hepatotoxicidad en paciente con vih: reporte de un caso.

HEPATOTOXICIDAD EN
REPORTE DE UN CASO.
PACIENTE
CON
VIH:
INTRODUCCION:
La hepatotoxicidad es el daño que ocurre en el hígado tanto en su fisiología como en su
morfología, causada por la exposición a un fármaco u otro agente no farmacológico, y
se puede asociar con insuficiencia hepática. Distinguir entre el daño hepático y la
disfunción hepática es importante, puede existir que la función está alterada y no se
presenten signos y síntomas clínicamente significativos (1). La incidencia que un
fármaco desarrolle hepatoxicidad es entre 1 en 10.000 y 1 de cada 100.000 pacientes (2).
Los valores de incidencia de hepatotoxicidad pueden ser mucho más altos, si tomamos
en cuenta los numerosos casos que no se reportan, las dificultades para desarrollas
pruebas diagnosticas y el seguimiento correcto de los pacientes expuestos.
Existe la percepción de que los fármacos que manejamos son razonablemente seguros
tras los numerosos estudios básicos y clínicos que se realizan antes de que las
autoridades sanitarias permitan la comercialización de un nuevo fármaco. Pero esta
percepción se ajusta sólo parcialmente a la realidad, ya que llegan al mercado
medicamentos que luego son calificados de hepatotóxicos en base a la información
recogida tras su comercialización, mediante sistemas de notificación espontánea y
estudios epidemiológicos. De hecho, la hepatotoxicidad es la segunda causa de retirada
de fármacos del mercado (3).
Las lesiones hepatotóxicas pueden tener un origen inmunológico o metabólico (4). Se
considera inmunológico si el daño hepático está producido por un mecanismo de
hipersensibilidad al fármaco. Por el contrario, la falta de signos clínicos de
hipersensibilidad y un periodo de aparición de los primeros signos de daño hepático
superior a 5 semanas sugiere un mecanismo basado en la producción de metabólitos
hepatotóxicos. La producción de estos metabólitos es dependiente de la dosis, más que
del propio estado metabólico del paciente. Además de la dosis, existen algunos otros
factores que afectan al metabolismo y que por tanto van a condicionar la aparición de
hepatotoxicidad en algunos pacientes: a) Edad: Los niños muestran mayor resistencia a
desarrollar lesiones hepáticas (5); b) Sexo: Las mujeres presentan una tasa de
hepatotoxicidad un 50% mayor que los hombres (6); c) Interacciones entre fármacos:
punto importante en algunos grupos poblacionales debido principalmente a la gran
cantidad de medicación diaria que toman; d) Comorbilidades: Existen patologías que
incrementan la toxicidad hepática de los fármacos (7); e) Dosis: es dependiente que si se
aumenta la dosis de un fármaco existe el riesgo de desarrollar hepatotoxicidad (8); y, f)
Alteraciones genéticas: La presencia de polimorfismos genéticos se asocian con un
riesgo aumentado en el desarrollo de una lesión hepática tras la ingestión de fármacos
(9).
Debido a la ausencia de criterios clínicos o marcadores específicos en la mayoría de los
casos, el diagnóstico constituye un verdadero desafío para los profesionales basado en el
juicio clínico. Las alteraciones de la función hepática son difíciles de definir, por lo que
dicho concepto debe presentar una de las siguientes alteraciones de los análisis
bioquímicos hepáticos: a) Aumento de alanino aminotransferasa más de dos veces el
límite alto de la normalidad (Hepatocelular); b) Aumento de la concentración de
bilirrubinas séricas y fosfatasa alcalina, más de dos veces el límite alto de la normalidad
(Colestásico); c) Aumento de Alanino aminotransferasa (ALT) y fosfatasa Alcalina
(FA), siempre que uno de ellos supere más de dos veces el límite alto de la normalidad
(Mixta) Tabla No. 1. (10)
La enfermedad hepática en los pacientes infectados por VIH es una causa frecuente de
importantes morbilidades y de mortalidad no relacionadas con el SIDA. En la era de
terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), en relación con patologías hepáticas
en pacientes con infección por VIH ha cambiado radicalmente, pasando de las
infecciones oportunistas a las secuelas de las infecciones crónicas, medicamentos
tóxicos, consumo de alcohol y el hígado graso. En los pacientes VIH positivas, el
hígado procesa muchos de los medicamentos usados para su tratamiento y las diferentes
comorbilidades. Lamentablemente, estos mismos medicamentos también pueden dañar
el hígado. Los fármacos antirretrovirales disponibles para el tratamiento de la infección
por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1) han ido mejorando desde
el desarrollo del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA). A pesar de que
la terapia TARGA tiene un enorme beneficio para los pacientes VIH, la hepatotoxicidad
continúa siendo una preocupación inobjetable.
