Inmunodisfunciones TEMA 20. INMUNODISFUNCIONES AUTOINMUNIDAD HIPERSENSIBILIDAD El sistema inmunitario tiene que mantener un difícil equilibrio entre una respuesta potente y eficaz frente a los patógenos y la tolerancia frente a los antígenos propios y a los antígenos ambientales no perjudiciales. Si se rompe el equilibrio en contra de la tolerancia la consecuencia es la aparición de patología. La respuesta frente a los antígenos propios da lugar a las patologías conocidas como Enfermedades Autoinmunes, mientras que las respuestas (por falta de regulación) frente a antígenos foráneos provoca las patologías conocidas como Hipersensibilidades. Las reacciones de hipersensibilidad provocan el daño al tejido usando los mismos mecanismos efectores que se usan en la respuesta frente a los patógenos. Las Hipersensibilidades se clasificaron se clasificaron, teniendo en cuenta el mecanismo inmunitario y su etiopatogenia, por Gell y Coombs en: LA HIPERSENSIBILIDAD TIPO I Está mediada por IgE, que se produce como consecuencia de la producción de células efectoras Th2 en respuesta a antígenos que, con la debida tolerancia, son inofensivos. Los sujetos Atópicos son aquellos con predisposición a producir IgE en respuesta a antígenos ambientales. El término viene del griego “atopos”, que quiere decir “fuera de lugar” y estos individuos presentan, con frecuencia, una o más enfermedades de esta naturaleza. Los antígenos ambientales que selectivamente evocan una respuesta efectora de tipo Th2, con producción de IgE, se denominan Alergenos y presentan, con frecuencia, las siguientes propiedades: • Proteínas de Pm bajo, solubilidad y estabilidad alta, capaces de desencadenar reacciones de hipersensibilidad Tipo I, incluso a concentraciones bajas. Todos estamos expuestos permanentemente a estos alergenos y la gran mayoría respondemos produciendo cantidades bajas de anticuerpos IgG1 e IgG4 (respuesta efectora Th1). Por el contrario, los atópicos responden produciendo niveles altos de anticuerpos específicos de la Clase IgE. Estos sujetos suelen reaccionar positivamente frente a ciertos extractos de alergenos usados en las pruebas diagnósticas. Los procesos alérgicos son procesos inflamatorios La llegada del alergeno pone en marcha la respuesta con la colaboración B/T a expensas de las Th2 en un microambiente dominado por IL-4 e IL-5, que dirigen el cambio de clase a IgE y la eosinofilia respectivamente. La IgE se une por el fragmento Fc a los receptores específicos (FceR) que hay sobre mastocitos y basófilos. Una vez que empieza, la síntesis de IgE persiste meses (incluso años), por lo que mastocitos y basófilos están preparados (sensibilizados) para reaccionar rápidamente cuando se produzca el próximo contacto con el alergeno. Página 1 de 3 Inmunodisfunciones En la siguiente penetración el alergeno se une a la IgE ligada sobre los mastocitos, lo que provoca el entrecruzamiento de los receptores, la activación y la degranulación, con liberación de los mediadores preformados que hay en las granulaciones (sobre todo Histamina) y los de nueva síntesis, entre los que están: factor de agregación plaquetaria (PAF), prostaglandinas (PG) y leucotrienos (L). Es la liberación brusca y masiva de mediadores la que provoca la inflamación responsable de la reacción alérgica aguda. La prevalencia de respuesta Th2 en los atópicos se asocia a defectos en la actividad supresora de las células T reguladoras (Treg). Los pacientes que carecen de Treg naturales, debido a mutaciones en Foxp-3, desarrollan un eczema severo, niveles muy altos de IgE, eosinofilia y alergias alimentarias. Las células Th3 (productoras de TGFb), y también las Tr1, (IL-10), reducen eficazmente la hiper-reactividad bronquial. HIPERSENSIBILIDAD TIPO II Están mediada fundamentalmente por IgG (aunque también intervienen Acs IgM), que reconocen antígenos sobre la superficie celular o en la matriz extracelular. La unión de los anticuerpos específicos “marcan” a estas células como blancos de la activación del complemento. Dentro de este grupo de reacciones están las: • Reacciones trasfusionales • Anemia hemolítica del recién nacido (incompatibilidad Rh) • Anemias hemolíticas autoinmunes Sistema ABO de grupos sanguíneos Los hematíes tienen antígenos hidrocarbonados en su superficie, que proceden de una estructura básica común, llamada Sustancia H (propia del grupo O) a la que se puede añadir una N-acetil-galactosamina (grupo A) o una Galactosa (grupo B), o ambos azúcares (grupo AB). El hecho de que los sujetos del grupo A tengan anticuerpos antiB, los