Estrategias basadas en grupos funcionales
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El objetivo principal del análisis retrosintético es reducir la complejidad de la molécula objetivo: ¿Cómo? 1. La aplicación de transformaciones de gran alcance: a) Formar enlaces claves en el esqueleto molecular (es decir, enlaces C-C) reacciones aldol, Diels-Alder, alquilaciones intramoleculares, la activación del enlace C-H, acoplamientos cruzados, reacciones en cascada b) Formar estereocentros a través del control de sustrato (control moderna del reactivo) 2. El movimiento lateral a través de una transformación que no simplifique las transposiciones en el esqueleto, reacciones de isomerización, epimerizaciones 3. Las desconexiones que en realidad aumentan la complejidad molecular al proteger a los grupos, enmascarando grupos, activar/desactivar grupos, la adición de grupos funcionales o enlaces Tipos de desconexiones retrosintéticas Basadas en transformaciones Anticipe para aplicar una transformación de gran alcance, para simplificar la transformación o la táctica i.e. el «paso clave» Estructura – Objetivo dirigida a la estructura de un potencial intermedio o SM es decir, el punto de ramificación Estrategias estereoquımicas estrategia retrosintética que clarifica los estereocentros, ya sea con el mecanismo o con el control del sustrato, más comunes en la síntesis orgánica moderna Estrategias topológicas análisis estratégico de desconexiones de enlaces correlacionados es decir reordenamientos y el análisis de la estructura cíclica Estrategias basadas en grupos funcionales la complejidad molecular basada en el intercambio, la introducción y la eliminación de grupos funcionales: reacciones redox, grupos orientadores, formación de anillos heterocíclicos Sistemas Acíclicos ¿Que desconectar y que preservar? • • • • • Desconectar Para formar fragmentos simétricos Enlaces C–X (C–heteroátomo, ésteres, amidas, etc) Dobles enlaces, tanto E como Z Enlaces alejados (1–3) de grupos funcionales Enlaces que unan anillos con cadenas (producir el fragmento más grande) Preservar • Grupos de la estructura (alquilo, arilo) • Estereocentros alejados (más de 3C ya es alejado) • Enlaces del esqueleto que estén próximos a estereocentros alejados Wittig PGA2 Reacción SN2 con cuprato Corey, E. J.; Mann, J. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 6832. Corey, E. J.; Cheng, X.-M. The Logic of Chemical Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1995, pp 38. Sistemas Acíclicos ¿Que desconectar y que preservar? Desconectar • Para formar fragmentos simétricos • Enlaces C–X (C–heteroátomo, ésteres, amidas, etc) • Anillos que se formen con facilidad (lactona, lactama, hemiacetal) Yodolactonización Alquilación / desulfurización (+)-dihidromevinolina Falck, J. R.; Yang, Y.-L. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 3563. ¿Que desconectar y que preservar? Desconexiones en anillos fusionados • • • • Desconectar Retrones [2+1] y [2+2] Enlaces cociclicos (retrones de cicloadición) Anillos conteniendo heteroátomo (lactona, lactama, hemiacetal) Anillos fusionados con enlaces exendo (ciclizaciones catión-p) • • • • Preservar Grupos de la estructura ( arilo) Enlaces que formen anillos > 7 átomos Enlaces del equeleto proximos a estereocentros alejados (más de 3C ya es alejado) Enlaces que formen