CVD 103-HgR TRIAL IN MALI

Vacunas para prevenir la fiebre tifoidea
y el cólera
Myron M. (Mike) Levine, M.D., D.T.P.H.
Decano Asociado para Salud Global, Vacunología e
Infectología
Fundador y Ex-Director, Centro para Vacunas en Desarrollo
(1974-2014),
Escuela de Medicina de la Universidad de Maryland
Curso de Vacunología Ciro De Quadros
Instituto Sabin
Santiago de Chile, Diciembre, 2015
Salmonella Typhi y S. Paratyphi
• Serotipos restringuidos a los hospederos humanos
• Causan fiebres entéricas (tifoidea y paratifoidea)
– Fiebre, molestias abdominales, cefalea; complicaciones
• Las infecciones causadas por Typhi y Paratyphi
son clínicamente indistinguibles
• Amplio espectro de enfermedad clínica
– Enfermedad severa (15% de letalidad) sin uso de
antibióticos apropriados
– Cuadros clínicos benignos
• Alta resistancia a los antibióticos
• Prevención por agua potable y saneamiento
• El rol de las vacunas
Epidemiología de la tifoidea y la paratifoidea
RESERVORIO
(portadores
crónicos)
VEHÍCULOS DE
TRANSMISIÓN
(alimentos y aguas
contaminadas)
Amplificación
epidemiológica
INFECCIÓNES
CLÍNICAS Y
SUBCLÍNICAS
SUSCEPTIBLES
(e.g., escolares)
Tasa de incidencia de tifoidea por edad
Edad
(años)
0-4
5-9
10-14
15-19
20-24
25-29
30-34
Incidencia por 105 (vigilancia pasiva)
Guyana
Peru
Chile
(1956-60)a
(1971)b
(1977-81)c
48
68
89
180
114
72
180
114
333
112
129
283
111
102
247
66
102
153
Ashcroft M. West Indies Med J 1962
66
50 Mahle W & Levine MM. Ped ID J 1993
A
b
C Levine
M et al 1986
Vacuna ideal para prevenir la fiebre entérica
•
•
•
•
•
•
•
•
Dosis única
Por vía oral
Protección contra S. Typhi y S. Paratyphi A & B
Bien tolerada y eficaz en sujetos de cualquier
edad, incluyendo lactantes
Bien tolerada y eficaz en individuos
inmunocomprometidos
Protección rápida (que empieza en <10 días) y
duradera (al menos 5 años)
Precio pagable
No necesita cadena de frío (termoestable)
Vacunas contra la fiebre entérica
Previas
• Consistentes en bacilos inactivados
Actuales
• Vacuna viva atenuada oral cepa Ty21a
• Polisacárido Vi (parenteral)
• Polisacárido Vi conjugado (2 registradas)
Futuras
• Bivalentes parenterales: Vi-conj + O-PS-Paratyphi
A conj
• Bivalentes orales: cepas atenuadas de S. Typhi +
S. Paratyphi A
Dos vacunas para prevenir la fiebre tifoidea
• Vacuna oral Ty21a
– Cápsulas entéricas (3 o 4 dosis)
– No expresa polisacárido Vi
– No estimula anticuerpos anti-Vi
– Respuestas de IgAs a los antígenos O & H
– Respuesta sérica a antígenos O & H
– Respuestas potentes de inmunidad celular
– PaxVax Berna (Vivotif); Boryung Pharma (Zerotyph)
• PS Vi vacuna parenteral
– Dosis única
– Estimula anticuerpos anti-Vi en suero
– Sanofi Pasteur (WHO pre-c); GSK, Bharat, Finlay, etc.
