Síndrome de West. Análisis, factores etiológicos y opciones
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XI CONGRESO DE LA AINP Síndrome de West. Análisis, factores etiológicos y opciones terapéuticas J. Campistol, A. García-Cazorla WEST’S SYNDROME. ANALYSIS, AETIOLOGICAL FACTORS AND THERAPEUTIC OPTIONS Summary. West’s syndrome (WS), which is also known as infantile myoclonic encephalopathy with hypsarrhythmia, is one of the generalized epileptic syndromes with a cryptogenic or symptomatic origin. It is an age-dependent epileptic syndrome. The latest neuroimaging techniques have enabled us to gain a better understanding of its physiopathology and to identify new aetiological factors responsible for the clinical symptoms. WS can be due to a number of aetiologies, the most notable of which are congenital errors of metabolism. The incidence of cases due to phenylketonuria or hypoglycaemia is currently diminishing, yet, there is a rise in the number of new metabolic diseases that are responsible for the symptoms of WS. These include the carbohydratedeficient glycoprotein syndromes or biotinidase deficiency. In all cases, and especially so in those that are idiopathic, it is wise to conduct exhaustive aetiological studies, since on some occasions metabolic diseases will be shown to be responsible, and this will then modify the prognosis, therapy and genetic counselling. It is important to have a protocol for both study and therapy available for this syndrome. The therapeutic options available can be implemented after ruling out a neurometabolic disease as being responsible for the syndrome and quickly beginning treatment with vigabatrine, sodium valproate plus pyridoxine, ACTH or hydrocortisone. If there is no response then topiramate can be used. Other therapeutic options, such as the use of zonisamide, a ketogenic diet or even surgical treatment, are also analyzed. [REV NEUROL 2003; 37: 345-52] Key words. ACTH/corticoids and topiramate. Diagnostic protocol. Infantile spasms. Sodium valproate and pyridoxine. Vigabatrine. West’s syndrome. INTRODUCCIÓN 2003, REVISTA DE NEUROLOGÍA mayoritarias las formas criptogénicas, en las que se sospecha una causa orgánica sin lograr identificarla, y formas sintomáticas, que son las más frecuentes, con un pronóstico más reservado [1,2]. En la década de los años 80, los casos de SW sintomáticos rondaban el 50-60%; sin embargo, en la actualidad, y gracias a la neuroimagen, en los estudios genéticos y neurometabólicos llegan al 80% [2,4,5]. Las técnicas de neuroimagen, especialmente la RM craneal y la tomografía por emisión de positrones, ofrecen una mayor sensibilidad y especificidad (hasta un 20% superior a la TC craneal), para identificar lesiones cerebrales responsables del síndrome [6]. Dentro de las causas etiológicas del SW se deben citar, en primer lugar, las lesiones residuales a cuadros de hipoxia-isquemia, hemorragia o accidentes vasculares, ya sean prenatales o perinatales; las disgenesias corticales, seguidas de los síndromes neurocutáneos –esclerosis tuberosa, especialmente–, las causas metabólicas, las cromosomopatías –p. ej., el síndrome de Down (SD)– y un grupo misceláneo con las hemorragias parenquimatosas, las infecciones del sistema nervioso central (SNC) y los tóxicos, entre otros (Tabla I) [1,2,4,6-8]. En las tablas I y II se detallan algunos de los factores etiológicos responsables de SW sintomáticos. Hemos confeccionado una tabla aparte para los casos relacionados con enfermedades neurometabólicas, cuya incidencia ha aumentado a medida que se conocen mejor y se dispone de nuevos métodos de diagnóstico en plasma, orina y, especialmente, LCR (Tabla II) [8,10-19]. También es cierto que el origen metabólico del síndrome no es el más común y, frente a un paciente con SW, deberemos tener presentes otras muchas causas [5,6,8,19]. Sin embargo, existen errores congénitos del metabolismo (ECM) que pueden dar como primera manifestación un SW con toda la tríada característica y, si no lo diagnosticamos correctamente, la evolución será indefectiblemente peor, al tiempo que se pueda manifestar el mismo cuadro en la siguiente gestación, tal como ocurre en la mayoría de los ECM [5,7,8]. Las anomalías metabólicas que se han implicado en la génesis del síndrome se han modificado con el paso del tiempo; unas desaparecen, mientras que otras emergen o se empiezan a REV NEUROL 2003; 37 (4): 345-352 345 El síndrome de West (SW) asocia clásicamente espasmos infantiles, trazado de EEG hipsarrítmico y deterioro o estancamiento en el desarrollo, con un inicio en los 4-10 meses y un pico a los 5 meses, si bien los espasmos pueden iniciarse más pronto, incluso en el primer mes de vida. Cuando los espasmos debutan después del primer año de vida, hablamos de un síndrome de Lennox-Gastaut precoz [1-3]. La incidencia del síndrome es baja; se calcula que es de 1:5.000 niños [2-4]. El diagnóstico es relativamente sencillo; sin embargo, puede llegar a confundirse el cuadro clínico con los ‘cólicos del lactante’, especialmente, o el mioclono benigno del lactante. En ocasiones, el síndrome corresponde a la manifestación en el tiempo de un síndrome de Ohtahara o de Aicardi neonatal, ya sean criptogénicos o sintomáticos [2-4]. Al mismo tiempo, algunos pacientes con SW desarrollan más tarde un síndrome de LennoxGastaut