estereocentros Dimerización oxidativa Dimerización oxidativa Carpanona Chapman, O. L.; Engel, M. R.; Springer, J. P.; Clardy, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 6696. ¿Que desconectar y que preservar? Desconexiones en anillos puenteados Desconectar • Enlaces exendo en anillos 4-7 átomos • Se prefieren enlaces C–heterátomo a los enlaces C–C • Enlaces que contengan a los átomos con más puentes (análisis del esqueleto) Preservar • Puentes que si son desconectados dan anillos > 7 átomos • Enlaces que formen anillos de tamaño medio • Enlaces que den lugar a cadenas pendientes al esqueleto Longifoleno McMurry, J. E.; Isser, S. J. J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 7132. Estrategia topológica Estrategia basada en grupos funcionales Limonoides tipo Fragmalina Ouabagenina Basada en una transformación (-)-Curvufarina Estructura objetivo (-)-Licojapodina A ESTRATEGIA TOPOLÓGICA • Anticancerígeno potente, antibiótico, propiedades antiinflamatorias • Triterpenoide con un alto contenido de oxígeno • El reto clave es la síntesis del núcleo carbocíclico: Núcleo Octahidro-1H-2,4-metanoindeno Xiloccensina O 6 pasos Lebold, T. M.; Gallego, G. M.; Marth, C. J.; Sarpong, R. Org. Lett., 2012, 8, 2110. Características principales en el análisis de la estructura cíclica: Identificar los enlaces que forman el sistema más puenteado La eliminación retrosintética de estos enlaces conducirá al elemento clave más sencillo En general: es más fácil la síntesis de anillos fusionados que de sistemas puenteados Longifoleno Utilizando el Análisis del esqueleto: una estrategia topológica ■ Identificar los enlaces que forman el sistema más puenteado ■ La eliminación retrosintética de estos enlaces conducirá al elemento clave más sencillo ■ En general: es más fácil la síntesis de anillos fusionados que sistemas puenteados Sistema anular más puenteado Esqueleto de homodafnifilato Heathcock, C. Angew. Chem. Int. Ed., 1992, 31, 665 Alquilación intramolecular Xiloccensina O Diels-Alder Confórmero más reactivo Lebold, T. M.; Gallego, G. M.; Marth, C. J.; Sarpong, R. Org. Lett., 2012, 8, 2110. Aproximación de Diels-Alder 89 % -OBn Precursor para la alquilación intramolecular 82 % de los tres pasos -OTBS = éter tert-Butildimetilsililo OBs = Brosilato, p-bromobencensulfonato Lebold, T. M.; Gallego, G. M.; Marth, C. J.; Sarpong, R. Org. Lett., 2012, 8, 2110. Alquilación intramolecular . condiciones . (abajo) a entrada condiciones b resultado descomposición a a KHMDS = TBAI = Yoduro de tetra-n-butilamonio bis(trimetilsilil)amiduro de potasio Lebold, T. M.; Gallego, G. M.; Marth, C. J.; Sarpong, R. Org. Lett., 2012, 8, 2110. . Alquilación intramolecular . Lebold, T. M.; Gallego, G. M.; Marth, C. J.; Sarpong, R. Org. Lett., 2012, 8, 2110. Alquilación intramolecular . . 49 % de los dos pasos 79 % DMP Lebold, T. M.; Gallego, G. M.; Marth, C. J.; Sarpong, R. Org. Lett., 2012, 8, 2110. APROXIMACIÓN BASADA EN EL GRUPO FUNCIONAL Ouabagenina Clark, K. J.; Fray, G. I.; Jaeger, R. H.; Robinson, R. Tetrahedron, 1959, 6, 217. Esteroides polihidroxilados redox Estereoquímica redox Ouabagenina Oxidación Quasi-biomimética Acetato de cortisona 1 gramo $1.2 USA Características principales de la aproximación basada en el Grupo Funcional ■ Un grupo funcional en la OM es un buen indicio para ayudar a generar