INF- 22 Dr. Barbado ORIENTACIÓN DIAGNÓSTICA ANTE UN SÍNDROME FEBRIL PROLONGADO DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN La fiebre de origen desconocido (FOD) es un síndrome clínico producido por enfermedades comunes, que se presentan de forma atípica, en el que la fiebre es una manifestación primordial y prolongada y no existen otros síntomas o signos específicos que definirían un proceso bien determinado. Criterios clínicos 1. fiebre >38,3ºC determinada en varias ocasiones 2. de duración 3 semanas 3. en la que no se llega a un diagnóstico definitivo después de una semana de estudio hospitalario. El segundo criterio excluye: - fiebres de corta duración autolimitadas - enfermedades víricas comunes - rickettsiosis, fiebre Q, psitacosis - fiebre postoperatoria El primer criterio elimina: - hipertermia habitual, distermias - febrícula - ritmo circadiano exagerado - síndrome de fatiga crónica El tercer criterio (la “primera semana de estudio en el hospital”) ha estado en controversia desde que se propuso, pues la duración concreta del período de tiempo depende de las disponibilidades y tecnología de cada hospital. Por ello, se considera más operativo utilizar el concepto de “primer nivel de estudio” (anamnesis, E.F. y pruebas diagnósticas iniciales), en lugar de ceñirse rígidamente a un número predeterminado de días. Aunque esta definición se ha usado desde hace más de 30 años, Durack y Street han propuesto una nueva clasificación de la FOD: - FOD clásica - FOD nosocomial - FOD neutropénica - FOD asociada a VIH Criterios diagnósticos para cada categoría de FOD FOD CLÁSICA -Fiebre 38,3ºC determinada en varias ocasiones. ->3 semanas de duración. INF-22 1/12 -Ausencia de diagnóstico etiológico después de 3 días de estancia en el hospital o 3 visitas extrahospitalarias, a pesar de las investigaciones apropiadas. FOD NOSOCOMIAL -Fiebre 38,3ºC determinada en varias ocasiones en un paciente hospitalizado en una unidad de agudos. -La infección no está presente ni en período de incubación a su ingreso. -No se ha establecido el diagnóstico después de 3 días de estudio, que debe incluir la incubación de los cultivos durante al menos 2 días. FOD NEUTROPÉNICA -Fiebre 38,3ºC determinada en varias ocasiones. -<500 neutrófilos/l. (o en riesgo de disminución por debajo de este nivel en 1-2 días). -No se ha realizado el diagnóstico después de 3 días de estudio, que debe incluir la incubación de cultivos al menos 2 días. FOD ASOCIADA A VIH -Fiebre 38,3ºC determinada en varias ocasiones. -Serología positiva frente al VIH. -Fiebre de >4 semanas de duración en el paciente ambulatorio y >3 días si el paciente se encuentra hospitalizado. -Ausencia de diagnóstico etiológico después de 3 días de hospitalización a pesar de las investigaciones apropiadas, incluyendo al menos 2 días de incubación de los cultivos. Causas de FOD (sobre todo se refiere a la FOD clásica) - Infecciones 40% Neoplasias 30% Conectivopatías 15% Enfs diversas o miscelánea 7% Sin causa demostrable 8% Sin embargo, estas frecuencias se han modificado debido a cambios evolutivos: - disminución o desaparición de algunas enfermedades (por ejemplo, fiebre reumática) aparición de nuevas enfermedades (Lyme, VIH, sdr de fatiga crónica) nuevas metodologías diagnósticas (nuevos procedimientos inmunológicos, serológicos, cultivos, PCR, etc) aumento de enfermedades con IS grave (IS st secundaria a ttos) Estos cambios han hecho que, actualmente, sean mucho más frecuentes las conectivopatías como causa de FOD que las infecciones, las cuales se han conseguido controlar en cierta medida. Sin embargo, a pesar de que esto es la realidad clínica, a la hora del examen MIR o examen de infecciosas de 6º, la causa más frecuente de FOD son las infecciones (y dentro de éstas, la TBC). INF-22 2/12 FOD CLÁSICA Las enfermedades infecciosas son la 1ª causa de FOD (40%), seguida de las neoplasias (30%) y las vasculitis y colagenosis (10-15%). Un 7% se debe a enfermedades diversas y en el 10% no se llega a un diagnóstico definitivo. 