u otra forma, en general grave, de epilepsia [1-3]. ETIOLOGÍA El SW puede obedecer a diferentes etiologías; se han considerado clásicamente formas idiopáticas, criptogénicas y sintomáticas. Existen formas idiopáticas de SW (4-5% de los casos) con un mejor pronóstico, que son la excepción de la norma. Por dicha excepción se considera SW cuando se manifiestan espasmos e hipsarritmia, y no es obligatorio –precisamente por estos casos idiopáticos excepcionales– que exista retraso o deterioro en el desarrollo. Son Recibido: 03.04.03. Aceptado:04.04.03. Servicio de Neurología. Unitat Integrada Hospital Sant Joan de Déu-Clínic. Universitat de Barcelona. Barcelona, España. Correspondencia: Dr. Jaume Campistol. Servei de Neurologia. Hospital Sant Joan de Déu. Passeig Sant Joan de Déu, 2. E-08950 Esplugues de Ll. (Barcelona). E-mail: campistol@hsjdbcn.org J. CAMPISTOL, ET AL diagnosticar [7,8,19]. Así, por ejemplo, una de las causas metabólicas más frecuentes del síndrome eran las hipoglucemias neonatales; hoy en día son excepcionales y, prácticamente, no vemos esta patología, como tampoco observamos pacientes con SW secundario a una fenilcetonuria no diagnosticada en el período neonatal; pero, por el contrario, vemos algunos pacientes con SW secundario a un síndrome de glicoproteínas deficientes en carbohidratos – hasta ahora desconocido– o a un déficit de serina o mucopolisacaridosis, hiperprolinemia tipo I, déficit de biotinidasa o por la dependencia a la piridoxina [8-10]. Lógicamente, al aumentar nuestros conocimientos y las posibilidades diagnósticas, y disponer de un protocolo de estudio y aplicar las técnicas de análisis bioquímico, nos ha sido posible identificar nuevas patologías metabólicas responsables. Llegar al diagnóstico preciso de la causa puede ser muy importante para el tratamiento –algunas formas responden a la piridoxina, otras a la biotina, algunos con dieta pueden mejorar o, por el contrario, pueden descompensarse con una infección–, pronóstico, consejo genético, estudio de portadores y, finalmente, diagnóstico prenatal, si fuera posible [1,5,8,19]. Hemos añadido una tabla orientativa con los exámenes complementarios que se deben practicar frente a un paciente con SW en busca de un factor etiológico (Tabla III) [8]. Asimismo, también hemos incluido, frente a un paciente con epilepsia y deterioro, los signos y síntomas que nos pueden orientar hacia una enfermedad neurometabólica, en cuyo caso deberíamos insistir un poco más en la sospecha diagnóstica y en los exámenes complementarios (Tabla IV) [8]. Por último, presentamos en otra tabla nuestro protocolo de estudio de pacientes que fallecen con sospecha de enfermedad neurometabólica. Sería aplicable en los casos de SW que fallecen sin un diagnóstico etiológico claro y sospecha de un error congénito del metabolismo, en ausencia de antecedentes manifiestos (Tabla V) [5,8,19]. Hay que tener presente, además, que algunos ECM pueden dar lugar a un SW, pero previamente se han manifestado ya en el período neonatal en forma de un síndrome de Ohtahara o de una epilepsia mioclónica de Aicardi, como la hiperglicinemia no cetósica, el déficit de holocarboxilasas o el déficit del cofactor molibdeno, y no se han incluido dentro de los etiologías directamente implicadas como responsables del síndrome [8,20-22]. ACTUALIZACIÓN DEL TRATAMIENTO DEL SÍNDROME DE WEST. OPCIONES TERAPÉUTICAS El tratamiento del SW es todavía motivo de polémica y desacuerdo, y varía no solamente en cuanto a los fármacos empleados, sino el orden de administración de los mismos e incluso en su dosificación [1,2,4,6]. Si añadimos el hecho de la existencia de diversas etiologías responsables del síndrome, y, muy especialmente, de la diferente respuesta al tratamiento, según la causa etiológica subyacente, se comprende que la controversia sobre el tratamiento persista en la actualidad. Se sabe que existen casos de SW sintomáticos que responden mejor de lo esperado, a pesar de asociarse dos patologías graves. Se trata de los casos de SW en pacientes con SD que tienen una buena respuesta al valproato o a la vigabatrina, casos de SW en pacientes con neurofibromatosis tipo-1 que responden bien a la ACTH y también los pacientes con SW y parálisis cerebral infantil secundaria a leucomalacia periventricular, que responden bien a la vigabatrina o al valproato [6]. Finalmente, hay otro grupo ya más conocido de pacientes con esclerosis tuberosa que desarrolla SW y que tiene, en general, una muy buena respuesta al trata- 346 Tabla I. Etiología del síndrome de West. Trastornos del desarrollo cerebral Trastornos de la migración y malformaciones del SNC: heterotopia, agiria-paquigiria, lisencefalia, esquisencefalia, microcefalia, macrocefalia, síndrome de Miller-Dieker, hemimegalencefalia, agenesia del cuerpo calloso, holoprosencefalia Síndromes neurocutáneos: esclerosis tuberosa, Sturge-Weber, neurofibromatosis, nevo de Ito, incontinencia pigmenti, nevo sebáceo Jadassohn Síndromes diversos: Aicardi, Angelman, Cofs, Peho, cromosomopatías (Down, anomalías por duplicación, trisomías parciales, monosomías, espasmos infantiles ligados al X) Agresiones prenatales Infecciones congénitas: TORCHS Tóxicos Accidente vascular cerebral, hemorragia Toxemia CIR Hipoxia-isquemia Traumatismo Síndrome de transfusión-fetofetal Agresiones perinatales