un estereocentro clave ■ Con frecuencia se introducen grupos funcionales y posteriormente se retiran, con la finalidad de habilitar una transformación clave (intermediario) ■ Un grupo funcional en la OM es un punto clave para hacer una desconexión ■ Se puede extender a la química moderna de reacciones por radicales (fotoredox), grupos orientadores, activación del enlace C-H Nepatalactona Cicloadición enamina - (a,b)-enal Clark, K. J.; Fray, G. I.; Jaeger, R. H.; Robinson, R. Tetrahedron, 1959, 6, 217. Características principales del análisis retrosintético basado en el Grupo funcional ■ El grupo funcional en la molécula objetivo (MO) es un punto clave ayudar en la formación de un estereocentro ■ A menudo se introducen y posteriormente se retiran, con el fin de habilitar una transformación clave ■ Un grupo funcional en la MO es en un punto clave para una desconexión ■ Se puede extender a la química moderna de radical fotoredox, grupos directores, activación de C- H Grupo funcional introducido para asistir en el paso clave Intermediario en la síntesis de la (+)-Glocadina C Irradiación luz azul Se remueve el grupo funcional por reducción fotoquímica Furst, L.; Narayanam, J. M. R.; Stephenson, C. R. J. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 9655. Características principales del análisis retrosintético basado en el Grupo Funcional ■ El grupo funcional en la molécula objetivo (OM) es un punto clave ayudar en la formación de un estereocentro ■ A menudo se introducen y se retiran posteriormente, con el fin de habilitar una transformación clave ■ Un grupo funcional en la OM directamente en un punto clave para una desconexión ■ Se puede extender a la química moderna de radical fotoedox, grupos directores, activación de C- H Reserpina LeBold, T. P.; Wood, J. L.; Deitch, J.; Lodewyk, M. W.; Tantillo, D. J.; Sarpong, R. Nat. Chem., 2012, 5, 126. Síntesis Total de Ouabagenina Análisis retrosintético Acoplamiento catalizado con paladio reducción Epoxidación / apertura reductiva desprotección oxidación Fragmentación C-C quimio/regioselectiva Norrish tipo 2 andrenosterona LeBold, T. P.; Wood, J. L.; Deitch, J.; Lodewyk, M. W.; Tantillo, D. J.; Sarpong, R. Nat. Chem., 2012, 5, 126 Síntesis Total de Ouabagenina Aproximación basada en grupo funcional Norrish tipo 2 Andrenosterona Fase sólida 55 % de los 2 pasos D. Ng.; Z. Yang, García-Garibay, M.A.; Org. Lett., 2004, 6, 645 Renata, H.; Zhou, Q.; Baran, P. S. Science 2013, 339, 59. Síntesis Total de Ouabagenina Aproximación basada en grupo funcional Norrish tipo 2 andrenosterona 85 % 55 % de los 2 pasos 71 % Renata, H.; Zhou, Q.; Baran, P. S. Science 2013, 339, 59. (escala de gramos) Enlace a = 1.567 Å, enlace b = 1.538 Å PhI(OAc)2 = rompe el enlace “b”; NIS = rompe en enlace “a” (el reactivo controla la fragmentación C-C quimio- y regioselectivamente) Síntesis Total de Ouabagenina Aproximación basada en grupo funcional 50 % de 3 pasos 56 % Reducción termodinámica Éster etilborónico 63 % de 2 pasos PPTS = p-toluensulfonato de piridinio 69 % de 2 pasos Renata, H.; Zhou, Q.; Baran, P. S. Science 2013, 339, 59. Trietilborohidruro de litio (LiEt3BH), se abrevia LiTEBH o Superhidruro LiH + Et3B → LiEt3BH Síntesis Total de Ouabagenina Aproximación basada en grupo funcional MeCN, luego FeCl3 55 % de 2 pasos dioxano Hidratación de Mukaiyama (S. Isayama, T. Mukaiyama, Chem. Lett., 1989, 18, 1071) 86 % 42 % de 2 pasos Renata, H.; Zhou, Q.; Baran, P. S. Science 2013, 33 9, 59. MeCN, luego FeCl3 55 % de 2 pasos 0 a 23 oC, 30 min 55 % de 3 pasos Oxidación Saegusa–Ito Oxidación Saegusa–Ito Mecanismo oxidación Saegusa–Ito Síntesis Total de Ouabagenina Aproximación basada en grupo funcional Protocolo de Barton: Hidrazona a Yodoalqueno CuTC = Acoplamiento de Stille-Migita Mecanismo de la reacción de Barton: Hidrazona a Yodoalqueno Síntesis Total de Ouabagenina Aproximación basada en grupo funcional 1. CoCl2.6H2O, NaBH4 EtOH, 0 oC a 25 oC 70 % de 2 pasos 25 oC 90 % Ouabagenina 20 pasos a partir de andrenoesterona Renata, H.; Zhou, Q.; Baran, P. S. Science 2013, 339, 59. Síntesis Total de Ouabagenina Aproximación basada en grupo funcional Generación in situ: CoB Base de Barton APROXIMACIÓN BASADA EN UNA TRANSFORMACIÓN (-)-Curvularina Síntesis total de la (-)-Curvularina Características principales del análisis retrosintético basado en una transformación ■ Vea hacia adelante para aplicar una estrategia sintética simplificada ■ Utilice reacciones dominó, transposiciones, en general transformaciones en las que se ensamblen varios enlaces C –C ■ En general: el paso clave en la última etapa de la síntesis Estrona Corey, E. J.; Ohno, M., Mitra, R. B.; Vatakancherry, P. A. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 487. Síntesis total de la (-)-Curvularina Características principales del análisis retrosintético basado en una transformación ■ Vea hacia adelante para aplicar una estrategia sintética simplificada ■ Utilice reacciones dominó, transposiciones, en general transformaciones en las que se ensamblen varios enlaces C –C ■ En general: el paso clave en la última etapa de la síntesis Escualeno Síntesis total de la (-)-Curvularina Análisis retrosintético Alquilación bencino-acilo bencino RCM Aldol Acetato conocido 2 pasos a partir de una materia prima comercial Tadross, P. M.; Virgil, S. C.; Stoltz, B. M. Org. Lett., 2010, 7, 1612. Síntesis total de la (-)-Curvularina Preparación de la β-cetolactona 1) LDA, luego acroleína 85 %, > 99 % ee 76 % PhH, reflujo 92 % de 2 pasos 57 % Lin, W.; Zercher, C. K.; J. Org. Chem., 2007, 72, 4390. Tadross, P. M.; Virgil, S. C.; Stoltz, B. M. Org. Lett., 2010, 7, 1612. Síntesis total de la (-)-Curvularina Paso clave 30 % 60 % (-)-Curvularina APROXIMACIÓN BASADA EN LA ESTRUCTURA DE LA MOLÉCULA OBJETIVO (-)-Licojapodina A CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES DE LA APROXIMACIÓN ESTRUCTURA OBJETIVO ■ La mayor parte de la estrategia de síntesis se basa en la síntesis de un intermedio muy simplificado ■ Permite la implementación de múltiples técnicas retrosintéticas ■ Se implementa cuando se desea sintetizar un gran número de moléculas objetivo (síntesis colectiva) Estricnina Strichnos Akuammicina Strichnos Aspidoespermidina Aspidosperma Kopsinina Kopsia Kopsanona Kopsia Tetraciclo Intermediario común Vincadiformina Aspidosperma Jones , S. B .; Simmons , B .; Mastracchio , A .; MacMillan , D. W. C. Nature, 2011 , 475, 183 CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES DE LA APROXIMACIÓN ESTRUCTURA OBJETIVO ■ La mayor parte de la estrategia de síntesis se basa en la síntesis de un intermedio muy simplificado ■ Permite la implementación de múltiples técnicas retrosintéticas ■ Se implementa cuando se desea sintetizar un gran número de moléculas objetivo (síntesis colectiva) Cortisol Ácido desoxicólico Materia prima objetivo Fieser, L. F.; Fieser, M. Steroids Reinhold Publishing, New York, 1959. pp 645–659. CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES DE LA APROXIMACIÓN ESTRUCTURA OBJETIVO ■ La mayor parte de la estrategia de síntesis se basa en la síntesis de un intermedio muy simplificado ■ Permite la implementación de múltiples técnicas retrosintéticas ■ Se implementa cuando se desea sintetizar un gran número de moléculas objetivo (síntesis colectiva) Buspirona Materias primas objetivo Fieser, L. F.; Fieser, M. Steroids Reinhold Publishing, New York, 1959. pp 645–659. Síntesis Total de (–)-Licojapodina A Contiene un único esqueleto tetracíclico Tiene una lactona carbinolamina sin precedentes Se han caracterizado más de 250 alcaloides Lycopodium Su biosíntesis sugiere que muchos productos naturales pueden ser accesible a través de un intermediario común (-)-Licojapodina A (+)-fawcetimina (+)-fawcetidina (+)-licoflexina (+)-alopecuridina Li, H.; Wang, X.; Hong, B.; Lei, X. J. Org. Chem., 2013, 78, 800. Síntesis Total de (–)-Licojapodina A Biogénesis simplificada - H2O (+)-alopecuridina Rearreglo en el licolidina Intermediario biosintético común esqueleto de carbono (-)-licojapodina A Condensación H2C(O) (+)-fawcetimina - H2O (+)-fawcetidina (+)-licoflexina Síntesis Total de (–)-Licojapodina A Análisis retrosintético Alquilación intramolecular Tandem adición conjugada / Aldol (+)-fawcetimina (-)-licojapodina A Intermediario común propuesto (+)-licoflexina Li, H.; Wang, X.; Hong, B.; Lei, X. J. Org. Chem., 2013, 78, 800. Síntesis Total de (–)-Licojapodina A Obtención del intermediario común Luego 75 % 1. Colidina, MsCl 94 % 80 % de 2 pasos Li, H.; Wang, X.; Hong, B.; Lei, X. J. Org. Chem., 2013, 78, 800. Síntesis Total de (–)-Licojapodina A Obtención del intermediario común Acetona, 25 oC 84 % MeCN, 25 oC 65 % Li, H.; Wang, X.; Hong, B.; Lei, X. J. Org. Chem., 2013, 78, 800. Síntesis Total de (–)-Licojapodina A Síntesis de (+)-alopecuridina 2. TMSOTf, 2,6-lutidina Dioxano/H2O 87 % 80 % 96 % 50 % SmI2 = yoduro de samario TPAP = Perrutenato de tetrapropilamonio NMO = N-óxido de la N-metilmorfolina Li, H.; Wang, X.; Hong, B.; Lei, X. J. Org. Chem., 2013, 78, 800. Síntesis Total de (–)-Licojapodina A Síntesis de (+)-alopecuridina y de (-)-licojapodina A Luego 94 % (+)-alopecuridina . TFA 12 pasos 80 % (-)-licojapodina A 13 pasos Li, H.; Wang, X.; Hong, B.; Lei, X. J. Org. Chem., 2013, 78, 800. Oxidación Dess-Martin Periodinano de Dess-Martin (DMP) Redox I(IV) I(II) Este intermediario lo empleó Raphael en su síntesis del producto natural Cloveno Tetrahedron, 1962, 18, 55 Proc. Chem. Soc., 1963, 239 H2SO4 Ácido Cascarílico (producto natural en plantas Euphorbiaceae) Olefina Cis 1. Na, NH3 (l) 1. Na, NH3 (l) Twistano ANÁLISIS RETROSINTÉTICO Mismo patrón que productos de anillación de Robinson ESQUEMA SINTÉTICO MsO Reducción parcial de Birch Ammonia Free Partial Reduction of Aromatic Compounds Using Lithium Di-tertbutylbiphenyl (LiDBB) T. J. Donohoe, D. House, J. Org. Chem., 2002, 67, 5015-5018. Tarea: Austral. J. Chem., 1976, 29, 145 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO . átomos comunes ANÁLISIS RETROSINTÉTICO Varios pasos