1. ENFERMEDADES INFECCIOSAS El uso universal de cultivos microbiológicos y la generalización de los potentes antibióticos de amplio espectro pueden haber reducido el número de infecciones que provocan FOD. La TBC sigue siendo la infección más a menudo responsable de FOD en España. Suele tratarse de TBC miliares de origen extrapulmonar, que producen Rx de tórax normal y que con frecuencia sólo se diagnostican en la necropsia. En ancianos puede ser difícil de diagnosticar porque las manifestaciones radiológicas de la tuberculosis miliar pueden tardar en aparecer desde el inicio de la fiebre y la reacción a la tuberculina suele ser negativa. Los síndromes mononucleósicos prolongados producidos por CMV (en trasplantados, hemodiálisis, etc), VEB o VIH son cuadros en los que el retraso de la respuesta de anticuerpos induce a confusión en relación con su causalidad en casos de FOD. Los abcesos intraabdominales pueden cursar exclusivamente con fiebre y ser, por ejemplo, la primera manifestación de la perforación de una víscera hueca, que pasó inadvertida en un anciano. La mayoría de los abcesos intraabdominales causantes de FOD son intrahepáticos, perinefríticos o subfrénicos. Actualmente los abcesos son excepcionales como causa de FOD. La endocarditis infecciosa puede cursar exclusivamente con fiebre y, de hecho, es una causa frecuente de FOD. Puede tratarse de una fiebre Q crónica (endocarditis con hemocultivo negativo). Otras infecciones responsables de FOD menos frecuentes son: - colecistitis, colangitis - osteomielitis (pensar en ella sobre todo cuando se ha implantado una prótesis), abscesos paravertebrales, espondilodiscitis - infecciones de los senos paranasales (sinusitis) - infeccioes de las vías urinarias - Leishmaniasis - La leptospirosis a partir de la primera semana de la enfermedad no puede ser diagnosticada mediante hemocultivos y puede ser causa de FOD en zonas endémicas hay que proceder a su estudio serológico - Enfermedad de Whipple; para su diagnóstico es necesario realizar la biopsia intestinal - En nuestro entorno la fiebre Q, si exceptuamos la forma crónica de endocarditis con cultivo negativo, no debe ser causa de FOD gracias a las técnicas serológicas que deben realizarse en todo paciente con fiebre prolongada antes de que cumpla los criterios de FOD. 2. NEOPLASIAS Las neoplasias como causa de FOD han disminuido gracias a los avances en las técnicas diagnósticas. La fiebre en ocasiones precede a la neoplasia, siendo su manifestación principal o dominante. INF-22 3/12 Las neoplasias que con mayor frecuencia cursan con FOD son los linfomas (tanto EH como los LNH). Suelen corresponder a formas de presentación con adenopatías retroperitoneales y que se hallan en estadios avanzados de la enfermedad. Las leucemias también pueden ser causa de FOD. De los tumores sólidos, son sobre todo los carcinomas epiteliales los que pueden causar FOD y, de éstos, el cáncer de colon, el hipernefroma, carcinoma pancreático, de estómago y las neoplasias hepáticas primitivas o metastásicas son los que lo hacen con mayor frecuencia. De los tumores benignos que pueden ser origen de FOD, destaca el mixoma auricular. 3. CONECTIVOPATÍAS Y VASCULITIS Actualmente, la incidencia de LES como causa de FOD ha disminuido debido al diagnóstico inmunológico. En la actualidad, las causas más a tener en cuenta dentro de este apartado son las vasculitis sistémicas (sobre todo la PAN clásica y la arteritis de células gigantes) y la enfermedad de Still del adulto. 