Dos ensayos de efectividad del PS Vi (GSK) con
randomización por grupo (“cluster”)
Sitio del
ensayo
Grupo
etario
(años)
Kolkata*
Karachi+
>15
Vacuna
PS Vi
N
13,490
Vacuna
Hepatitis A
N
13,125
46% (-43, 79)
5 to <15
4282
4584
56% (18, 77)
2 to <5
1097
1095
80% (53, 91)
5 to 16
10,084
10,669
57% (6, 81)
2 to <5
3154
3324
-38% (-192, 35)
* D Sur et al NEJM 2009
+
Efectividad
(95% CI)
I Khan et al Vaccine 2012
Seis ensayos controlados de la
eficacia de la vacuna viva oral Ty21a
Alexandria, Egipto
Area Norte, Santiago, Chile
Area Occidente, Santiago, Chile
Area Sur, Santiago, Chile
Area Suroriente, Santiago, Chile
Plaju, Indonesia
N
32,388
82,543
109,594
216,692
81,621
20,543
Seguimiento
3 años
4 años
7 años
3 años
5 años
3 años
Wahdan et al 1982; Black et al 1990; Levine et al 1987, 1990, 1999;
Ferreccio et al 1989, Simanjuntak et al 1991
Ensayos en el terreno de la vacuna oral Ty21a en Chile
Los ensayos:
• 4 ensayos controlados, randomizados
• ~ 490,450 escolares, 5-19 años de edad
• 3-7 años de seguimiento
Los socios:
• Ministerio de Salud de Chile
• Center for Vaccine Development, U. Maryland
• Organización Mundial de Salud
• Departmento de Defensa de los EU
• Organización Panamericana de Salud
Rene Germanier
Santiago, 1980
Protección de largo plazo con vacuna viva oral
Ty21a
Occidente
Años 1-3
Inc./105
Años 1-7
Inc./105
Suroriente
Años 1-3
Inc./105
Años 1-5
Inc./105
Ty21a
N=22,170*
104
Plbo
N=21,906
310
Eficacia
226
598
62% (48-73%)
N=36,623**
63
N=10,602
272
77% (60-87%)
93
417
78% (65-86%)
67% (47-97%)+
+ (95% CI)
* 3 dosis de formulación de cápsulas entéricas día por medio
** 3 doses de formulación “líquida” día por medio (Levine et al 1987, 1990 & 1999)
Protección de rebaño por uso amplio de la
vacuna viva oral Ty21a
Datos de Area Norte, Santiago, Chile
Año
de
sequimiento
1 (1982)
2 (1983)
3 (1984)
4 (1985)
5 (1986)
* Comparación
Sitio
Incid./105
del
controles, ensayo
Area Norte nuevo
227
139
70
103
62
Efecto
sobre
ctrls en
Norte*
Occidente
 38.8%
Sur
 49.7%
Ninguno
 46.9%
SurOriente/Norte  39.9%
Efecto
sobre
ctrls en
Norte+
 38.8%
 69.2%
 54.6
 72.7%
con el año anterior; + Comparación con el primer año de seguimiento
(Levine et al 1989, Black et al 1990)
Lecciones de la experiencia con Ty21a
• Una cepa atenuada se puede usar como vacuna
oral. Bien tolerada, efectiva y práctica de administrar
• Eficacia varía según:
– Formulación (líquida > entérica > gelatina/NaHCO3)
– Número de dosis (4 > 3 > 2 > 1)
• Protección mediada por mecanismos distintos a
anticuerpos Vi en suero (otros Acs, CMI)
• Protección de largo plazo (7 años)
• Práctica para vacunar escolares en sus escuelas
• Evidencia de inmunidad de rebaño
• Protección moderada (49% EV) contra Paratyphi B
(Chile) sin embargo no contra A (Indonesia)
Limitaciones de dos vacunas anti-tifoidea
• Polisacárido Vi purificado (parenteral)
– Protección poco duradera (2-3 años)
– Es un antígeno T-independiente:
• No estimula memoria inmunológica
• No confiere inmunidad en lactantes
– Dosis repetidas pueden inducir hipo-respuesta (?)
• Vacuna Ty21a (viva, oral)
– Requiere 3 dosis (4 en EU y Canada)
– Lactantes no pueden ingerir cápsulas entéricas
– Una formulación “líquida” (liofilizado reconstituído) se
puede utilizar para immunizar lactantes, sin embargo
en la actualidad no está comercialmente disponible.