Encefalopatía hipoxicoisquémica Sufrimiento fetal agudo Prematuridad Hipoglucemia Hemorragia Traumatismo de parto Infección del sistema nervioso central Agresiones posnatales Encefalopatía hipoxicoisquémica Accidente cerebrovascular Hemorragia cerebral Infección del sistema nervioso central Absceso cerebral Paro cardíaco Casi ahogamiento Deshidratación aguda Shock Traumatismo craneal Hipoglucemia Intoxicación por plomo o litio Síndrome de Reye y Reye-like Muerte súbita abortada REV NEUROL 2003; 37 (4): 345-352 XI CONGRESO DE LA AINP Tabla I. Etiología del síndrome de West (cont.). Tabla III. Protocolo de estudio del síndrome de West de causa desconocida. Varios Exámenes complementarios recomendados Tumor cerebral Examen neurológico completo Convulsiones/epilepsias neonatales Examen de fondo de ojo Evolución de síndrome de Ohtahara y Aicardi Radiológicos Enfermedades metabólicas (Tabla II) Resonancia magnética craneal Ecografía abdominal y cardíaca Tabla II. Síndrome de West debido a errores congénitos del metabolismo. Déficit de la biotinidasa Déficit de la holocarboxilasa Dependencia a la piridoxina Fenilcetonuria Trastorno de la tetrahidrobiopterina Tirosinemia III Histidinemia Hiperprolinemia tipo I Síndrome HHH Déficit de serina Acidurias orgánicas (AIV, AP, AMM) Biológicos Bioquímica general Microbiológicos Serología TORCH + PCR Tox-CMV (si existe alta sospecha, considerar en LCR) Metabólicos En plasma: láctico, pirúvico, amonio, aminoácidos, biotinidasa, CDT, cobre ceruloplasmina (en niños) En orina: sulfitest, ácidos orgánicos, aminoácidos, biopterinas, mucopolisacáridos Considerar LCR: aminoácidos (glicina y serina), lactato, piruvato, glucorraquia, neurotransmisores Otros exámenes complementarios PEV, ERG, hidrolasas ácidas, EMG, VCM, VCS, tejidos, TEP, RMS... 3-Metilglutacónica 3-OH-3 Metilglutárico aciduria 3-Hidroxibutírico aciduria CDG III/IV y CDG x Síndrome de Leigh Otras citopatías mitocondriales Enfermedad de Menkes Deficiencia de la fumarasa Lisosomales (Krabbe, mucopolisacaridosis) miento con vigabatrina. Otra circunstancia especial es la aparición del síndrome en un paciente con hidrocefalia. La simple descompensación de la hidrocefalia por disfunción de la derivación puede ser el responsable y la revisión de la derivación puede resolver ambos problemas [1,3,6,23,24]. Con toda la experiencia clínica y el arsenal diagnóstico disponible, podremos llegar, en muchas ocasiones, al diagnóstico etiológico responsable del SW (Tabla III). Este diagnóstico puede ser en algunas ocasiones salvador para el niño, como ocurre en los casos de convulsiones dependiente de piridoxina, el déficit de biotinidasa, la fenilcetonuria o algunas acidurias orgánicas. En otros casos no existe un tratamiento definitivo, pero la confirmación diagnóstica nos permite emitir un pronóstico, realizar un estudio molecular, un análisis de portadores, consejo genético y ofrecer, en muchos casos, un diagnóstico prenatal en la siguiente gestación [8,10]. Por ello, antes de analizar las distintas opciones terapéuticas farmacológicas disponibles, queremos revisar otras opciones de REV NEUROL 2003; 37 (4): 345-352 tratamiento, en general sin fármacos antiepilépticos (FAE), de pacientes con una patología de base y que desarrollan un SW [26,27]. El tratamiento de la enfermedad de base nos puede permitir, en algunos casos concretos, una mejor opción de abordaje terapéutico. Se trata de formas particulares del síndrome en las que un tratamiento con dieta puede hacer variar el curso de ambas enfermedades. Convulsiones dependientes de piridoxina Existen casos atípicos de convulsiones dependientes de piridoxina que pueden debutar más tardíamente del período neonatal, incluso con un SW como primera manifestación; de aquí el interés en conocer este síndrome y de buscarlo ante todo paciente con SW de etiología poco clara. El trazado del EEG puede ayudar al diagnóstico si muestra paroxismos generalizados de elevado voltaje asíncronos o bien anomalías paroxísticas multifocales, e incluso complejos punta onda lenta o, por último, un trazado hipsarrítmico. En algunos casos, podemos encontrar una disminución del GABA y elevación del glutamato en el LCR; sin embargo, se trata de unos metabolitos muy difíciles de identificar, aun con las técnicas adecuadas [1,2,5,8]. El déficit enzimático puede confirmarse en fibroblastos y se ha localizado en el gen 2q31. En algunos pacientes las crisis ceden inicialmente con los FAE, pero después manifiestan una epilepsia rebelde, que solamente se controlará con piridoxina. Cuando responden a la piridoxina debe proseguirse con la medicación por vía oral toda la vida, con excelente respuesta y tolerancia. Existen otras formas atípicas, incluidas dentro de los errores del metabolismo del GABA, que precisan de dosis más altas de piridoxina [5,8]. Fenilcetonuria La forma grave –fenilcetonuria (PKU) clásica no tratada– causa retraso mental y motor graves junto a epilepsia generalizada en el 347 J. CAMPISTOL, ET AL IV. Signos y síntomas que orientan hacia un posible origen metabólico en un paciente con 75% de los casos. Asimismo, el registro Tabla síndrome de West. electroencefalográfico demuestra alteraciones específicas en el 85% de los Familiares próximos con historia de muertes neonatales inexplicables o repetidas casos. Otra complicación grave de