Cuadro No.1: Daño Hepático y su patrones enzimáticos. Fármacos desencadenantes
HEPATOCELULAR
(Elevación de ALT)
Acarbosa
Acetaminofen
Amiodorona
Isoniacida
Rifampicina
Tetraciclinas
Omeprazol
Losartan
Lisinopril
Ketoconazol
Estatinas
Risperidona
Sertralina
metotrexate
Drogas TARGA
MIXTA
(Elevación FA + Elevación
ALT)
Aminotriptilina
Captopril
Carbamazepina
Clindamicina
Nitrofurantoina
TrimetroprimSulfametaxona
Verapamilo
Fenitoina
Fenobarbital
Enalapril
COLESTASICA
(Elevación de Bilirrubinas
+ Elevación FA)
Amoxicilina
+
Acid.
Clavulamico
Clopidogrel
Anticonceptivos Orales
Eritromicina
Estrogenos
Ibersartan
ALT: Alanino Amino Transferasa. FA: Fosfatasa Alcalina.
TARGA: Terapia antirretroviral de gran actividad.
*Cuadro obtenido del New England Journal of Medicine
En la actualidad, es un verdadero reto el saber diferenciar entre las consecuencias de la
infección por VIH y la toxicidad de las drogas usadas en su tratamiento. Sin embargo, la
experiencia ganada con el uso de combinaciones de agentes antirretrovirales ha
conducido al reconocimiento de los efectos adversos de los mismos.
Dentro los diferentes tipos drogas, el desarrollo de hepatotoxicidad en el curso del
TARGA no es infrecuente. Así su incidencia entre 10.611 pacientes incluidos en 21
estudios de los ACTG (AIDS Clinical Trial Group) fue del 9% con una mortalidad
atribuible del 2,5% (11). La existencia de hepatotoxicidad grave debe suponer la retirada
del TARGA.
Mientras cada clase de drogas está asociada con toxicidades específicas, la interacción
entre los agentes anti-retrovirales y sus interacciones con otras drogas utilizadas en el
manejo de las complicaciones VIH/SIDA pueden resultar en alteraciones de la
farmacocinética y ocurrencia adicional de toxicidad por drogas.
Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINAN).
La presencia de hepatotoxicidad en este grupo de drogas es muy variable oscilando en
los distintos estudios entre el 1% y el 20% (11). La hepatotoxicidad por ITINAN se
puede producir por dos mecanismos diferentes. El primer mecanismo sería debido a una
reacción de hipersensibilidad al fármaco, aparecería de forma precoz, podría
acompañarse de síntomas sistémicos y no sería dosis dependiente (12). El segundo,
debido al efecto tóxico directo del fármaco sobre el hepatocito, aparecería de forma
tardía durante el tratamiento prolongado y sería dosis-dependiente. El tiempo de
tratamiento con la incidencia de hepatotoxicidad apoyaría este segundo mecanismo (11,
13).
Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN).
La hepatotoxicidad se puede producir fundamentalmente por dos mecanismos, por
toxicidad mitocondrial o por reacciones de hipersensibilidad (RHS). La causa más
frecuente de HT por ITIAN es la toxicidad mitocondrial, de tal forma que la presencia
de HT en pacientes en tratamiento con ITIAN nos debe hacer sospechar la posibilidad
de acidosis láctica (14).
Dado que los ITIAN son la base común del tratamiento antirretroviral de gran actividad
(TARGA) en caso de hepatotoxicidad no grave subclínica no estará indicada su retirada,
pudiéndose considerar la sustitución por otros de menor potencial hepatotóxico. Pero si
es una hepatotoxicidad grave la indicación es el retiro del medicamento.
