToGA YOUR LOGO Chung H, et al. Eur J Cancer Suppl 2009; 7:364. Testeo de HER2 en cáncer gástrico: características comunes y presentación única Toma del tejido • Se recomienda tomar múltiples biopsias (6–8) • Muestras representativas del espécimen quirúrgicos Morfología del tejido • Altos niveles de heterogeneidad (pequeños focos de HER-2 positivo) • Se requiere evaluar toda la muestra para el FISH Tiempo oportunidad • El tiempo para realizar este proceso NO debe exceder mas de 5 días (el paciente con mGC progresa muy rápido). Algoritmo para el HER2 • Similar a BC • De forma inicial por ICH • HER2 postivo: IHC 3+ or IHC 2+/FISH+ Criterios de positividad • • Tinción fuerte de la membrana basolateral, lateral o completa en >10% de las células tumorales, se considera como positivo No hay porcentaje de corte para las HER2 en biopsias YOURgástrico LOGO cáncer 13 5/27/11 Evaluación de HER2 en cáncer gástrico El HER2 es una diana molecular importante en cáncer gástrico metastásico uro Fut Patólogos experimentados son esenciales para la interpretación del HER2 Los pacientes con HER2+, enfermedad metastásica pueden beneficiarse de terapia dirigida HER2 en pacientes con cáncer gástrico es importante s one usi l c Con YOURgástrico LOGO HER2 en cáncer 8 tonterías que hacen los pacientes en consulta Tontería 1 Hablar por celular 2 Mentir sobre lo que todos mentimos 3 No especificar al principio TODOS los motivos de consulta 4 No especificar al principio TODAS las expectativas 5 6 No saber qué medicamentos está tomando 7 No ser capaz de disentir con su médico cuando es necesario 8 Irse sin resolver preguntas o dudas que les preocupan Page 41 No traer resultados, imágenes o historias clínicas importantes YOUR LOGO Gracias por su atención… (CNN.com 26/05/2011) 14