Compuestos organometálicos con zirconio Un zirconoceno h5 Benceno reflujo Benceno reflujo Benceno, temp. amb CH2Cl2, -78 C Producto A: se adiciona 1 eq. MeLi, 6 eq. ZnCl2 Producto B: sin adicionar algún otro reactivo globo THF, 25 C, 30 min 25 C, 2 horas La hidrometalación es la adición de un hidruro metálico a través de un enlace doble o triple El zirconio es un metal de transición bastante abundante en el mismo grupo que ese metal muy útil titanio con estados de oxidación estables de + 2 y + 4 Barra de cristal de titanio, 99,995% Barra de cristal de circonio, 99,97% Barra de cristal de hafnio, >99,9% El circonio (del persa zargun, que significa «color dorado») fue descubierto en 1789 por Martin Heinrich Klaproth a partir del circón (Zr [SiO4]) piedra preciosa conocida desde la antigüedad. En 1824 Jons Jakov Berzelius lo aisló en estado impuro; hasta 1914 no se preparó el metal puro. Circón Se utiliza normalmente en síntesis orgánica ciclopentadienilo tales como Cp2ZrCl2 o Cp2ZrHCl Cp2ZrCl2 16 electrones como Cp2ZrHCl 16 electrones complejos de La reacción de hidrometalación con Cp2ZrHCl y un alqueno implica la formación de un complejo inestable de 18 electrones con los dos π-electrones del doble enlace y la reorganización para regresar a un σ-complejo de 16 electrones por una transferencia de hidruro de Zr a carbono El resultado es un complejo carbanión-Zr (II) Complejo inestable de 18 electrones p-complejo inestable de 18 electrones s-complejo estable de 16 electrones Tendencia de compuestos organometálicos b-eliminación de hidruro Síntoma del bajo rendimiento de los carbaniones como ligandos b-eliminaciones sucesivas Alqueno-E Esto implica que cualquier isómero de posición o geométrico, e.g. un alqueno-Z, el cual podría ser formado en una reacción de Wittig o por una deshidratación , da el mismo σ-complejo terminal de Zr Z-alqueno interno σ-complejo terminal de Zr Alqueno terminal Zirconociclización Zirconium Tetrachloride (ZrCl4) Catalyzed Highly Chemoselective and Efficient Acetalization of Carbonyl Compounds H. Firouzabadi, N. Iranpoor, B. Karimi, Synlett, 1999, 321-323. Org. Synth. 1997, 74, 205 DOI: 10.15227/orgsyn.074.0205 Estos derivados orgánicos de circonio dan reacciones de acilación con cloruros de ácido (y aun mejores rendimientos si se emplea AlCl3 ). Así, cualquier hexeno lineal da 2-octanona por zirconación y acetilación. 80 % Alquenos con cadena ramificada, se acilan por este método. 72 % Carbonilación Un enlace σ sencillo le confiere estabilidad a los ligandos, y puede llegar a donar y a aceptar electrones en forma simultánea. Los ejemplos más sobresalientes son las fosfinas, como Ph3P y :C=O. Las Fosfinas donan su par libre de electrones y aceptan electrones del metal en sus orbitales d vacíos. A fin de cuentas ellos son donadores de electrónes. El monóxido de carbono dona a través del átomo de carbono su par de libre y el tetraalquilzirconio acepta los electrones en su orbital p*. El balance de CO es un receptor de electrones: aunque el complejo resultante se puede representar con un doble enlace metal-carbono, dos de estos electrones provienen del metal y el CO es un donador de dos electrones y aceptor de dos electrones. monóxido de carbono actúa como base de Lewis Formación del enlace s Estabilización por resonancia Complejos de alquil zirconio reaccionan con CO para dar un complejo inestable de18e, el cual transfiere el grupo alquilo desde el metal al orbital p* del CO para dar el complejo acilo-metal. Este es un complejo de un anión acilo con Zr (IV) y puede protonarse para dar el aldehído correspondiente con un excelente rendimiento. Complejos de alquil zirconio Complejo inestable de18e Complejo acilo-metal Complejo-s anión acilo con Zr (IV) Aldehído Ciclohexilcarboxaldehído 97 % Estos complejos de zirconio se hacen generalmente a partir de alquenos de modo que cualquier hexeno o mezcla de hexenos da los aldehídos correspondientes con excelentes rendimientos Hexenos lineales 99 % Complejos σ de Paladio El metal para reacciones