Vacunas mejoradas anti-tifoidea
recientemente registradas o en
desarrollo clínico
• PS Vi conjugado a una proteína
transportadora
• Cepas recombinantes atenuadas que
se usan como vacunas orales de dosis
única
Vacunas Vi-conjugadas
Fabricante/
Proteína
desarrollador Hapteno transportadora
Bharat Biotech
(TypBar TCV)
BioMed-P
(PedaTyph®)
Estado
Vi CPS
Toxoide tetánico
Licenciada
(India)
Vi CPS
Toxoide tetánico
Licenciada
(India)
Lanzhou Institute
of Biological
Products; NICHD
Vi CPS
rEPA
Bio E; (SBVGH)
Vi CPS
CRM197
Próxima a ser
licenciada
Fase 2
Ensayo de eficacia de la vacuna conjugada Vi-rEPA (2
dosis) en niños 2-5 años de edad, Delta Mekong, Vietnam
Vi-rEPA
Conjugado
(N=5,525)
Placebo
(N= 5,566)
27° mes de seguimiento
activo:
Casos
4
47
19° mes de seguimiento
pasivo:
Casos
3
17
46° mes de seguimiento:
(activo+pasivo): Casos
7
64
VE
(95% CI)
91%
(77-97%)
82%
(22-99%)
89%
(76-97%)
Niños de 2 a 5 años de edad al momento de la vacunación fueron seguidos en forma
activa (visitas domiciliarias) durante 27 meses (91% efficacy) (F Lin et al 2001) y luego
en forma pasiva durante 19 meses adicionales (82% efficacy) (NL Ma et al, 2003).
Nuevas vacunas anti-tifoidea orales de dosis
única
•
•
•
•
Cepa vacuna
Estado
MO1ZH09
CVD 909
Fase 2 Hindle 2002, Kirkpatrick 2004
Fase 2 Tacket 2004, Wahid 2011
CVD 909 expresa Vi constitutivamente
Ambas bien toleradas
Ambas más inmunogénica que Ty21a
CVD 909 estimula respuesta anti-Vi IgA en la
mucosa y células B de memoria
• Ninguna ha sido evaluada en Fase 3
Carga tifoidea y ciblas para vacunación
Cuáles grupos etarios deberíamos inmunizar?
Escolares?
(6-18 años)
Escuelasd
Pre-escolares?
(2-4 años)
Campañas
Toddlers
(12-23 meses) “Sarampión 2”
Lactantes mayores
(9-12 meses) “Sarampión 1”
--------------------------------------------------------------------------Lactantes pequeños?
(< 6 meses)
PAI
Adultos
(> 18 años)
Campañas
La priorización de grupos etarios para inmunización debe
tener en cuenta: Carga de enfermedad; facilidad de
distribución; madurez del sistema immune; número de
dosis requeridas.
Desarrollo de vacunas para
prevenir enfermedad causada por
S. Paratyphi A & B:
1) parenterales conjugadas
2) vacunas vivas orales (cepa atenuada
CVD 1902 mostró buenos resultados en
un estudio clínico de Phase 1)
Vacunas conjugadas contra
S. Paratyphi A en desarrollo
Hapteno
Proteína
Transportadora
Bharat
PS O
Toxoide
Grupo A
tetánico
Bio E
PS O
CRM197
Grupo A
Biofarma
PS O
Toxoide
Grupo A
diftérico
PS O
Subunidades
CVD
Grupo A
De flagellina
Fase 1 H:a
Estado
Preclinico
Preclinico
Preclinico
Preclinico
Vibrio cholerae
Flora indígena en ambientes acuáticos
ligeramente salobres
• > 200 O serogrupos
• Dos serogrupos causan el coléra epidémico:
– O1 (> 99% de todos los casos)
• Biotipos
– El Tor y Clásico
– Híbrido – El Tor expresando toxina Clásico
• Serotipos – Inaba, Ogawa y raramente Hikojima
– O139 (< 1% de los casos)
Vacunas
contra el
coléra
El coléra grave puede resultar en deshidratación
severa y muerte en niños mayores y adultos
Durante las pandemias, el cólera se esparse en
distritos, países y contientes no afectados con
anterioridad.