la PKU no diagnosticada es el SW, que se Familiares próximos con cuadro clínico similar (síndrome de Ohtahara, epilepsia mioclónica de Aicardi o SW) inicia a partir de los 4-6 meses en un niño con un retardo en el desarrollo, ge- Retraso crecimiento intrauterino neralmente con cabello rubio y ojos azuDeterioro neurológico inexplicable en los primeros días en ausencia de antecedentes les y con una orina que huele a ratón. A todo ello, se añade un retraso mental pro- Signos y síntomas que simulan sepsis, infección del SNC, virasis, hemorragia, etc. gresivo, microcefalia, eccema y rasgos Inicio de epilepsia rebelde en período neonatal psicóticos en forma de hiperactividad, tendencias destructivas, automutilacio- Epilepsia con mala respuesta al tratamiento nes, impulsividad, ataques incontrolaRespuesta favorable al empleo de piridoxina, biotina, carnitina dos de agresividad y aislamiento social [15]. Todos estos trastornos se ponen de Retraso del desarrollo de etiología desconocida + síndrome de Ohtahara/epilepsia mioclónica de Aicardi/SW sin antecedentes manifiesto a partir de los 6-8 meses de vida. La medicación antiepiléptica, jun- Sintomatología en brotes, descompensaciones con fiebre, viriasis, vómitos to a una dieta restrictiva en fenilalanina, puede permitir un mejor pronóstico en Ataxia, letargia, vómitos, olor especial en los episodios de descompensación estos casos. Asociación de síntomas neurológicos y extraneurológicos Finalmente, existe una variante de hiperfenilalaninemia que no responde al Síndrome dismórfico asociado o síndrome polimalformativo tratamiento restrictivo de Phe. Se trata Alteraciones bioquímicas en condiciones basales o en plena crisis (hiperamoniemia, hiperlactatemia, acidosis metabólica, hipoglucemia, cetonuria, elevación de las transaminasas, de los trastornos del metabolismo de la aciduria orgánica, etc.) tetrahidrobiopterina, un cofactor que interviene en la hidroxilación de la fenila- Mioclonías epilépticas aisladas lanina, la tirosina y el triptófano. Los pacientes afectados –1% de los casos con EEG con patrón de salvas y supresión, especialmente en ausencia de antecedentes PKU– manifiestan, a pesar de un ade- Síndrome epiléptico con afectación sistémica (piel, corazón, visceromegalia, oído, ojo, riñón, esqueleto, músculo, nervio, etc.) cuado tratamiento, síntomas de deterioro neurológico debido al déficit de neu- Período neonatal inmediato normal seguido de estupor, coma y convulsiones rotransmisores (catecolaminas y serotonina). La clínica puede iniciarse ya en Anomalías cutáneas asociadas (cabello: Menkes; alopecia y candidiasis: biotinidasa, etc.) los primeros meses de vida con micro- Síndrome epiléptico del primer año con deterioro neurológico y mal control de la epilepsia. cefalia, retraso del desarrollo y deterioro neurológico progresivo con dificultad respiratoria, parkinsonismo, mioclono, corea, distonía, signos piramidales, epilepsia rebelde (espasmos bral, con elevación del contenido en lactato y una clínica de deinfantiles con EEG hipsarrítmico o epilepsia generalizada) e hi- terioro neurológico progresivo con convulsiones que pueden conpertermia. En estos casos, el tratamiento se basa en la restricción ducir a un SW [18]. El pronóstico es malo; los pacientes manifiesdietética junto a los suplementos en levodopa, 5 hidroxitriptófa- tan, además, alteraciones en el cabello muy características, alteno y ácido folínico [15]. raciones cutáneas, cutis laxo y retraso pondoestatural progresivo. La valoración de pterinas en la orina es indispensable para Los déficit de cobre y ceruloplasmina son característicos de la diagnosticar los diferentes defectos del metabolismo de la tetrahi- enfermedad, y el tratamiento precoz con histidinato de cobre puede drobiopterina; la sobrecarga oral de este cofactor normalizará las tener algún efecto beneficioso [18]. concentraciones de fenilalanina y tirosina plasmáticas en pocas Deficiencia de la holocarboxilasa sintetasa horas, y confirmará la existencia de un defecto del mismo. El déficit de serina cursa con microcefalia, deterioro neuroló- En alguna ocasión se ha descrito un cuadro de SW relacionado con gico progresivo, epilepsia rebelde y, en ocasiones, SW; mejora si el defecto de holocarboxilasas. Bioquímicamente, se caracteriza por se instaura un tratamiento sustitutivo con este aminoácido [5,8]. la presencia de hiperlactatemia, acidosis metabólica y un nivel norDentro del grupo de las acidurias orgánicas (AO) se conocen mal de biotina plasmática. El perfil de ácidos orgánicos es el propio algunas capaces de manifestar un síndrome epiléptico neonatal de los cuatro defectos enzimáticos, y se observa principalmente un con salvas y supresión y desarrollar posteriormente un SW. En los elevado nivel del 3-hidroxi-isovalérico, así como lactaturia. El dedefectos de la carnitina palmitoiltransferasa I y II se ha descrito fecto de actividad de las carboxilasas se demuestra en fibroblastos algún caso que manifiesta un SW que mejoraría con dieta y suple- cultivados en un medio con bajo contenido en biotina [5,8]. mentos de carnitina [8,11]. La enfermedad de Menkes se debe a una deficiencia en la Deficiencia de biotinidasa absorción del cobre en el intestino, y se hereda ligado al cromo- En general, la sintomatología clínica no se pone de manifiesto antes soma X. Las enzimas dependientes de cobre son poco activas y, de los tres meses de edad, y consiste en un conjunto de signos derpor ello, resulta una alteración en el metabolismo oxidativo cere- matológicos (dermatitis y alopecia), anomalías neurológicas –con- 348 REV NEUROL 2003; 37 (4): 345-352 XI CONGRESO DE LA AINP Tabla V. Pauta de actuación para la recogida de muestras ante un paciente con síndrome de West y que fallece con sospecha de error congénito del metabolismo. 