del grupo B tengan anticuerpos anti-A, los del grupo O tengan ambos tipos de anticuerpos y los del Grupo AB no tengan ningún anticuerpo, depende de un proceso de reacción cruzada entre antígenos compartidos por las bacteria Gram - de la flora intestinal y los GR. Un individuo del grupo A se hace tolerante, durante la educación tímica, a los antígenos A pero no a los B y estos estimularán la formación de anticuerpos (Isohemaglutininas, de la clase IgM). Incompatibilidad Rh (Rhesus) Depende fundamentalmente del llamado antígeno D. Una madre RhD- puede fácilmente sensibilizarse por los GR de su niño RhD+ durante el parto, pues las hemorragias de la placenta pueden transferir muchos GR del niño a la madre. Los anticuerpos que se forman (preferentemente IgG) son capaces de atravesar la placenta en otro embarazo subsiguiente y unirse a los GR fetales, opsonizándolos y llevándolos a la destrucción, lo que provoca la enfermedad hemolítica del recién nacido. Las madres RhD- se tratan profilácticamente con IgG-anti-D inmediatamente después del primer parto, lo que reduce mucho los riesgos de sensibilización. HIPERSENSIBILIDAD TIPO III La razón del comportamiento de los IC in vivo no depende solo de las cantidades absolutas de antígeno y anticuerpos sino, sobre todo, de sus proporciones relativas: entre exceso de anticuerpos y exceso débil de antígeno los IC precipitan rápidamente y tienden a localizarse en el sitio de penetración del antígeno, mientras que entre exceso Página 2 de 3 Inmunodisfunciones medio y alto de antígeno se forman IC solubles. La lesión tisular se caracteriza por la aparición de necrosis con infiltrado celular de neutrófilos La fijación del complemento inhibe la precipitación de IC por unión covalente de C3b a los mismos, lo que impide las interacciones Fc-Fc que se requieren para la formación de grandes agregados insolubles. Estos pequeños IC que contienen C3b se aclaran a través de los glóbulos rojos (Ver “propiedades del Complemento” en el Tema correspondiente) Entre las enfermedades por IC destacan la glomérulonefritis post-estreptocócica, el Lupus eritematoso sistémico, las vasculitis agudas, etc. El Lupus eritematosos sistémico es una enfermedad autoinmune en la que se producen auto-anticuerpos frente al DNA o nucleoproteínas propias y su depósito como IC provoca glomérulonefritis y artritis. HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV Esta hipersensibilidad se encuentra en muchas reacciones alérgicas a bacterias, virus, hongos y parásitos, en las dermatitis de contacto frente a ciertas sustancias químicas, y en el rechazo de tejidos transplantados. El ejemplo más conocido es la reacción de Mantoux que se produce cuando se inyecta tuberculina en la piel de un sujeto en el que la infección previa con el bacilo tuberculoso ha inducido un estado de inmunidad mediada por células (IMC). La reacción se caracteriza por eritema e induración que aparecen al cabo de varias horas (retardada) y alcanza el máximo a las 24-48 horas. Las lesiones resultan de la interacción “exagerada” entre el antígeno y el mecanismo normal de la IMC. Tras los primeros contactos, las células T de memoria reconocen al antígeno cuando entra otra vez y, si son Th1, liberan citocinas que atraen y activan a los macrófagos y también ayudan a los precursores T CD8+ citotóxicos para transformarse en células asesinas y colaborar al daño tisular. La continuidad de la hipersensibilidad retardada por antígenos persistentes da lugar a la formación de granulomas. La hipersensibilidad de contacto: dermatitis por contacto Es un ejemplo clásico de hipersensibilidad Tipo IV. La sensibilización empieza cuando un hapteno o el antígeno penetran en la piel la primera vez. Se capturan por las células de Langerhans y se presentan a las T vírgenes en el ganglio regional, lo que produce linfocitos T efectores. En un 2º contacto los linfocitos T de memoria van rápidamente hacia el sitio de contacto en la piel, reconocen al antígeno y desencadenan una respuesta inflamatoria con participación de los macrófagos. Se llaman dermatitis por contacto por desencadenarse al entra la piel (por contacto) las sustancias desencadenantes. Entre ellas están: componentes de tintes de pelo, joyas, cosméticos, calzados, venenos y vegetales. A menudo se trata de haptenos que penetran con facilidad por la piel. El penta-deca-catecol, responsable el rash cutáneo, es el hapteno de la hiedra venenosa. El níquel de las aleaciones en joyas también produce estas reacciones en el sitio de contacto con la piel. Página 3 de 3