Inhibidores de la proteasa (IP)
El desarrollo de hepatotoxicidad en el curso de tratamiento con IP es relativamente
frecuente, existiendo una gran variabilidad que depende de las poblaciones y de los
criterios utilizados. Todos los IP pueden producir hepatotoxicidad, aunque con distinta
frecuencia (15).
La existencia de HT por un IP no significa necesariamente una contraindicación para
volver a prescribir otro fármaco de la misma familia, de modo que pacientes que
desarrollan HT por un IP, pueden tolerar el tratamiento con otro IP diferente (16).
CASO CLINICO:
Paciente masculino de 36 años de edad, con antecedentes de VIH en tratamiento con
VIRADAY (Tenofovir, Emtricitabina y Efavirenz). Ingresa por el área de Emergencia
con cuadro clínico de un mes de evolución caracterizado por anorexia, perdida del peso
no cuantificado, ictericia generalizada. En los últimos días se acompaño de deposiciones
liquidas no cuantificas con nauseas y dolor a nivel de hipocondrio derecho de tipo
cólico con un umbral 7/10.
Al examen físico se observa piel, mucosas y conjuntivas ictéricas, la mucosa de la
orofaringe semihúmedas. El abdomen se presenta globuloso, depresible, con dolor a la
palpación profunda de hipocondrio derecho, no se palpan masas ni viceromegalias, los
ruidos hidroaéreos están presentes y aumentados.
Pruebas de Laboratorio:
Al ingreso presenta: Leucocitos 6800; Neutrófilos: 77.4%; Hemoglobina: 11.3 g/dl;
Plaquetas: 77.700 K/UL; GOT/AST: 111; GPT/ALT: 77; GGT: 778; Fosfatasa
Alcalina: 881; Bilirrubina total: 10.7 mg/dl, Bilirrubina indirecta: 1 mg/dl; Bilirrubina
directa: 7.1 mg/dl; Colinesterasa: 2.25; Tiempo de Protrombina: 19.5; PCR
Cuantitativo: 7.8; Velocidad de Eritrosedimentación: 38. Se realiza frotis de sangre
periférica no demuestra sin signos de celularidad tóxica. Se realizo examen de orina
(FQS) con presencia de bilirrubina 4 mg/dl.
En el examen coprocitológico se observa presencia de sangre oculta, con moco fecal de
escasa celularidad con predominio de polimorfonucleares.
Pruebas de Imágenes: En el momento del ingreso se realiza una ecografía Abdomino
Pélvico, encontrándose un hígado de aspecto micronodulillar y la presencia de litiasis
vesicular, y posterior se realizo una Colangioresonancia: reportando hepatomegalia
ligera, esplenomegalia ligera, vesícula biliar edematosa.
DISCUSION:
La presentación clínica de la ictericia es desarrollada por el daño que ocurre en las
células hepáticas, elevando todas las enzimas que se producen en el hígado. La
presencia de este síntoma y la búsqueda de su causa es un problema muy interesante,
especialmente en pacientes con VIH. Si abordamos el problema de una manera bien
programada, es ampliar un diagnostico diferencial entre las causas de ictericia en
pacientes con VIH, entre ellas se encuentran las infecciones y tumores oportunistas, los
fármacos usados por ellos (Antirretrovirales, antituberculosos); y el uso de drogas y
alcohol. Tabla No. 2.
Tabla No. 2: Causas de hiperbilirrubinemia en pacientes con VIH.
Hiperbilirrubinemia no conjugada
- Aumento en la producción de bilirrubina
o Hemólisis
o Transfusiones sanguíneas
- Alteración en la captación y el transporte plasmático
o Rifampicina
o Contraste radiológicos
- Alteración en la conjugación de la bilirrubina
Hiperbilirrubinemia Mixta
- Daño hepatocelular agudo, subagudo y crónico
o Hepatitis viral
o Hepatotoxinas (Etanol, acetaminofen, etc.
o Fármacos (isoniazida, metildopa, TARGA)
o Isquemia (hipotensión, metildopa)
o Trastornos metabolicos (enfermedad de Wilson, Síndrome de Reye)
Hiperbilirrubinemia conjugada
- Sin colestasis
- Con colestasis intrahépatica
o Hepatocelular: hepatitis aguda y crónica, cirrosis
o Defecto excretor.
o Lesión de los conductos biliares intrahepáticos: cirrosis biliar primaria y secundaria,
colangitis esclerosantes primaria y secundaria..
o Compresión de conductos intrahepáticos: carcinoma hepático primitivo o metastásico,
colangiocarcinoma intrahepático, granulomatosis y quiste hepático.