1. Inmediatamente después del fallecimiento (no más de una hora) recoger (si no se dispone previamente) 5 mL sangre heparinizada (punción cardíaca); congelar plasma a –20 ºC Sangre seca en papel de filtro para estudios de ADN 10 mL orina (sondaje/punción suprapúbica); congelar a –20 ºC Si no se puede obtener orina, se debe realizar punción en el globo ocular para obtener humor acuoso; congelar a –20 ºC 10 mL de sangre total con EDTA (5%); congelar a –20 ºC (estudios de ADN) 2. Biopsias de hígado (3 cm3) y músculo (2 cm3) envueltas en papel de aluminio y congeladas a –70 ºC 3. Biopsia de piel estéril (0,5 cm de diámetro), previa limpieza con alcohol, para cultivo de fibroblastos; colocada en medio de cultivo enriquecido/suero salino estéril a temperatura ambiente (máximo de 24 h) 4. Estudio anatomopatológico vulsiones en forma de epilepsia generalizada o epilepsia mioclónica de inicio en los primeros meses de vida o SW, hipotonía, ataxia, sordera, defectos visuales y retraso mental– e infecciones recurrentes, aunque no todos ellos concurren en todos los pacientes [14]. Bioquímicamente se caracteriza por acidosis metabólica, hiperamoniemia, acidosis láctica y el perfil de ácidos propio de la deficiencia múltiple de carboxilasas. La concentración de biotina sérica suele ser baja y se detecta la presencia de biocitina en la orina [5,14]. La actividad de las carboxilasas en los fibroblastos es normal, lo que la diferencia de la deficiencia de holocarboxilasa, pero en leucocitos obtenidos antes del tratamiento con biotina se observan unos valores reducidos, que se normalizan después del tratamiento o, incluso, después de preincubarlos con biotina [14]. El tratamiento consiste en la administración de biotina y, aunque los pacientes responden habitualmente con 10-20 mg/día, la sintomatología clínica sólo se resuelve en parte, ya que la sordera y la atrofia óptica ya establecidas se mantienen [5,14]. Las convulsiones suelen desaparecer al instaurar el tratamiento con biotina y no suelen precisar de FAE [8]. Resulta espectacular la respuesta clínica yelectroencefalográfica a la administración de biotina y, en este momento, y dada la excelente respuesta, creemos que el ensayo terapéutico con 1-2 dosis de biotina no debe olvidarse frente a un paciente con SW [5,14], siempre y cuando estemos en un contexto clínico y bioquímico adecuados. De otra manera, si no lo intentamos, en caso de existir la enfermedad, los demás FAE empleados tendrán escasa o nula respuesta, con el consiguiente déficit neurológico que, una vez establecido, será permanente [5,8,14]. PROTOCOLO DE TRATAMIENTO DEL SÍNDROME DE WEST En el momento actual, existen todavía controversias sobre el protocolo de tratamiento del síndrome y los criterios no son unánimes; por ello, es también difícil extraer conclusiones válidas sobre la mejor opción terapéutica en los espasmos infantiles. Existen pocos estudios controlados, aleatorizados, sobre las distintas opciones REV NEUROL 2003; 37 (4): 345-352 terapéuticas del síndrome, y los fármacos empleados han sido numerosos desde la primera descripción del tratamiento con la ACTH por Sorel [1,3,4,6]. Sin ir mas lejos, el tratamiento con ACTH, que fue el primero en el que se demostró su eficacia, casi 50 años más tarde de su primera aplicación, se emplea todavía, y con unas pautas muy variadas (mediante dosis altas o muy bajas y períodos más largos o más cortos de tratamiento, monoterapia o biterapia, continuación del tratamiento con corticoides orales o con otro FAE, etc.). Sigue la duda sobre si es mejor la prednisona, la hidrocortisona o la ACTH [24]. La metodología empleada con los diferentes protocolos de tratamiento es pobre, las dosis muy variadas, los períodos de tratamiento distintos, existen problemas éticos con el empleo de placebo en una entidad tan devastadora, y los parámetros comparados no son iguales [24-28]. Así, unos autores analizan la reducción de crisis, otros la mejoría del EEG, la recidiva de las crisis, en otros casos el desarrollo a corto o a más largo plazo o la reaparición de la epilepsia. Pero todos estos trabajos no resisten a una critica metodológica seria, por lo que en la actualidad seguimos sin un consenso para el tratamiento óptimo de los espasmos en flexión [24-29]. Sobre la base de una revisión de la literatura y de nuestra experiencia en el servicio, el manejo terapéutico del SW pasaría por intentar conocer la etiología del síndrome, ya que el enfoque terapéutico es algo distinto, especialmente en las entidades que se han analizado. Por otra parte, si se trata de un SW sintomático secundario, por ejemplo, a una infección congénita por CMV, encefalopatía hipoxicoisquémica, infección del SNC, esclerosis tuberosa o hemorragia intracraneal, no nos plantearemos un ensayo terapéutico con biotina, piridoxina, histidinato de cobre o una dieta restrictiva en fenilalanina y empleamos una pauta común de tratamiento. Vigabatrina (VGB) Es eficaz en el 35-68% de los casos de SW criptogénicos o sintomáticos y en el 90% de los secundarios a esclerosis tuberosa e idiopáticos; produce menos efectos secundarios que ACTH/corticoides. La pauta aconsejada es: 1. Iniciar dosis de 50 mg/kg/día. 2. Aumento progresivo en 50 mg/kg cada día si persisten las crisis. 