El coléra típicamente produce brotes súbitos y
pandemias
Haiti, 2010
Cuando el
coléra alcanza
un “territorio
“virgen”,
causa pánico e
disrupción
social
Brote de
coléra,
Santiago de
Chile,
Abril de 1991
Las epidemias de cólera tensionan la
infrastructura de atención médica hasta al
límite
Catterina Ferreccio,
Eduardo Gotuzzo y
Mike Levine
Lima, Peru
Marzo de 1991
Epidemiology of cholera
RESERVORIO
(Ambiental
[zooplacton], casos
e infecciones subclinicas)
VEHICULOS DE
TRANSMISION
(Agua, alimentos
contaminatdos
[pescados y mariscos])
INFECCIÓN
CLINICA
Y
SUB-CLINICA
SUSCEPTIBLES
(Hombres adultos en
zonas vírgenes; niños y
mujeres embarazadas
en zonas endémicas)
Respuesta a una epidemia de cólera
Minimizar mortalidad
 Centros para rehidratación oral, IV & Abs
 Transporte para pacientes con cólera gravis
 Entrenamiento rápido del personal de salud
Limitar la transmisión




Letrinas
Disinfectan las deposiciones acuosas
Provisión de agua potable (si posible)
Identificar los vehículos de transmisión
Calmar a la población (mensajes de salud)
Vacunación reactiva con vacunas orales
•
•
•
Patogenia del cólera
V. cholerae O1 or O139 ingerido a través de aguas o
alimentos contaminados
El Vibrio debe traspasar la barrera ácida gástrica.
Cualquier factor que disminuya la ácidez gástrica o
proteja al vibrio aumentará la tasa de infección.
El grupo sanguineo O es un importante factor de riesgo
para cólera severo (cólera gravis)
•
Los vibrios se adhieren a los
enterocitos de la mucosa del
intestino delgado por factores
de colonización que se llaman
“toxin co-regulated pili”, y junto
con ello empiezan a producir la
enterotoxina colérica.
Toxina
colérica
Poblaciones ciblas para el uso de
vacunas contra el cólera
• Control de epidemias de cólera (vacunación
reactiva)
• Inmunización de poblaciones de alto riesgo
(e.g., refugiados)
• Control de cólera endémico
• Personas que viajan a zonas endémicas o
epidémicas (la vacuna debe iniciar
rápidamente su efecto protector)
o Actualmente no hay ninguna vacuna registrada
en los EU
Viajeros que necesitan vacunación contra el coléra
• Viajeros a paises de alto riesgo
– e.g., Haiti, Nigeria, Chad, Niger, Cameroon, DRC,
Zambia, Mozambique, Sudan, Mali, PNG,
•
•
•
•
Durante la estación de cólera
Areas rurales
Lejos de atención médica
Individuos con condiciones de riesgo mayor:
– Sindrómes cardiacos, enfermedad renal
– Aclorhídria
– Viejos
– Grupo sanguineo O
Vacunas modernas orales contra el coléra
Vacunas registradas
• No vivas
– Dukoral® (killed whole O1 vibrios + B subunit) (Europe,
Canada, Australia)
– Shanchol® (killed whole O1 + O139 vibrios) (India)
– mORCVAX® (killed whole O1 + O139 vibrios) (Vietnam)
• Viva
– CVD 103-HgR (Inaba clásico) (Canada, Australia, Switzerland)
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Vacunas en desarrollo clínico
• Vivas
– 638 (Cuba) (El Tor Ogawa)
– Peru-15 (USA y China) (El Tor Inaba)
– VA1.3 (India) (El Tor Inaba)
La infección clínica experimental con
V.cholerae induce inmunidad potente en
en voluntarios Norteamericanos
Tasa de
Ataque
Coprocultivos
Positivos
Biotipo
Ctrls
Vets
Eficacia
Ctrls
Vets
Clasico
24/27
0/16
100%
26/27
0/16
p = 0.012
El Tor
32/37
*
2/22
90%
34/37
Levine et al, 1978, 1981, 1983
8/22
Inmunidad de largo plaza en voluntarios
Norteamericanos estimulados por cólera
experimental
Tasa de Ataque *
Controles
4/5
p=0.04
Veteranos re-desafiados**
0/4
p<0.001
Cumulative controls
26/28
*
Tasa de ataque consecutive al desafio con 106 organismos de V. colerae O1
clásico Ogawa 395.