4. MISCELÁNEA *Enfermedades granulomatosas. Ej. hepatitis granulomatosa, sarcoidosis, enfermedad de Crohn. -La hepatitis granulomatosa puede tener una etiología múltiple: ·infecciosa (tuberculosis, brucelosis, fiebre Q, salmonelosis). ·neoplásica (linfoma). ·sarcoidósica. Cuando no se llega a ninguna etiología hablamos de granulomatosis hepática idiopática. -La sarcoidosis puede presentarse sólo con fiebre, aunque generalmente aparece afección pulmonar, ganglionar y cutánea. -La enfermedad de Crohn presenta en ocasiones manifestaciones extraintestinales o la clínica digestiva tarda en aparecer a veces es necesario hacer un estudio digestivo con contraste baritado en el protocolo diagnóstico de la FOD. Otras enfermedades intestinales (ej. colitis ulcerosa, diverticulosis de colon) pueden provocar FOD, aunque con menor frecuencia que la enfermedad de Crohn. *La FOD puede ser la única manifestación de tromboembolias pulmonares de repetición (generalmente microembolias). *La fiebre mediterránea familiar cursa con fiebre, dolor toraco-abdominal, artralgias y cefalea. La fiebre puede ser intermitente o prolongada y en ocasiones es el signo predominante. Puede afectar a individuos sin relación aparente con las poblaciones judía, árabe o aramea. *La enfermedad de Fabry, con depósito de lípidos por un déficit enzimático, también puede ser responsable de la FOD. *Fármacos. Es muy importante en la anamnesis identificarlos y suprimir aquellos que no sean imprescindibles. Algunos fármacos que pueden ser causa de fiebre: salicilatos, penicilina, anfotericina B, antitérmicos, barbitúricos, cefalosporinas, fenitoína, rifampicina… *Enfermedades hepáticas. INF-22 4/12 Ej. hepatitis alcohólica, hepatitis crónica activa, cirrosis hepática. En ocasiones, la fiebre en el cirrótico no es debida a la enfermedad, sino a complicaciones infecciosas. *Tiroiditis subaguda de De Quervain. *La neutropenia cíclica se caracteriza por la depresión de la cifra de leucocitos cada 21 días, con aumento de predisposición a las infecciones, con lo cual pueden surgir cuadros de fiebres periódicas y recurrentes. *La febrícula (37,3-38ºC) prolongada puede aparecer en mujeres jóvenes y ser fisiológica. Se explica por un anormal ritmo circadiano y se presenta de forma intermitente acompañada de otras manifestaciones inespecíficas. No cumple criterios de FOD y no suelen ser necesarias exploraciones que pueden resultar peligrosas y costosas. La febrícula prolongada a partir de la edad media de la vida debe valorarse como una fiebre elevada. *La fiebre facticia y autoinducida es responsable de al menos el 3% de las FOD (según Dr Barbado hasta el 17%). Se consigue por la manipulación del termómetro o la inoculación de ciertas sustancias (orina, heces). Suele ser muy prolongada. Con frecuencia se trata de mujeres que tienen algún tipo de relación con la profesión sanitaria. Trastornos psíquicos o psicológicos subyacentes: oscilan entre las neurosis o trastornos más profundos de la personalidad. *Causas neurológicas de FOD: tumores hipotalámicos, TCE. FOD NO DIAGNOSTICADA En un porcentaje de casos (15%) no se consigue llegar a un diagnóstico etiológico. En la mayoría de los casos (12%) se trata de procesos benignos autolimitados. En el resto de casos, queda una fiebre persistente. METODOLOGÍA DIAGNÓSTICA DE LAS FOD PRIMERA ETAPA (EXPLORACIONES DE PRIMERA LÍNEA) ANAMNESIS -Domicilio habitual. -Ocupación del paciente y profesiones anteriores, aficiones. -Contacto con animales. -Viajes. -Hábitos tóxicos. -Hábitos sexuales. -Ingesta de fármacos. -Contacto con pacientes con enfermedades infecciosas. -Antecedentes de enfermedades anteriores e intervenciones quirúrgicas. -Antecedentes familiares. -Tiempo de evolución desde el inicio del cuadro clínico. -Sintomatología acompañante. -Si duración >6 meses hay que pensar fundamentalmente en colagenosis o enfermedades granulomatosas y en la fiebre simulada. INF-22 5/12 EXPLORACIÓN FÍSICA Exhaustiva. Debe