3. Dosis máxima de 200 mg/kg/día. Ésta se mantiene durante 7 días como máximo (si las crisis ceden, lo suelen hacer en los primeros 7 días de tratamiento), mientras que el EEG puede tardar más tiempo en mejorar (2-4 semanas). 4. Si la respuesta es favorable: mantener dosis alta durante 3 semanas más y después disminuir lentamente la dosis hasta llegar a 75 mg/kg/día o intentar la dosis mínima eficaz 5. Si la respuesta no es favorable en 7 días, se retira la VGB y se introduce la segunda opción terapéutica [31-34]. A pesar de los efectos secundarios descritos recientemente con la VGB en relación con la reducción concéntrica de los campos visuales, consideramos que es un fármaco eficaz, bien tolerado y que es todavía de gran utilidad en el SW. Valproato sódico (VPA) + piridoxina Valproato sódico Es eficaz en el 58% de los SW criptogénicos/sintomáticos y en el 80-90% de los idiopáticos, con menos efectos secundarios que ACTH/corticoides. La pauta de administración es: 1. Iniciar con 50 mg/kg (es excepcional lograr respuesta con dosis iniciales más bajas). 2. Aumento progresivo en 20 mg/kg cada día hasta 150-200 mg/ kg/día, si persisten las crisis. 349 J. CAMPISTOL, ET AL 3. Respuesta favorable esperada en aproximadamente 7-10 días con la dosis máxima. Cuando se manifiesta hiperamoniemia, se intenta prevenir con carnitina (100 mg/kg/día por vía oral) y se debe controlar la plaquetopenia y la posible toxicidad hepática y pancreática [35,36]. Puede usarse el VPA por vía intravenosa (IV) en dosis de 50 mg/kg/día en infusión continua, con aumento diario progresivo de 20 mg/kg/día, hasta llegar a 150-200 mg/kg/día en 10 días. En estos casos, ya administramos de entrada carnitina por vía IV [4]. Lógicamente, la administración de VPA se contraindicará en pacientes con déficit inmunológico primario o secundario, errores congénitos del metabolismo intermediario o de los ácidos grasos, hepatopatías o patologías pancreáticas asociadas al síndrome. Piridoxina (vitamina B 6) Se describen SW sensibles a la piridoxina (más en sintomáticos), muy especialmente en países asiáticos [37-39]. Nunca hemos podido comprobar personalmente los resultados favorables descritos por algunos autores; sin embargo, no deja de ser una opción que debe ensayarse. La pauta es: 1. Iniciar con 20 mg/kg/día. 2. Aumentar diariamente 10 mg/kg/día hasta llegar a 50 mg/kg/día. 3. Respuesta favorable esperada en aproximadamente 7 días con la dosis máxima. 4. Se debe tener precaución, ya que las dosis elevadas pueden producir inicialmente apneas (precisan monitorización) e irritabilidad. 5. Si se administra por vía IV se pueden producir reacciones de hipersensibilidad y, en algunos casos, aumento de las crisis. Si la asociación VPA + piridoxina es eficaz: 1. Mantener inicialmente ambos 1 mes. 2. Tras 1 mes, intentar suprimir la piridoxina. 3. Si reaparecen las crisis, puede tratarse de un SW sensible a la vitamina B 6. 4. Si se controlan de nuevo, intentar disminuir la VPA a la mínima dosis eficaz o, incluso, retirarla. Si la asociación VPA + piridoxina no fuera eficaz, suprimirla e iniciar el siguiente tratamiento. ACTH/corticoides No existe una investigación prospectiva y bien diseñada sobre un tratamiento con ACTH/corticosteroides en el SW; sin embargo, desde 1958, es uno de los tratamientos más empleados [4,6,41]. No obstante, pueden extraerse varias conclusiones de los trabajos de la literatura y de la experiencia propia: – Todavía son los fármacos más empleados en el tratamiento del síndrome. – Los pacientes más jóvenes son los que mejor responden. – ACTH/corticoides son eficaces para el tratamiento del síndrome en un 75-80% de los casos. – La respuesta está muy influida por la edad del paciente, la etiología del síndrome, la patología neurológica previa, la respuesta terapéutica inicial y el estado neurológico previo. El problema que plantea el uso de corticoides no es su eficacia, sino su toxicidad. La mortalidad atribuida a estos fármacos en la fase aguda del tratamiento es del 5% [42]; la hipertensión arterial (HTA) puede alcanzar del 33 al 80% de los casos, con algunas 350 complicaciones graves como hemorragia intracraneal. Los desequilibrios hidroelectrolíticos son también frecuentes, junto con anomalías cardíacas tipo cardiomiopatía hipertrófica o hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo [42]. Se conocen también los efectos cushingoides, el hirsutismo, la gastritis, la irritabilidad, la sedación y la somnolencia exagerada, que varían de un paciente a otro con una gran idiosincrasia [43]. Tampoco son infrecuentes la hipotonía y los trastornos de relación dentro del espectro autista. La osteoporosis en los tratamientos prolongados constituye otra complicación temible. Algunos estudios experimentales postulan una reducción del número de sinapsis, especialmente cuando se emplean corticoides y algo menos con ACTH. La seudoatrofia cerebral que aparece en la neuroimagen con los corticoides