ANÁLISIS RETROSINTÉTICO ANÁLISIS RETROSINTÉTICO ANÁLISIS RETROSINTÉTICO ESQUEMA SINTÉTICO Juvabiona La Juvabiona es una sustancia producida por algunas coníferas imitando una hormona de una plaga de insectos. Puede ser una especie de control natural de la plaga, ya que evita que los insectos lleguen a la madurez Ruta biosintética para la Juvabiona Difosfato de E,E-farnesilo Catión E,E-farnesilo Difosfato de nerolidilo (NPP) Catión bisabolilo Catión nerodilo (E)-a-bisaboleno R = CH3, (+)-Juvabiona R = H. Ácido (+)-Todomatuíco (+)-Perilaldehído NaCN DMSO 1) Ag2O + NH4OH 2) CH2N2 2. H3O+ . . Aldolización asimétrica organocatalítica Norrish tipo I Bisaboleno ANÁLISIS RETROSINTÉTICO ESQUEMA SINTÉTICO Bisaboleno ANÁLISIS RETROSINTÉTICO BASADO EN EL GRUPO FUNCIONAL COMPUESTOS AROMÁTICOS EL ORDEN DE LOS EVENTOS 1) EXAMINAR LA RELACIÓN ENTRE LOS GRUPOS. BUSCAR LOS GRUPOS QUE ORIENTEN HACIA LA POSICIÓN CORRECTA. ESTRATEGIA: DESCONECTAR TODOS LOS GRUPOS POR TURNO, Y DETERMINAR SI LA REACCIÓN INVERSA DARÍA LA ORIENTACIÓN APROPIADA CETONA CON OLOR A LIRIO EL ORDEN DE LOS EVENTOS EL ORDEN DE LOS EVENTOS 2) SI ES POSIBLE, PRIMERO DESCONECTE EL SUSTITUYENTE MÁS ELECTROATRACTOR (QUE EN REALIDAD SERÁ EL QUE SE ADICIONE AL ÚLTIMO EN EL ESQUEMA SINTÉTICO). ESTE SUSTITUYENTE SERÁ DESACTIVANTE DE LA SEA, POR LO QUE SERÁ DIFICIL ADICIONAR CUALQUIER OTRO GRUPO FUNCIONAL UNA VEZ QUE ESTE GRUPO SE INTRODUZCA EN LA MOLÉCULA ALMIZCLE AMBRETTE EL ORDEN DE LOS EVENTOS Abelmoschus moschatus (Abelmosk, semillas ambrette) es una planta medicinal y aromática nativa de la India. Pertenece a la familia Malvácea EL ORDEN DE LOS EVENTOS Almizcle (del árabe hispánico almísk, este del árabe clásico misk, y este del pelvi mušk), es el nombre dado originalmente a un perfume obtenido a partir de una sustancia de fuerte olor, segregada por una glándula del ciervo almizclero, y a partir de aquí aplicado a otros animales, y también plantas, con un olor similar. El uso del almizcle ambrette está prohibido en Europa desde 1995, debido a su acción fotoalergénica, que puede ser perjudicial para la salud humana. Se podía encontrar en productos cosméticos. Celestólido Almizcle moderno EL ORDEN DE LOS EVENTOS ANÁLISIS RETROSINTÉTICO ESQUEMA SINTÉTICO EL ORDEN DE LOS EVENTOS 3) SI ES NECESARIO UN INTERCAMBIO DE GRUPO FUNCIONAL, FGI, ESTE PUEDE ALTERAR EL EFECTO DE ORIENTACIÓN DEL GRUPO FUNCIONAL Y DE LOS OTROS SUSTITUYENTES QUE PUEDEN SER ADICIONADOS, ANTES O DESPUÉS DE LA FGI. EL ORDEN DE LOS EVENTOS ANÁLISIS RETROSINTÉTICO ESQUEMA SINTÉTICO EL ORDEN DE LOS EVENTOS 4) MUCHOS GRUPOS SE PUEDEN INTRODUCIR EN EL ANILLO BENCÉNICO POR MEDIO DE UNA SNAr A TRAVÉS DE UNA SAL DE DIAZONIO, LA CUAL SE FORMA A PARTIR DE UNA AMINA). A NIVEL DE LA AMINA SE PUEDEN INTRODUCIR OTROS GRUPOS POR SEA GRUPO ACTIVANTE ORIENTADOR ortopara) ÁCIDO NECESARIO PARA UN ESTUDIO DE CRISTALES LÍQUIDOS ANÁLISIS RETROSINTÉTICO EL ORDEN DE LOS EVENTOS ESQUEMA SINTÉTICO EL ORDEN DE LOS EVENTOS 5) PARA RESOLVER ALGUNOS PROBLEMAS DE ORIENTACIÓN DIFÍCIL, HAY UN TRUCO: ADICIONAR DOS GRUPOS ORIENTADORES orto-para, Y EN POSICIÓN RELATIVA meta-. EL GRUPO AMINO DE SACRIFICIO SE ADICIONA, SE USA PARA DAR LA ORIENTACIÓN DESEADA Y LUEGO SE ELIMINA POR MEDIO DE UNA DIAZOACIÓN Y POSTERIOR REDUCCIÓN. PROPOXICAINA ANESTÉSICO LOCAL ANÁLISIS RETROSINTÉTICO ESQUEMA SINTÉTICO EL ORDEN DE