de carbonilación, y para muchas otras transformaciones extraordinarias es el paladio. Para usted debe ser familiar el uso de este metal en las reacciones de hidrogenación, las cuales proceden con un excelente rendimiento. En general el metal se emplea como polvo finamente dividido sobre carbón, y usted es consciente de que el Pd (0) es estable También tiene un estado estable como Pd (II), y hay poco que elegir entre ellos en cuanto a la estabilidad. Reactivos solubles, tales como Pd(PPh3)4, PdCl2 o Pd(OAc)2 se utilizan con frecuencia en reacciones. El Paladio es caro y se prefieren las reacciones catalíticas La hidrogenación se lleva a cabo en solución, porque se forman complejos p de Pd con alquenos, sobre los cuales se inserta una molécula de hidrógeno con facilidad para dar un complejo-p con hidrógeno insertado y sobre el mismo ocurren transferencias de átomos H, uno a la vez, sobre el alqueno para dar un complejo-σ, y finalmente el alcano Complejo p de Pd con alquenos Complejo-σ Complejo-p con hidrógeno insertado Alcano Todas las reacciones son reversibles, con excepción de la última transferencia de H para formar el alcano Reacción con haluros de alquilo El Paladio hace fácilmente la inserción oxidativa en un haluro de alquilo para dar un complejo-σ (un complejo carbanión-Pd (II)) el cual pierde inmediatamente hidrógeno por una β-eliminación y el alqueno se forma con la pérdida de un complejo PdHBr. Este complejo de Pd (II) inmediatamente regenera el Pd (0) (Pd(PPH3)4) b-eliminación Inserción oxidativa complejo-σ (complejo carbanión-Pd (II)) Paladio soluble: en forma de complejos como diphos (dppe) 1,2-Bis(difenilfosfino)etano, y hay versiones quirales. Con yodobenceno se lleva a cabo una inserción oxidativa de Pd (0) y su reacción con CO da un complejo-s. A continuación, la descomposición del complejo de Pd-acilo por un nucleófilo, en lugar de ácido, conduce a la pérdida del metal como grupo saliente, ya que vuelve a Pd (0) Inserción oxidativa Complejo-s Inserción de CO PhCO2Me + complejo Pd-carbanión acilo Inserción de MeOH Reacciones intramoleculares El nucleófilo (por lo general un grupo OH, pero puede ser NH) está presente en el material de partida en el paso anterior a la carbonilación. El Pd se adiciona como PdCl2 o Pd (OAc)2 y estos son reducidos in situ a Pd (0) (por Ph3P) in situ . El alcohol bencílico (orto-bromobencílico) da con un buen rendimiento (82 %) la lactona, a través de los complejos-s. El rendimiento disminuye cuando el tamaño de lactona se aumentó a seis (70 %) o siete átomos (42 %). (82 %) complejo Pd-carbanión acilo Adición intramolecular (82 %) M. Mori, K. Chiba, N. Inotsume and Y. Ban, Heterocycles, 1979, 12, 921. El producto natural Pseudomeconina se sintetizó por este método Pseudomeconina A. Cowell and J. K. Stille, J. Am. Chem. Soc., 1980, 102, 4193 Síntesis de alcaloides Para una molécula como la siguiente: La desconexión consiste en la eliminación del grupo CO Esta desconexión permite una segunda desconexión (Mannich o PictetSpengler) a dos materiales de partida simples, una amina y un aldehído. La carbonilación catalizada por Pd necesita 5 % de Pd y utiliza un nucleófilo de nitrógeno al descomponer el intermedio complejo de Pd - acilo. AcOH CO Pd(OAc)2 PPh3, N(nBu)3 Flexibileno Se encuentra en el coral suave en Indonesia Flexibileno Análisis retrosintético Flexibileno Análisis retrosintético Flexibileno zirconoceno Aldrich Flexibileno Esquema sintético Rendimiento 78% zirconoceno Rendimiento 83% geranilacetona Rendimiento 76% Flexibileno Rendimiento 52% Pd(OAc)2 A B A+B TiCl3 Zn-Cu ANÁLISIS RETROSINTÉTICO Esta desconexión no es útil ANÁLISIS RETROSINTÉTICO ESQUEMA SINTÉTICO Aproximación empleando la reacción de Wittig ANÁLISIS RETROSINTÉTICO ESQUEMA SINTÉTICO ANÁLISIS RETROSINTÉTICO ESQUEMA SINTÉTICO ANÁLISIS RETROSINTÉTICO ESQUEMA SINTÉTICO ANÁLISIS RETROSINTÉTICO ESQUEMA SINTÉTICO ANÁLISIS RETROSINTÉTICO Carbonilo a,b-insaturado Control ESQUEMA SINTÉTICO J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 4127 