- Con colestasis extrahepatica:
o Coledocolitiasis
o Enfermedades de conductos biliares: colangitis esclerosante primaria, colangiopatía del
SIDA, estenosis postoperatoria, neoplasias.
o Compresión extrínseca del árbol biliar: neoplasias (Cáncer de páncreas, linfadenopatía
portal metastásica, hepatoma), pancreatitis
A pesar que los fármacos del tratamiento antirretroviral de gran actividad consiguen
disminuir la incidencia de las infecciones oportunistas, disminuyendo el uso de
fármacos usados para su tratamiento; sin embargo algunos medicamentos pueden
provocar una reacción toxica en el hígado. El mejor indicador de hepatotoxicidad por el
uso de los retrovirales, son las enzimas hepáticas. En la mayoría de los casos, pasan
varios meses o años de que aparezcan signos o síntomas y, por lo general empieza con
una elevación leve de las transaminasas y de las bilirrubinas, hasta alcanzar aumentos
más severos.
Una elevación de las ALT/AST superior a 5 veces del límite normal se considera como
hepatotoxicidad grado 3 y el de grado 4 cuando existe una aumento superior a 10 veces.
Si el paciente presenta ya una alteración de las transaminasas, se considerara como valor
basal y la hepatotoxicidad grado 3 es cuando supere 3 veces el valor basal y grado 4
cuando esa elevación se 5 veces mayor o cifras superiores a 400 U/L.
El tenofovir es actualmente un antirretroviral seguro para pacientes que presentan
hepatitis c, por tener escasa hepatotoxicidad y no interfiere en el tratamiento del mismo
(17).
Al igual que la nevirapina, el efavirenz puede desarrollar hepatitis en las primeras
semanas de tratamiento, pero su curso es limitado, sus reacciones son de
hipersensibilidad produciendo exantema (18).
La emtricitabina esta contraindicado en pacientes que presentas con hepatitis b o c,
además puede producir esteatosis hepática. En un trabajo realizado la combinación con
tenofovir demostró un perfil seguro en pacientes que presentaban Hepatitis B (19).
CONCLUSIONES:
La incidencia de hepatotoxicidad de pacientes con VIH entre 10.611 pacientes
incluidos en 21 estudios de los ACTG (AIDS Clinical Trial Group) fue del 9% con una
mortalidad atribuible del 2,5% (11).
Al iniciar el tratamiento se debe considerar los valores normales de laboratorio de las
enzimas hepáticas, nos referimos a los valores encontrados al comienzo de la terapia;
para tener un control de los valores de laboratorio, y posterior en los controles observar
si existe una elevación de las transaminasas y bilirrubinas. La suspensión del
tratamiento antirretroviral dependerá de los valores de las enzimas, siempre
considerando si se va a realizar un cambio o una suspensión de antirretroviral.
La hepatotoxicidad constituye un motivo de preocupación significativo en el marco del
tratamiento de la enfermedad por HIV con TARGA, debido a su elevada frecuencia
intrínseca y a sus diversos factores de riesgo: hepatitis crónica concurrente, infecciones
oportunistas, enfermedades subyacentes y sus terapias farmacológicas y factores
relacionados con el estilo de vida. Casi todos los agentes antirretrovirales pertenecientes
a todas las clases existentes conllevan el potencial para provocar toxicidad hepática,
riesgo que aumenta con su uso combinado.