LOS EVENTOS 6) DETERMINAR CUALES SON LOS SUSTITUYENTES DIFÍCILES DE ADICIONAR. CON FRECUENCIA UNA BUENA ESTRATEGIA CONSISTE EN NO DESCONECTAR ESTOS, PERO QUE SI ESTÉN PRESENTES EN LAS MATERIAS PRIMAS (LOS GRUPOS –OH Y –OR SON EJEMPLOS DE ESTO). EL ORDEN DE LOS EVENTOS 7) DETERMINAR CUAL SERÁ UNA BUENA COMBINACIÓN DE SUSTITUYENTES QUE ESTE PRESENTE EN LA OM Y UNA POSIBLE MATERIA PRIMA QUE SEA FACILMENTE ACCESIBLE Catecol orto-cresol Resorcinol meta-cresol Hidroquinona para-cresol Agonista adrenérgico (broncodilatador utilizado para controlar el asma y otras enfermedades pulmonares obstructivas crónicas) El nombre salbutamol deriva de su composición química: SAL saligenina BUT butil, AM amino, OL etanol. Saligenina Butil Amino Etanol. ANÁLISIS RETROSINTÉTICO ESQUEMA SINTÉTICO Fries Reacción de Ritter An efficient method for the conversion of aromatic and aliphatic nitriles to the corresponding N-tertbutyl amides: a modified Ritter reaction. K. L. Reddy, Tetrahedron Lett., 2003, 44, 1453-1455. ESQUEMA SINTÉTICO OH O OH 3 c R3NH2 (R2=H) 1 R NHR NO2 d R2 1 2 R 1 R R O ariletanolaminas a e b O NHR3 2 R R1 O O Br 2 2 R R fenona R R1 R 1 Br 2 R2 1 1 R R 3 H2NR R2 R1 OH O N OH NO2 H 3 H2NR (R)-Salbutamol (S)-Salbutamol SÍNTESIS DESCRITAS ESQUEMA SINTÉTICO 75 % 70 % CHCl3, Br2 40 % NaBH4 CH3OH 72 % Resolución (+)-DBTA 40 % (R,S)-Salbutamol (R)-Salbutamol Pureza > 99.5 % Ácido (-)-Dibenzoyl-D-tartárico (monohidrato) Collin D.T., et al, 1970, J. Med. Chem. 1970, 13, 674 75 % 80 % t-BuNH2, AcOEt LiAlH4 NaBH4 THF CH3OH AcOEt (R,S)-Salbutamol 70 % 82 % (R,S)-Salbutamol 15 % ESQUEMA SINTÉTICO EL ORDEN DE LOS EVENTOS 8) EVITAR SECUENCIAS QUE PUEDAN DAR LUGAR A REACCIONES NO DESEADAS EN OTROS SITIOS DE LA MOLÉCULA ESTUDIO DE AMINAS COMO POSIBLES PRINCIPIOS ACTIVOS DE FÁRMACOS ANTIMALÁRICOS ANÁLISIS RETROSINTÉTICO ESQUEMA SINTÉTICO EL ORDEN DE LOS EVENTOS 9) SI LA SUSTITUCIÓN DA UNA MEZCLA o-, p-, UNA ESTRATEGIA QUE PUEDE EVITAR LA SEPARACIÓN DE LOS ISÓMEROS ES QUE UNA DE LAS POSICIONES SE ENCUENTRE BLOQUEDA LOS ÉSTERES DE ESTE FENOL SE USAN COMO FUNGICIDAS DE JARDÍN DINOCAP Fungicida de contacto ANÁLISIS RETROSINTÉTICO ESQUEMA SINTÉTICO Estrategia 9 PRODUCTOS ORTO 1) Transposición de Fries Karl Theophil Fries (1875 – 1962) PRODUCTOS ORTO 2) Reacción de Reimer-Tiemann PRODUCTOS ORTO 2) Reacción de nitración, acetato de nitronio Neil S. Isaacs, Physical Organic Chemistry, pp 446-447, Longman (1987) Chem. Comm., 1967, 499 J. Chem. Soc., 1961, 3030 J. Am. Chem. Soc., 1970, 92, 1072 Y en C6H5–Y Reacción % Producto orto % Producto meta % Producto para –O–CH3 Nitración 30–40 0–2 60–70 –O–CH3 F-C Acilación 5–10 0–5 90–95 –NO2 Nitración 5–8 90–95 0–5 –CH3 Nitración 55–65 1–5 35–45 –CH3 Sulfonación 30–35 5–10 60–65 –CH3 F-C Acilación 10–15 2–8 85–90 –Br Nitración 35–45 0–4 55–65 –Br Cloración 40–45 5–10 50–60 Rapidez de la reacción de nitración en el anillo bencénico Rapidez total Rapidez relativa Efectos de orientación y reactividad de sustituyentes en el anillo Sustituyentes Activantes orientadores orto-, para–O(–) –OH –OR –OC6H5 –OCOCH3 –NH2 –NR2 –NHCOCH3 –R –C6H5 Sustituyentes desactivantes orientadores meta–NO2 –NR3(+) –PR3(+) –SR2(+) –SO3H –SO2R –CO2H –CO2R –CONH2 –CHO –COR –CN Sustituyentes desactivantes orientadores orto-, para–F –Cl –Br –I –CH2Cl –CH=CHNO2 Sustituyentes activantes de la SEA Sustituyentes