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO ESQUEMA SINTÉTICO ANÁLISIS RETROSINTÉTICO ESQUEMA SINTÉTICO ó Aducto endo Ataque exo ANÁLISIS RETROSINTÉTICO ESQUEMA SINTÉTICO hidrólisis descarboxilación ANÁLISIS RETROSINTÉTICO ESQUEMA SINTÉTICO Pinacolona Hidrólisis y descarboxilación REACCIÓN DE ACOPLAMIENTO PINACOL benceno PINACOL TRANSPOSICIÓN PINACÓLICA Catalytic, Highly Enantio- and Diastereoselective Pinacol Coupling Reaction with a New Tethered Bis(8quinolinolato) Ligand N. Takenaka, G. Xia, H. Yamamoto, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 13198-13199 Enantioselective Photoredox Catalysis Enabled by Proton-Coupled Electron Transfer: Development of an Asymmetric Aza-Pinacol Cyclization L. J. Rono, H. G. Yayla, D. Y. Wang, M. F. Armstrong, R. R. Knowles, J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 17735-17738. Samarium(II)-Mediated Pinacol Coupling in Water: Occurrence of Unexpected Disproportionation and Action of Low-Valent Samarium as an Active Species S. Matsukawa, Y. Hinakubo, Org. Lett., 2003, 5, 1221-1223 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO Inverso a la transposición pinacólica ESQUEMA SINTÉTICO benceno Reducción acoplamiento pinacol TRANSPOSICIÓN PINACÓLICA Para dioles no simétricos Migración de H: Migración de CH3:- Aplicación de la transposición pinacólica sobre dioles no simétricos Total Synthesis of d,l-Longifoleno E. J. Corey , Masaji Ohno , Paul A. Vatakencherry ,Rajat B. Mitra J. Am. Chem. Soc., 1961, 83 (5), pp 1251–1253 DOI: 10.1021/ja01466a056 Total Synthesis of Longifolene E. J. Corey , Masaji. Ohno , Rajat B. Mitra , Paul A. Vatakencherry J. Am. Chem. Soc., 1964, 86 (3), pp 478–485 DOI: 10.1021/ja01057a039 Síntesis lineal de 14 pasos PROBLEMAS DE QUIMIOSELECTIVIDAD IGF CONTROL CINÉTICO CONTROL TERMODINÁMICO DOBLE LIGADURA TRISUSTITUÍDA EXOCÍCLICA DOBLE LIGADURA TRISUSTITUÍDA ENDOCÍCLICA MIGRACIÓN DEL SUSTITUYENTE CON MÁS ELECTRONES p ANÁLISIS RETROSINTÉTICO Reconexión 1-6-di CO ESQUEMA SINTÉTICO 1) O3 2) H2O2, HCO2H Escarabajo de la corteza del olmo Multiestriatina Feromona del escarabajo de la corteza del olmo. Los escarabajos machos, que portan el hongo que causa la enfermedad del olmo holandés, se sienten atraídos por la feromona. Por lo tanto la Multiestriatina podría ser utilizada para atrapar escarabajos y así prevenir la propagación de la enfermedad ANÁLISIS RETROSINTÉTICO Journal of Chemical Ecology, 1979, 5, 279-287 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO Es necesario controlar la adición-1,4 ESQUEMA SINTÉTICO Descarboxilar y proteger Multiestriatina Inhibe la formación del Ergosterol a nivel de la epoxidasa del escualeno Membrana del hongo En 1941, Robinson trató de llevar a cabo la siguiente reacción: x 2 RMgX MgX2 + MgR2 MgX2. dioxano J. Org. Chem., 1993, 58, 3148. J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 5405. J. Organomet. Chem., 1994, 475, 1. W. Schlenk, Ber, 1929, 62B, 920. ANÁLISIS RETROSINTÉTICO J. Am. Chem. Soc., 1926, 48, 1080; Tetrahedron Letters, 1975, 2647, y el artículo original de Robinson J. Chem. Soc., 1936, 80. ANÁLISIS RETROSINTÉTICO SINTONES Equivalentes sintéticos ESQUEMA SINTÉTICO ANÁLISIS RETROSINTÉTICO Primero desconectar en el éster (desconectar en el enlace C-heteroátomo y hacia la mitad de la molécula) Desconectar en el punto de ramificación Alcohol ramificado Este alcohol es comercialmente disponible pero se puede simplificar con fines ilustrativos No es comercialmente disponible sintones sintones Usar: Equivalentes sintéticos Hacer el reactivo de Grignard a partir de: Equivalentes sintéticos acetileno Reactivo de Grignard ANÁLISIS RETROSINTÉTICO Reconexión 1,6 diCO Reducción de Birch ESQUEMA SINTÉTICO Na, NH3 (l) El ataque es sobre el enlace con mayor densidad electrónica E.J.Corey et al., J. Amer. Chem. Soc., 1968, 80, 5618 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO ANÁLISIS RETROSINTÉTICO ESQUEMA SINTÉTICO Síntesis lineal Síntesis convergente ANÁLISIS RETROSINTÉTICO B ESQUEMA SINTÉTICO 2. H+, calor