repetirse con frecuencia, dado que puede cambiar a lo largo del estudio. -Valoración del estado general del paciente. -Explorar toda la superficie corporal. -La exploración de la piel debe ser sistemática en busca de lesiones cutáneas. -Explorar las arterias temporales, en pacientes de edad avanzada. -Palpación del cuello, que puede aportarnos datos acerca de patología tiroidea (tiroiditis). -Auscultación cardíaca. -Palpación abdominal. -Búsqueda de adenopatías sistemática. -Fondo del ojo. EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS QUE DEBEN REALIZARSE ANTES DE CONSIDERAR QUE UNA FIEBRE ES DE ORIGEN DESCONOCIDO. EXÁMENES COMPLEMENTARIOS DE PRIMERA LÍNEA (PRIMERA ETAPA) -Hemograma completo, incluyendo recuento diferencial y plaquetas. -VSG. -Bioquímica sistemática, que incluya transaminasas, FAL, LDH, CK y bilirrubina. -Proteinograma. -Analítica de orina, incluyendo examen microscópico. -Sangre oculta en heces. -Proteína C reactiva. -Anticuerpos antinucleares (ANA) y ANCA -Factor reumatoide (látex). -Hemocultivos en medios aerobio y anaerobio. -Urinocultivo. -Cultivos de esputo y baciloscopia, si existen síntomas broncopulmonares. -Cultivos de heces, si existen síntomas intestinales. -Serología: ·Brucelosis. ·Coxiella burnetii (fiebre Q). ·Lúes. ·VEB. ·CMV. ·Toxoplasmosis. ·HIV. -Gota gruesa si el paciente ha viajado a ciertas zonas geográficas. -Radiología simple de tórax y abdomen. -Ecografía abdominal (técnica inocua y barata, útil en la localización de abcesos y tumores) -Actualmente se incluye como estudio de primera línea la TAC toraco-abdominal (supera a la Eco en la detección de masas retroperitoneales). -ECG. -PPD (reacción de Mantoux). -Retirar todos los fármacos que no sean imprescindibles. SEGUNDA ETAPA (EXPLORACIONES DE SEGUNDA LÍNEA) -Reevaluar al paciente y repetir con frecuencia la exploración física completa. -Repetir los exámenes básicos de laboratorio, la Rx tórax y los cultivos de sangre y orina. -Si la VSG es normal se pueden excluir la endocarditis bacteriana, la arteritis temporal, el linfoma y la mayoría de las conectivopatías. INF-22 6/12 -Algunas enfermedades como el LES, tuberculosis miliar, linfoma y brucelosis suelen cursar con leucopenia. -La esosinofilia puede sugerir periarteritis nodosa y enfermedad de Hodgkin, entre otras. -A las 3 semanas de la realización de las pruebas serológicas se debe repetir un nuevo estudio para valorar la seroconversión. EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS DE SEGUNDA LÍNEA -Temperatura rectal/pulso. -Exploración ginecológica. -Exploración otorrinolaringológica. -Determinación de T3, T4 y TSH. -Inmunoelectroforesis en suero y orina. -ECA (enzima conversora de angiotensina). -Determinaciones inmunológicas convencionales: Anti-DNA, anti-ENA y ANCA. -Crioglobulinas. -C3, C4 y CH50. -Serología según sospecha, frente a Yersinia, Leptospira, Chlamydia, Mycoplasma, Legionella y Borrelia burgdorferi. -Hemocultivos incubados durante más de 1 semana. -Cultivos de micobacterias en sangre y orina (incluyendo baciloscopia en orina). -Estudio de parásitos y quistes en heces. -Radiografía de senos paranasales. -Radiografía de sacroilíacas. -Ortopantografía dental. -Ecografía cardíaca (se puede realizar en la primera etapa si existen soplos). -Ecografía pélvica. -TC torácica y abdominal (actualmente incluida en primera línea). -Gammagrafía pulmonar de ventilación/perfusión, para descartar las tromboembolias pulmonares múltiples. -Gammagrafía ósea. -Estudios isotópicos: gammagrafía con galio o indio, para buscar focos infecciosos, inflamatorios y tumorales (Ga-67 es útil en el estudio de la sarcoidosis; Tc-99 en osteomielitis y In-111 en la enfermedad de Crohn y otras enfermedades crónicas). TERCERA ETAPA (EXPLORACIONES DE TERCERA LÍNEA) -Evaluaciones periódicas del paciente que incluyan la