Nuestro paciente presento una lesión colestasica que se observo con el aumento de las
enzimas hepáticas, confirmándose con la colangioresonancia, producto de la toxicidad
de las drogas antirretrovirales. El paciente se fue de alta con disminución de las enzimas
hepáticas y de su cuadro ictérico, aunque presento plaquetopenia que posterior se
transfundió unidades de plaquetas y control con el servicio de hematologia.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS:
1. Navarro VJ, Senior JR, et al. Drug-Related Hepatotoxicity. N Engl J Med 2006;
354:731-9.
2. Larrey D, et al. Epidemiology and individual susceptibility to adverse drug
reactions affecting the liver. Semin Liver Dis 2002; 22:145-55.
3. Kaplowitz N, et al. Drug-Induced liver disorders. Implications for drug
development and Regulation. Drug Safety 2001:24(7): 483-490.
4. Zimmerman HJ. Classification of hepatotoxins and mechanism of toxicity In:
Hepatotoxicity: The Adverse Effects of Drugs and other Chemicals on the Liver,
2nd ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 1999, pp 111-145.
5. Piñeiro-Carrero VM, Piñeiro EO, et al. Liver. Pediatrics 2004; 113(4 Suppl):
1097-106.
6. Wilson K, et al. Sex-related differences in drug disposition in man. Clinical
Pharmacokinetics 1984; 9: 189-202.
7. Orenstein R, Tsogas N, et al. Looking beyond highly active antiretroviral
therapy: drug-related hepatotoxicity in patients with human immunodeficiency
virus infection. Pharmacotherapy 2002; 22: 1468-78.
8. Vale JA, Proudfoot AT, et al. Paracetamol (acetaminophen) poisoning. Lancet
1995; 346: 547-52.
9. Danan G, Benichou C, et al. Causality assessment of adverse reactions to drugs-I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings:
application to drug-induced liver injuries. Journal of Clinical Epidemiology
1993; 46: 1323-30.
10. Benichou C. Criteria of drug-induced liver disorders. Report of an international
consensus meeting. J Hepatol 1990; 11:272-276.
11. Martínez E, Blanco JL, Arnáiz, JA, et al. Hepatotoxicity in HIV-1 –Infected
Patients Receiving Nevirapine-Containing Antiretroviral Therapy. AIDS 2001;
15: 1261-1268.
12. Bennett C, Johnson S, Lynch P, et al. Hepatic and Cutaneous Toxicity Attributed
to Nevirapine (NVP). The 1st IAS Conference on HIV Pathogenesis and
Treatment. Buenos Aires, July 2001, Abstract 45.
13. Sulkowski MS, Thomas DL, Mehta SH, et al. Hepatoxicity associated with
nevirapine or efavirenz-containing antiretroviral therapy: role of hepatitis C and
B infections. Hepatology 2002; 35:182-189.
14. Lewis W, Dalakas MC, et al. Mitochondrial toxicity of antiviral drugs. Nat Med
1995; 1: 417-422.
15. Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE, Moore RD, et al. Hepatotoxicity
associated with antiretroviral therapy in adults infected with human
immunodeficiency virus and the role of hepatitis C or B virus infection. JAMA,
2000: 283:74-80.
16. Vandercam B, Moreau M, Horsmans C, Gala JL, et al. Acute hepatitis in a
patient treated with saquinavir and ritonavir: absence of cross-toxicity with
indinavir. Infection 1998; 26: 313.
17. Tuma P; Vispo E, et al. Papel de tenofovir en la coinfección por el virus de la
inmunodeficiencia humana y el virus de la hepatitis C. Enferm Infecc Microbiol
Clin 2008; 26: 31 – 37.
18. Perez-Molina JA, et al. Safety and tolerance of efavirenz in different
antirretroviral regimens: results from a national multicenter prospective study in
1033 HIV-infected patients. HIV Clin Trials 2002;3:279-286.
19. Si-Ahmed, Pradat, et al. Efficacy and tolerance of a combination of tenofovir
disoproxil fumarate plus emtricitabine in patients with chronic hepatitis B: a
European multicenter study. Antiviral Res. 2011 Oct;92(1):90-5.
20. Reisler R.B, Han C, Burman W, et al. Risk of Grade IV Events and Death in
HIV Patients Coinfected with Hepatitis B and/or Hepatitis C Receiving
HAART. In 9th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections,
February 24-28, 2002, Seattle, WA, USA.