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Síntesis de ciclobutan-D-aminoácidos por
reacción de cicloadición [2+2]
A. Avenoza, J. H. Busto, N. Canal, G. Jiménez-Osés, J. M. Peregrina,
M. Pérez-Fernández
Grupo de Síntesis Química de La Rioja, UA-CSIC, Departamento de
Química, Universidad de La Rioja, 26006 Logroño. E-mail:
hector.busto@dq.unirioja.es. Fax: +34 941 299621
Los derivados de aminoácidos que incluyen ciclobutano en su estructura son compuestos que han sido relativamente poco investigados.1
Por otra parte, la síntesis de ciclobutan-D-aminoácidos sustituidos en la posición 2 no ha sido estudiada en profundidad y sólo podemos
encontrar unos pocos métodos en la literatura.2
La cicloadición [2+2] es una de las reacciones más utilizadas para la obtención de ciclos de cuatro miembros y puede tener lugar
fotoquímica o térmicamente. La cicloadición [2+2] por vía fotoquímica tiene lugar generalmente de forma concertada, aunque también puede
implicar la formación de radicales y transcurrir por pasos. Cuando transcurre mediante el estado fundamental, el proceso puede ser
concertado mediante una aproximación supra-antara, (por ejemplo en la reacción entre cetenas y alquenos), o por pasos a través de un
intermedio iónico, siendo esta última la más común.3
OEt
EtO
CO2Me
OEt
OEt
OEt O
OMe
+
NHAc
OEt
MeO2C
NHAc
NHAc
OEt
OEt
CO2Me
NHAc
OEt
OEt
CH2OH
NHAc
90 %
O
90 %
O
Cicloadición [2+2] térmica vía intermedio iónico
67 %
CH2OTBDPS
NHAc
CH2OTBDPS
NHAc
‡
''G
64 %
E (Kcal/mol)
COOH
NHAc
TS2
TS1
30
Eact= 33,70
1.71 Å
CH2OH
NHAc
''E
2.95 Å
40
ZW
91 %
Rayos X
0
1.57Å
1.81 Å
97 %
CH2OH
NHAc
50 %
COOH
NH3+Cl-
E'act= 28,05
20
10
CY
0
Esquema sintético para la obtención del ácido 1amino-2-metilenciclobutano-1-carboxílico
DMK + AAM
-10
camino de mínima energía (MEP)
Perfil computacional de reacción realizado con
Onsager/B3LYP/6-31+G*
Superficie de potencial electrostático (ESP)
reflejando la densidad electrónica del intermedio
Las condiciones óptimas para la cicloadición se consiguieron
en tBuOH como disolvente a 83 °C para dar un 64% de
rendimiento del producto deseado. Para el cálculo computacional
y dada la naturaleza altamente polar de las especies involucradas
en esta reacción fue necesario llevar a cabo todas las
optimizaciones y cálculos de frecuencias en disolución. En estas
condiciones, se encontró un perfil de energía de dos pasos con un
intermedio iónico (ZW) y dos barreras de activación (TS1 y TS2).
Desde el punto de vista energético es preciso observar la elevada
contribución de los térmicos entrópicos a la energía libre final, ya
que supone que la reacción pase de exotérmica (''G‡ = -5.95
Kcal/mol) a endotérmica (''G‡ = 10.56 Kcal/mol).
Siguiendo con la ruta sintética y tras diversas
transformaciones de los grupos funcionales, junto con una
reacción de Wittig, podemos llegar en siete etapas al aminoácido
final con un buen rendimiento. La estructura de metilenciclobutano
fue corroborada mediante difracción de rayos X de uno de los
compuestos de la ruta.
REFERENCIAS:
[1] Avontins, F. Russ. Chem. Rev. 1993, 62, 897-906.
[2] a) Volk, F-J.; Wagner, M.; Frahm, A. W. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 497502.
b) Truong, M.; Lecornué, F.; Fadel, A. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 1063-1072.
[3] Advanced Organic Chemistry. Parte B. 4ª Edición. Eds.: Carey, F. A.; Sundberg,
R. J. Sección 6.3, 367-370. Plenum Press, New York, 2001.
AGRADECIMIENTOS:
Esta investigación está financiada por:
El Ministerio de Ciencia y Tecnología (PPQ2001-1305), la
Universidad de La Rioja (beca de G. J.-O.) y la Comunidad
Autónoma de La Rioja (beca de N.C. y M. P.-F.)