es un hecho ya conocido, y suele remitir en pocos meses tras la retirada de la medicación. La suma de estos factores y la experiencia negativa que todos hemos padecido con algún paciente al usar este tipo de terapia nos obligan a reflexionar sobre su empleo. Sin embargo, las opciones terapéuticas favorables no son tan numerosas y, por otro lado, la eficacia de esta terapia es incuestionable, a pesar de que hoy día aún se desconoce el mecanismo de acción exacto de estos fármacos en el síndrome [2,4,41,44]. ACTH La práctica más extendida mundialmente es la administración de la ACTH intramuscular (inicialmente natural, en la actualidad, sintético). En un estudio epidemiológico realizado en 1991, se demostró que el 86% de los neuropediatras de EE. UU. empleaban la ACTH para el tratamiento del síndrome [45]. Ya se ha comentado que no existe consenso en cuanto a las dosis empleadas y al tiempo de tratamiento. Unos autores postulan el tratamiento prolongado (hasta 10 meses) con dosis altas (60-80 UI/ día) y otros con dosis bajas (10 UI/día) durante un tiempo corto o con dosis altas solamente durante 15 días, con o sin corticoides orales a continuación [46-48]. Nuestra pauta, para la ACTH sintética, es de 20-50 UI/día (1 UI = 0,025 mg), que corresponde a 3-5 UI/kg/día. Ha habido una tendencia general a aumentar las dosis. Sorel (1958) utilizaba con éxito de 4 a10 UI. Solemos mantener entre 3-4 semanas el tratamiento con esta dosis, seguido de 2-3 semanas para la retirada lenta ACTH. Parece que actualmente existe de nuevo la tendencia de reducir la dosis de ACTH y la duración del tratamiento a fin de disminuir los efectos secundarios, y debido a que s e describen cada vez más efectos deletéreos para el SNC en desarrollo. Hay un único estudio aleatorizado, prospectivo, de dobleciego, que compara entre dosis altas (1-5 UI/kg/día) y más bajas (0,2 UI/kg/día) [44-46] Las conclusiones obtenidas fueron: – No hay diferencias significativas en cuanto a la eficacia: las dosis bajas son igualmente eficaces. Suelen normalizar las crisis en una media de 2 semanas. – Con dosis bajas hay menos riesgo de HTA y hematoma subdural. – No obstante, el estudio presenta un número de pacientes estadísticamente no significativo (con dosis altas 13/bajas 12). Corticoides (hidrocortisona, prednisona) Existen escasos estudios prospectivos, aleatorizados y de dobleciego que comparan entre la ACTH y la prednisona [2,4,24,25]. De los existentes, se desprende que p arece más eficaz la ACTH, seguida de la hidrocortisona y de la prednisona; pero existen muy pocos estudios comparativos, con pocos pacientes en cada uno de ellos. Realmente, no existe un consenso internacional. REV NEUROL 2003; 37 (4): 345-352 XI CONGRESO DE LA AINP Otra ventaja de la hidrocortisona y la prednisona frente a la ACTH es la posibilidad de administrar el tratamiento por vía oral y ambulatoriamente, a diferencia de la ACTH, cuya administración suele requerir más de una semana de hospitalización. Parece también que la hidrocortisona pudiera ser algo más efectiva que la prednisona [1]. NUESTRA PROPUESTA 1. Hidrocortisona: 15 mg/kg/día, dosis única por la mañana, durante 15 días. 2. Prednisona: 2 mg/kg/día, dosis única por la mañana, durante 15 días. 3. Pauta descendente durante 2 semanas. 4. Topiramato. Durante el tratamiento: 1. Protección gástrica. 2. Dieta hiposódica. 3. Control de la tensión arterial y la glicemia. 4. Control analítico: alteraciones de K, Ca y P y linfopenias. Si el tratamiento con ACTH/corticoides es eficaz, asociar VPA (30-40 mg/kg/día) oral; para cuando se suprima la primera medicación, mantener un FAE de base –aunque no haya sido eficaz previamente– y la otra opción es el nitracepam. Considerar los efectos secundarios descritos: HTA, irritabilidad, somnolencia, cardiomiopatía, atrofia cerebral, hematoma subdural, elevación de las transaminasas, linfopenia, aumento de la susceptibilidad a las infecciones, hipopotasiemia, hiperglucemias, alteraciones del metabolismo de Ca-P, entre otros [24,25,46]. Si tampoco responde a esta terapia, añadimos nitracepam, y si no hay respuesta, retiramos la medicación administrada e intentamos con topimarato (TPM). Cuarto paso: TPM en monoterapia 3 mg/kg/día, con aumento de 3 mg/kg/día cada 3 días, hasta llegar –según respuesta– a un máximo de 24 mg/kg/día. En algunos centros se opta por TPM antes de emplear ACTH/ corticoides, básicamente debido a los efectos secundarios cono- cidos atribuidos a l a ACTH y a los escasos efectos secundarios del TPM frente a la ACTH. Por ello, creemos que, cuando se disponga de mayor experiencia con el fármaco, podría ser también una opción terapéutica útil antes de recurrir al ACTH [2,40]. Lógicamente, si tampoco responde al TPM en dosis altas, valoramos otras posibilidades [2,40]. Otras opciones terapéuticas, ya mucho más remotas, menos estudiadas y protocolizadas, consisten en relatos esporádicos con respuesta más o menos parcial a lamotrigina, zonisamida, felbamato, levetiracetam, ganaxolone, barbitúricos durante una anestesia general, dieta cetogénica, fármacos antiserotoninérgicos y antiadrenérgicos [49-52]. Mención especial merece el nitracepam, fármaco del que se dispone de una amplia experiencia y con el que se han obtenido resultados satisfactorios en biterapia añadida al VPA, VGB e incluso ACTH. En la