**
Estos 4 sujetos habían desarollado cólera clínico 33-36 meses antes, tras
ingerir V. colerae O1 serotipo Ogawa (N=3) o Inaba (N=1).
Data from Levine et al, J Infect Dis 1981
Dukoral - oral killed V. cholerae O1
plus B subunit of cholera toxin
Efficacy of Dukoral precursor (B subunit chemically
purified rather than recombinant) in a field trial in
Bangladesh, point estimate and (95% CI)
Vaccine efficacy, point estimate and (95% CI)
WCV + CTB
WCV-only
Relación entre cobertura vacunal, incidencia
en el grupo placebo y Eficacia de la Vacuna.
Ensayo de campo con vacuna oral WCV/B
en Bangladesh
Vaccine
coverage
<28%
28-35%
36-40%
41-50%
>51%
Vaccine recipients
Target
Risk per
pop’n
103 pop’n
24,954
2.66
25,059
2.47
24,583
1.57
24,159
2.25
22,394
1.27
Placebo recipients
Risk per
103 pop’n
7.01
5.87
4.72
4.65
1.47
Protective
efficacy*
(95% CI)
62% (23-82)
58% (23-77)
67% (36-83)
52% (14-73)
14% (<0-64)
.
* VE for those residing in baris with the cited level of vaccine coverage.
Risk of cholera and efficacy of killed oral cholera vaccines by level of coverage
M Ali et al, Lancet 2005
Modelo del uso de una vacuna oral efectiva para
revenir el cólera que confiere protection de rebaño
(Longini I et al, PLoS Medicine 2007
Vacuna cólera oral Shanchol®
• Más inmunogénica que
Dukoral
• Incluye O139 (datos de
eficacia no disponibles)
• Aparentemente confiere
mayor protección que
Dukoral en niños equeños
• Aparentemente confiere
proteción más duradera que
Dukoral
• No requiere buffer
• Menor espacio de
almacenamiento
Resultados de un ensayo de eficacia protectora
de Shanchol® con randomización por grupos en
Calcuta: Comparación después de 2 & 3 años.
Age Group
(yrs)
Protective Efficacy
2 years (lower bound
of 95% CI)*
Protective Efficacy
3 years
1- 4
53% (14%)*
43%
5- 14
88% (60%)*
88%
≥ 15
66% (30%)*
61%
Total
68% (39%)*
66%
Sur D et al, Lancet 2009; PLoS NTD 2011
Dos ensayos caso-control para evaluar la
efectividad de la vacuna anti-coléra Shanchol en
Haiti
Historia
de vacunación
Estudio de
efectividad
Casos de
coléra
n/N (%)
Self report
33/47 (70%)
Controles
sin diarrea
n/N (%)
21/188 (89%)
Tarjeta
Estudio de bias
Self report
27/47 (57%)
147/188 (78%)
Tarjeta
39/42 (93%)
158/168 (94%)
36/42 (86%)
137/168 (82%)
Ivers LC et al Lancet 2015
Efectividad
(95% CI)
58% (13, 80)
63% (8, 85)
Vacuna viva oral anti-cólera (cepa CVD 103-HgR)
• Vibrio cholerae O1
• Biotipo Clasico, serotipo
Inaba
• ctxA deletado, ctxB intacto
• Un gene que codifica
resistancia a Hg++ fue
introducido en el loco hlyA
• Expresa toxin co-regulated
pili (TCP)
Levine & Kaper 1990
VaxChora
EFECTIVIDAD DE LA VACUNA VIVA-ORAL
EN UN BROTE DE CÓLERA EN MICRONESIA
• 47% de la población vacunada en una campaña masiva
• Estudio retrospectivo de la cohort vacunada
• Match entre registros de los casos y registros de
vacunación
• Incidencia de cólera 5 veces más alta en no-vacunados
• Eficicacia Vacunal estimada = 79% (CI, 72-85%)
Vaccine efficacy evaluation team led by Dr. Claire-Lise Chaignat, Global Task Force on Cholera
Control, WHO
Calain P et al, Vaccine 2004; 22:2444-2451
MalERA IAC, Zenith Week, March 2010
GRACIAS