repetición de la radiología de tórax y analítica sistemática. EXPLORACIONES DE TERCERA LÍNEA -Serología de hepatitis B. -Test de anergia cutánea. -Inmunoglobulina D en suero. -Punción lumbar. -Enema baritado de colon. -Tránsito intestinal. -Endoscopia digestiva alta. -Colonoscopia. -Broncoscopia con lavado broncoalveolar. -Electromiografía. -Mamografía. INF-22 7/12 -Angiografía abdominal y renal (especialmente útil cuando se sospecha vasculitis necrotizantes sistémica, en la que pueden visualizarse aneurismas saculares). -TC craneal. -RMN (útil cuando se sospecha lesión vertebral o paravertebral). -Biopsia hepática y cultivo para micobacterias, otras bacterias y hongos. -Biopsia de cresta ilíaca (MO) y cultivo para micobacterias, Brucilla y otras bacterias. -Biopsia de ambas arterias temporales. -Biopsia de ganglios linfáticos. Se realizará con anterioridad si se evidencian adenopatías valorables (puede ser de gran utilidad la PAAF). -Biopsia intestinal. -Biopsia muscular (si hay algún grupo muscular doloroso). -Biopsia de piel, nervio y músculo (si hay sospecha de vasculitis sistémica). -Biopsia de una presunta masa tumoral (generalmente ha sido diagnosticada antes con TAC). En general, las biopsias son las pruebas de mayor rentabilidad diagnóstica y las que habitualmente dan el diagnóstico de FOD. En ausencia de localidad infecciosa, las biopsias más rentables son la hepática y la de MO. La biopsia hepática, sobre todo cuando hay alteraciones de la bioquímica hepática, parece tener una mayor rentabilidad diagnóstica que la de la cresta ilíaca, aunque esta última es de gran utilidad para el diagnóstico de neoplasias de estirpe hematológica e infiltración por procesos infecciosos o neoplasias sólidas. CUARTA ETAPA (EXPLORACIONES DE CUARTA LÍNEA) Llegado a este punto es de gran importancia el estado general del paciente a la hora de tomar decisiones desde el punto de vista diagnóstico y terapéutico: ·si el paciente presenta un buen estado clínico y no tiene pérdida de peso se puede tomar una actitud expectante. ·si se deteriora el estado general de forma progresiva se puede realizar alguna exploración invasiva. La laparoscopia se utiliza con menos frecuencia debido a su baja rentabilidad diagnóstica (sólo contribuye al diagnóstico de la tuberculosis peritoneal, que en la actualidad se puede realizar por otros métodos diagnósticos mucho menos invasivos). La laparotomía exploradora es una técnica poco necesaria y de escasa rentabilidad. Se debe tener en cuenta el riesgo-beneficio y nunca deberá realizarse sin haber hecho antes una ecografía abdominal, TC y gammagrafía con 16Ga o leucocitos marcados con 111In. En general no se aconseja la realización de ensayos terapéuticos antes de establecer un diagnóstico etiológico, debido a que: ·pueden inducir confusión. ·producir una falsa sensación de seguridad. ·causar efectos tóxicos. ·favorecer sobreinfecciones. ·enmascarar el cuadro clínico y, por tanto, retrasar el diagnóstico definitivo. Si se opta por el tto. empírico los tratamientos deberán ser lo más específicos posible. La antibioterapia empírica (antibióticos de amplio espectro) nunca estará indicada. La utilización de tuberculostáticos se podría realizar si se evidencia deterioro del estado general y existe sospecha fundada de tuberculosis. Se podrían emplear salicilatos o glucocorticoides si se sospecha la enfermedad de Still. El naproxeno puede ser de utilidad para diferenciar la fiebre asociada a neoplasias de la debida a otros procesos. Pero la utilización de glucocorticoides y AINE puede enmasca la fiebre y diseminar la infección desaconsejados hasta que se haya descartado una infección y exista una sospecha razonable de estas otras enf. mencionadas y el estado general del paciente esté muy deteriorado. INF-22 8/12 EXPLORACIONES DE CUARTA LÍNEA -Laparotomía (si deterioro del estado general o sintomatología abdominal). Cuando todos los demás estudios han sido negativos, a veces se ha recurrido a la laparotomía exploradora, aunque en la actualidad ha sido sustituida por las modernas técnicas de imagen y de biopsia dirigida. Por ello, actualmente, antes que una laparotomía, es preferible realizar una laparoscopia diagnóstica con toma de biopsias laparoscópicas de muestras de ganglios linfáticos o hepáticas). -Ensayar tratamiento. -Alta y posterior reevaluación. FOD NEUTROPÉNICA (fotocopias) Criterios clínicos Etiología FOD NOSOCOMIAL Criterios clínicos Etiología FOD ASOCIADA A VIH La fiebre es muy frecuente en los pacientes con infección por VIH, sobre todo en etapas avanzadas de la enfermedad, en relación con infecciones oportunistas, que se pueden presentar de forma atípica y con frecuencia carecen de sintomatología focal. -La etiología más frecuente es la tuberculosis. Predominio de las formas extrapulmonares y diseminadas en la infección por VIH avanzada. -A continuación se sitúa la leishmaniasis, micobacteriosis atípicas y los linfomas. -En el 6-22% de los casos no se identifica la causa. Escasa frecuencia de la fiebre en relación con el propio VIH. Puede coexistir más de una causa de fiebre. De forma contraria a la FOD clásica, el tratamiento empírico se podría instaurar en los casos que no se ha llegado a un diagnóstico etiológico definitivo a pesar de la realización de las exploraciones complementarias adecuadas y especialmente la utilización de tuberculostáticos. Si la respuesta es inadecuada en un espacio razonable de tiempo se podría considerar el tratamiento de la leishmaniasis (sobre todo en zonas endémicas) o para micobacterias atípicas. PROTOCOLO DIAGNÓSTICO DE LA FOD EN LA INFECCIÓN POR VIH *Primera etapa. -Anamnesis y exploración física exhaustivas. -Analítica de sangre (hemograma y bioquímica) y orina. -Radiología de tórax. -Radiografía de senos paranasales. -Ecografía abdominal. -Ecocardiografía (si existe drogadicción parenteral). -Hemocultivos convencionales y de micobacterias. -Cultivos de esputo convencionales, tinciones para Pneumocystis, baciloscopia y cultivos para micobacterias. -Urocultivo y cultivos de micobacterias. INF-22 9/12 -Estudio microbiológico de heces. -Serología de toxoplasmam lúes, CMV, Brucella, Salmonella, Coxiella, Leishmania y antígeno criptocócico (látex). -Estudio del fondo del ojo. *Segunda etapa. -TC toraco-abdominal. -TC craneal/RM craneal. -Punción lumbar. -Cultivos para CMV. -Broncoscopia con lavado broncoalveolar. -Biopsia hepática con cultivo para micobacterias, Leishmania y estudio histológico. -Biopsia de médula ósea con cultivo para micobacterias, Leishmania y estudio histológico. -Otras, si aparecen síntomas o signos locales. FIEBRE EPISÓDICA RECURRENTE (no se dio en clase) Se puede considerar una subcategoría de la FOD clásica. Se define como la FOD clásica con períodos de apirexia de al menos 2 semanas. Etiología: las enfermedades infecciosas, las neoplasias y las conectivopatías-vasculitis solamente representan el 20% y son mucho más frecuentes las entidades incluidas en el grupo de miscelánea. No se llega al diagnóstico etiológico en la mitad de los casos. Pronóstico: es mejor que en la FOD clásica. El diagnóstico es, en muchas ocasiones, clínico, y las pruebas invasivas tienen una menor utilidad que en la FOD clásica. Las pruebas serológicas e inmunológicas no suelen aportar datos relevantes y sí en cambio la ecografía y TC abdominales, estudios radiológicos con contraste baritado (tránsito intestinal y enema opaco) y los estudios gammagráficos. Aunque el planteamiento diagnóstico puede ser similar al de la FOD clásica, deben de tenerse en cuenta las causas más frecuentes que la producen, así como la elección de los procedimientos diagnósticos. INF-22 10/12