actualidad, el problema con el nitracepam es su disponibilidad en el mercado, ya que en muchos países, y especialmente debido a su bajo precio, no se comercializa. Las demás benzodiacepinas (CZP, CLB, DZP) tienen menos efectividad en este caso. Finalmente, otra opción terapéutica poco analizada es el tratamiento quirúrgico de una lesión cortical (tumor, quiste aracnoideo, displasia cortical, absceso) responsable del síndrome. Recientemente, y mediante cirugía,se han extirpado pequeñas zonas epileptogénicas responsables evidenciadas mediante tomografía por emisión de positrones (PET); posteriormente, se ha confirmado mediante anatomía patológica la existencia de pequeñas áreas de displasia cortical o un córtex hamartomatoso, en relación, especialmente, con la esclerosis tuberosa. En determinados pacientes con crisis rebeldes sin evidencia lesional se han practicado callosotomías,con aceptables resultados en algunos casos [53]. A pesar de todos los avances, algunos comentados en este trabajo, el pronóstico del SW es todavía muy reservado, y son todavía numerosos los pacientes con secuelas, aun con un pronto diagnóstico y una buena respuesta inicial al tratamiento. Por ello, debemos continuar con la búsqueda de un protocolo de tratamiento uniforme, con una metodología adecuada para poder extraer conclusiones. A su vez, es imprescindible continuar con la búsqueda del fármaco ideal para el tratamiento del síndrome, que nos permita obtener el control de los espasmos y mejorar el pronóstico final [54,55]. BIBLIOGRAFÍA 1. Aicardi J. Diseases of the nervous system in childhood. Clinics in development medicine. London: The Spastics Society; 1995. 2. Casas C. Síndrome de West. In Epilepsia. 1 ed. Madrid: Ergon; 2002. 3. Aicardi J. Epilepsy in children. 2 ed. New York: Raven Press; 1994. 4. Herranz JL, Argumosa A. Propuestas para el tratamiento de los niños con síndrome de West. Rev Neurol 2000; 31: 578-83. 5. 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Se trata de un tipo de síndrome epiléptico dependiente de la edad. Las nuevas técnicas de neuroimagen, especialmente, han permitido conocer mejor su fisiopatología e identificar nuevos factores etiológicos responsables del cuadro clínico. El SW obedece a múltiples etiologías. Entre ellas, destacan los errores congénitos del metabolismo. La incidencia de casos debidos a fenilcetonuria o hipoglucemia disminuye actualmente; sin embargo, emergen nuevas enfermedades metabólicas como responsables de cuadros sintomáticos de SW, como, por ejemplo, los síndromes de glicoproteínas deficientes en carbohidratos o el déficit de biotinidasa. En todos los casos, especialmente los idiopáticos, conviene apurar los estudios etiológicos, ya que en algunas ocasiones se evidenciarán enfermedades metabólicas responsables; con ello, se modifica el pronóstico, tratamiento y consejo genético. Es importante disponer de un protocolo tanto de estudio como de tratamiento para este síndrome. Las opciones terapéuticas pasan por descartar una enfermedad neurometabólica responsable del síndrome e iniciar rápidamente una pauta terapéutica con vigabatrina, valproato sódico más piridoxina, ACTH o hidrocortisona y, si no responde, topiramato. Se analizan otras opciones terapéuticas, como el empleo de zonisamida, la dieta cetogénica o, incluso, el tratamiento quirúrgico. [REV NEUROL 2003; 37: 345-52] Palabras clave. ACTH/corticoides y topiramato. Espasmos infantiles. Protocolo diagnóstico. Síndrome de West. Valproato sódico y piridoxina. Vigabatrina. SÍNDROMA DE WEST. ANÁLISE, FACTORES ETIOLÓGICOS E OPÇÕES TERAPÊUTICAS Resumo. A síndroma de West (SW), também denominado encefalopatia mioclónica infantil com hipsarritmia, está incluída entre as síndromas epilépticas generalizadas de origem criptogénica ou sintomática. Trata-se de um tipo de síndroma epiléptica dependente da idade. As novas técnicas de neuroimagem, principalmente, permitiram conhecer melhor a sua fisiopatologia e identificar novos factores etiológicos responsáveis pelo quadro clínico. A SW obedece a múltiplas etiologias, entre as quais se destacam os erros congénitos do metabolismo. A incidência de casos devidos a fenilcetonuria ou hipoglicemia diminui actualmente; contudo, emergem novas doenças metabólicas como responsáveis de quadros sintomáticos de SW como, por exemplo, os síndromas de glicoproteínas deficientes em hidratos de carbono ou o défice de biotinidase. Em todos os casos, especialmente nos idiopáticos, convém apurar os estudos etiológicos, já que em algumas ocasiões evidenciar-se-ão doenças metabólicas responsáveis; assim, altera-se o prognóstico, tratamento e aconselhamento genético. É importante dispor de um protocolo, tanto de estudo, como de tratamento para a síndroma. As opções terapêuticas passam pela exclusão de uma doença neurometabólica responsável pela síndroma e início rápido de esquema terapêutico com vigabatrina, valproato de sódio e piridoxina, ACTH ou hidrocortisona e, na ausência de resposta, o topiramato. Analisam-se outras opções terapêuticas, como a utilização de zonisamida, dieta cetogénica ou mesmo o tratamento cirúrgico. [REV NEUROL 2003; 37: 345-52] Palavras chave. ACTH/corticóides e topiramato. Espasmos infantis. Protocolo diagnóstico. Sindroma de West. Valproato de sódio e piridoxina. Vigabatrina. 352 REV NEUROL 2003; 37 (4): 345-352