desactivantes de la SEA Única reacción reversible de las reacciones SEA: Utilidad del grupo sulfónico: orientador temporal en reacciones SEA: 1:1 es difícil de separar (SO3 voluminoso) 100 % mononitración (NO2 es desactivante) 100 % orto- Desililación, desgermilación y destanilación: Review: Eabon, J. Organometal. Chem., 1975, 100 43 Benzocaína Es un anestésico local, empleado como calmante del dolor. Actúa bloqueando la conducción de los impulsos nerviosos al disminuir la permeabilidad de la membrana neuronal a los iones sodio. CETONA COMPONENTE DEL ACEITE ESENCIAL DE LA FLOR DE ESPINO Este antioxidante sintético se utilizó inicialmente en la industria petrolífera. Desde los años cuarenta se utiliza como aditivo alimentario BHT HIDROXITOLUENOBUTILADO Piperonal Se produce de forma natural en varias plantas (eneldo, vainilla, flores de color violeta y pimienta negra). Se usa en perfumería . VAINILLINA Beta-Cyclo-Dextrine hydroxy propyl-BCD HP-BCD Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 1998, 130, L205–L207 Meisenheimer (Mecanismo de adición-eliminación): Descomposición y sustitución (sales de diazonio): Bencino (Mecanismo de eliminación-adición): Sustitución nucleofílica aromática vicaria): Vicarious nucleophilic substitution of hydrogen. Mieczysław Mąkosza and Jerzy Winiarski. Acc. Chem. Res.; 1987; 20(8) pp 282 - 289; doi:10.1021/ar00140a003 Synthesis of heterocyclic compounds via vicarious nucleophilic substitution of hydrogen Mieczysław Mąkosza Pure & Appl. Chem., Vol. 69, No. 3, pp. 559-564, 1997 Complejo s Estabilizado por resonancia Fenol Reacción ácido-base debido al medio básico Bencino Bencino Dienofilo Dieno Aducto lento Catión arilio A Probable Hydrogen-Bonded Meisenheimer Complex: An Unusually High SNAr Reactivity of Nitroaniline Derivatives with Hydroxide Ion in Aqueous Media Mitsutaka Imoto, Yasunori Matsui, Motonori Takeda, Akihiro Tamaki, Hisaji Taniguchi, Kazuhiko Mizuno, and Hiroshi Ikeda, J. Org. Chem., 2011, 76 (15), pp 6356–6361 A New, One-Step, Effective Protocol for the Iodination of Aromatic and Heterocyclic Compounds via Aprotic Diazotization of Amines E. A. Krasnokutskaya, N. I. Semenischeva, V. D. Filimonov, P. Knochel, Synthesis, 2007, 81-84. A Simple and Effective Synthesis of Aryl Azides via Arenediazonium Tosylates K. V. Kutonova, M. E. Trusova, P. S. Postnikov, V. D. Filimonov, J. Parello, Synthesis, 2013, 45, 2706-2710 Sandmeyer Reaction Catalytic Sandmeyer Bromination I. P. Beletskaya, A. S. Sigeev, A. S. Peregudov, P. V. Petrovskii, Synthesis, 2007, 2534-2538. Halo- and Azidodediazoniation of Arenediazonium Tetrafluoroborates with Trimethylsilyl Halides and Trimethylsilyl Azide and Sandmeyer-Type Bromodediazoniation with Cu(I)Br in [BMIM][PF6] Ionic Liquid Hubbard, T. Okazaki, K. K. Laali, J. Org. Chem., 2008, 73, 316-319 New, One-Step, Effective Protocol for the Iodination of Aromatic and Heterocyclic Compounds via Aprotic Diazotization of Amines E. A. Krasnokutskaya, N. I. Semenischeva, V. D. Filimonov, P. Knochel, Synthesis, 2007, 81-84. Balz-Schiemann Reaction Calor Fluorodediazonization in ionic liquid solvents: new life for the Balz-Schiemann reaction K. K. Laali, V. J. Gettwert, J. Fluorine Chem., 2001, 107, 31-34. Oxidación de Elbs con persulfato Sethna, S. M. (1951). 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