Leptina - Aula Virtual FCEQyN
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ATEROSCLEROSIS Factores No Modificables Factores Modificables •Edad •Género •Antecedentes familiares •Alteraciones genéticas •Dislipemias •Tabaquismo •Hipertensión arterial •Insulino-resistencia •Obesidad •Diabetes INFLAMACION CRONICA PROCESO DE LA ATEROSCLEROSIS. Progresión de la placa ateromatosa Progresión de la Placa Aterosclerótica Factores de riesgo Disfunción endotelial Estría grasa Placa aterosclerótica Formación de la Placa Aterosclerótica LDL Célula Endotelial Matriz Extracelular Moléculas de Adhesión Oxidantes LDL Oxidantes Célula Muscular Lisa NO MCP-1 Proliferación Diferenciación Ox-LDL CITOQUINAS MMPs Formación de la Placa Aterosclerótica LDL Linfocito T Monocitos Célula Endotelial Matriz Extracelular MMPs Formación de la Capa Fibrosa (Colágeno, CORE Citoquinas Proteoglicanos TNF-; INF-, CD40 Apoptosis) LIPIDICO Apoptotic Ce AMPLIFICACION DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA MMPs Célula Muscular Lisa MCSF, TNF-, IL-1 Ruptura de la Placa Ateromatosa Agregación SHEAR STRESSPlaquetaria LUMEN Colágeno Endotelio INTIMA MMPs Factores de Crecimiento Citokinas CML MMP-1, 9 MMP-1,8 MMP-1,8,13 MMP-2, 9 Mø Mø Apoptóticos CORE LIPIDICO Linfocitos T CML Apoptóticas RELACIÓN TEJIDO ADIPOSO-ENDOTELIO Tejido adiposo TG TG TG Organo endócrino TG Hormonas Factores inflamatorios Adipocitoquinas AUTOCRINAS PARACRINAS PAI-1 TGF- TF ASP TNF- IL-6/Leptina Resistina Angiotensina Esterioides Sexuales ENDOCRINAS Adiponectina TNF- IL-6/Leptina PCR PAI-1 Angiotensina Glucocorticoides Esterioides Sexuales Visfatin ADIPOCITOQUINAS ANTI-INFLAMATORIAS PRO-INFLAMATORIAS ANTI-ATEROGÉNICAS PRO-ATEROGÉNICAS TEJIDO ADIPOSO DESBALANCE DE ADIPOCITOQUINAS ANTI-INFLAMATORIAS ANTI-ATEROGÉNICAS ADIPONECTINA PRO-INFLAMATORIAS PRO-ATEROGÉNICAS LEPTINA TNF-α IL-6 MCP-1, etc Arterias Disfunción endotelial Inflamación vascular Formación de placa ATEROSCLEROSIS Leptina Proteína de 16 kDa, sintetizada principalmente por los adipocitos maduros. Codificada por el gen ob (clonado en 1994) y su receptor por el gen db patrón de secreción pulsátil (1 pulso/45 min.) y ritmo circadiano (pico nocturno: 1-2 am) La insulina y el cortisol estimulan la secreción de leptina (cambios a nivel del metabolismo del adipocito) Actúa a nivel central y periférico. Acciones a nivel central Atraviesa BHE mediante un transportador Acciones a nivel central ANOREXIGÉNICO Disminuye la ingesta alimentaria Aumenta el gasto enérgetico Modelo ob/ob Normal Knock out ob/ob Acciones a nivel periférico lipólisis Β-oxidación Β-oxidación lipogénesis AGL y TG circulantes INSULINO-SENSIBILIDAD INSULINA INSULINA PKC θ IKKβ JNK + IRS-1 IRS-1 + PI 3-Quinasa PI 3-Quinasa +PDK-1 PDK-1 +AKT +AKT/PKC ζ AKT AKT/PKC ζ +eNOS GLUT-4 eNOS GLUT-4 DISFUNCIÓN ENDOTELIAL INSULINO RESISTENCIA VASODILATACIÓN ENDOTELIO VASCULAR CAPTACIÓN DE GLUCOSA MUSCULO/ADIPOSO ENDOTELIO VASCULAR MUSCULO/ADIPOSO Acciones sobre el endotelio vascular LEPTINA Células endoteliales ANGIOGENESIS VEGF PERMEABILIDAD VASCULAR ¿Leptina y Enfermedad Cardiovascular? EXPANSIÓN DEL TEJIDO ADIPOSO LEPTINA Leptinoresistencia AGL y TG circulantes Insulino resistencia ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Incidencia de falla cardíaca en hombres con y sin ECV divididos según niveles de leptina (tertilos) a lo largo de 9 años de seguimiento Hombres con ECV previa Hombres sin ECV previa T2 T1 Años de seguimiento Incidencia de falla cardíaca (%) Incidencia de falla cardíaca (%) En ausencia de ECV, la relación entre la obesidad y la falla N=720 N=3360 cardíaca estaría mediada por la Leptina. En presencia de ECV establecida, la obesidad incrementaría el riesgoT3de T3 presento 2 veces mas riesgo que T1 T3 independientemente IMC falla cardíaca del independientemente de la leptina T2 T1 Años de seguimiento Wannamethee SG, et al. J Am Coll Cardiol. 2011 Factor de Necrosis Tumoral-α Adipocitoquina sintetizada por macrófagos y linfocitos y en menor medida por el adipocito Su expresión aumenta con la expansión del tejido adiposo, favoreciendo el estado de insulino-resistencia Adipocitoquina proinflamatoria y proaterogénica TNF-α MCP-1 Célula Endotelial Moléculas de adhesión R LOX R LOX NO R LOX ATEROGENESIS Adiponectina Hormona peptídica de 30kDa, sintetizada por el adipocito Su expresión disminuye en todos los procesos inflamatorios y en la resistencia a la insulina (obesidad, diabetes mellitus y enfermedad coronaria) Adipocitoquina antiinflamatoria y antiaterogénica TNF-α Adiponectina Oxidación de AG Glucólisis - Adhesión monocitaria - Formación de células espumosas Proliferación de células musculares lisas A T E R O S C L E R O S I S Hipoadiponectinemia se asocia con aumento en el riesgo de Enfermedad coronaria, independientemente de otros factores de riesgo ( dislipemia, HTA, tabaquismo, IMC, DM tipo 2) Kumada M et al. ATVB 2003 La hipoadiponectinemia se asocia a un mayor volumen de placa necrótica favoreciendo la vulnerabilidad de la placa aterosclerótica Kojima S, et al .International Journal of Cardiology. 2011 Interleuquina-6 Citoquina proinflamatoria El TA secreta del 10-30% de la IL-6 circulante TNF-α IL-6 Leptina Adiponectina Adipocitoquina proinflamatoria y proaterogénica IL-6 + Síntesis de PCR Efectos Pro-aterogénicos Expresión de moléculas de adhesión y de citoquinas pro-inflamatorias Reclutamiento de leucocitos en la pared Migración y proliferación de células musculares lisas. Expresión de receptores scavenger para LDLox en macrófagos. EXPANSIÓN DEL TEJIDO ADIPOSO ADIPOCITOQUINAS PRO-INFLAMATORIAS INFLAMACION DISFUNCION ENDOTELIAL INSULINORESISTENCIA ATEROSCLEROSIS
