Adrenocorticosteroides y Antagonistas Adrenocorticales 2012 Adrenocorticoesteroides Son moléculas esteroides producidas y liberadas por la corteza suprarrenal Diagnostico y tratamiento La secreción esta controlada por la liberación hipofisaria de corticotroprina (ACTH) 21 22 18 19 2 3 HO 1 4 10 5 11 9 6 12 13 14 24 20 26 23 17 16 15 25 27 8 7 H Numeración 1 Biosintesis de Glucocorticoides y Mineralocorticoides Relaciones estructura/actividad Grupos funcionales esenciales y que delinean la actividad aldosterona o cortisol: 1. doble enlace en 4 2. C3 cetona 3. C20 cetona • Grupos funcionales esenciales para actividad glucocorticoide: 1. C21 hidroxil 2. C11 cetona o hidroxil Sitios (numerados) de la estructura básica glucocorticoide (hidrocortisona) que son modificados químicamente para producir los agentes terapéuticos comunes- los grupos químicos adicionados están en negrilla . • Cortisona: grupo = 0 en posición 11. • Fluorohidrocortisona es hidrocortisona con un 9- fluoruro. • Prednisolona es hidrocortisona con un doble enlace en posicion 1,2. • Prednisona es cortisona con un doble enlace en posición 1,2. • Metilprednisolona es prednisolona con un grupo 6 metil. • Dexametasona es prednisolona con un grupo 16- metil. • Betametasona es prednisolona con un grupo 16- metil. Glucocorticoides y Mineralcorticoides Relaciones estructura/actividad In vivo, C11 cetona es reducida a grupo - hidroxil. (Esta es la razón de porqué la cortisona es activa como agente antiinflamatorio). • Para glucocorticoides, el grupo C17 -hidroxil aumenta la actividad, pero no es esencial. P. Ej., corticosterona es activa pero carece de un grupo C17 hidroxil. 2 Análogos esteroides con actividad antiinflamatoria Agregar fluor to C9. 9- -fluorocortisol : 10 X mas actividad que cortisol. Pero 125 veces la actividad mineralcorticoide se pierde considerable especificidad ! Agregar doble enlace en C1. Prednisolona (1,2-dehidrocortisol) prednisona (1,2-dehidrocortisona): 5 X compuesto madre, cortisol y cortisona respectivamente. No cambio en actividad mineralocorticoide Agregar un grupo C16 metil. Ya sea a la cara o , actividad glucocorticoide y actividad mineralocorticoide para una selectividad en general aumentada. Adrenocorticoesteroides Clasificación Glucocorticoides Mineralcorticoides Los que tienen actividad andrógena o estrógeno Cortisol Aldosterona Dehidroepiandrosterona en su forma sulfatada (DHEAS) Glucocorticoides naturales - (cortisol) Llamado también hidrocortisona Efectos fisiológicos Regulación del metabolismo intermedio Función cardiovascular Crecimiento e inmunidad Sistema nervioso central regula su síntesis y secrecion El cual es muy sensible a retroalimentación negativa por el cortisol circulante y glucocorticoides exógenos 3 Glucocorticoides naturales - (cortisol) El cortisol se sintetiza a partir del colesterol Se secretan 10 a 20mg de cortisol Velocidad de secreción sigue un ritmo circadiano, regido por pulsos irregulares de ACTH Que alcanza su máximo en las 1as. horas de la mañana y después de los alimentos Glucocorticoides naturales 90% se fija a la globulina fijadora de cortisol (CBG) 5-10% queda libre > 30 µg/ dL CBG se satura y aumenta la concentración de cortisol libre La vida media del cortisol es de 60 a 90 min Esta puede aumentar cuando se administra hidrocortisona 1/3 de cortisol se excreta en la orina Se conjugan con ac. Glucoronico o con sulfato Glucocorticoides naturales Mecanismos de acción Efectos mediados por receptores de glucocorticoides ampliamente distribuidos Ingresa a la célula y se une al receptor induciendo cambios conformacionales El complejo ligando receptor unido se transporta hacia el núcleo donde interactúa con DNA y proteínas nucleares 4 Glucocorticoides naturales Mecanismos de acción Se han identificado dos genes para el receptor de glucocorticoides Codifica al clásico receptor gluocorticoide Codifica al receptor mineralocorticoide Los glucocorticoides afectan la secreción de varias hormonas Por medio de la alteracion de los niveles de AMPc y cambios en la polimerizacion dinámica de la actina Glucocorticoides naturales Efectos fisiológicos Influyen en la función de la mayoría de las células en el cuerpo Efectos metabólicos en la secreción o administración se deben a las acciones directas de estas hormonas en la célula efectos importantes son resultado de las respuestas homeostáticas ocasionadas por la insulina y el glucagon Efectos permisivos: en su ausencia muchas funciones se vuelven deficientes Glucocorticoides naturales Efectos metabólicos Tienen importantes efectos sobre carbohidratos, proteínas y metabolismo de los lípidos Estimulan la gluconeogénesis Se requieren para la síntesis de glucógeno en ayuno Aumentan los valores de glucosa Estimulan la liberación de insulina e inhiben la captura de glucosa por las células musculares Estimulan la lipólisis La creciente secreción de insulina estimula la lipogénesis 5 Glucocorticoides naturales Efectos catabólicos Poseen efectos catabólicos en: Tejido linfoide y conjuntivo Músculo Lípidos Piel Las cantidades suprafisiologicas de glucocorticoides originan disminución en la masa muscular y debilidad Causa de osteoporosis en el síndrome de Cushing En niños, reducen el crecimiento Glucocorticoides naturales Efectos antiinflamatorios e inmunosupresores Reducen en gran medida las manifestaciones de la inflamación Después de una dosis de glucocorticoides de acción corta, la concentración de neutrófilos se incrementa mientras que la de eosinofilos y basofilos disminuye El aumento de los neutrófilos se debe al incremento de flujo de entrada a la sangre a partir de la medula ósea Y a una menor migración a partir de los vasos sanguíneos Reducen la síntesis de prostaglandinas, leucotrienos y factor activador de plaquetas Glucocorticoides naturales Efectos antiinflamatorios e inmunosupresores Pueden reducir la expresión de ciclooxigenasa 2 Generan vasoconstricción cuando se aplican directamente a la piel Con grandes dosis se disminuye la producción de anticuerpos 6 Glucocorticoides naturales Otros efectos La insuficiencia suprarrenal ocasiona un retardo notable del ritmo α y se relaciona con depresión psiquíatrica Cantidades aumentadas producen trastornos de conducta en humanos Grandes dosis pueden incrementar la presión intracraneal Los glucocorticoides administrados de forma crónica suprimen la liberación hipofisiaria de ACTH, GH, TSH y LH Grandes dosis se relacionan con el desarrollo de ulceras pépticas Glucocorticoides naturales Otros efectos Promueven la redistribución de la grasa corporal Antagonizan el efecto de la vitamina D sobre la absorción del calcio Incrementan la cantidad de plaquetas y eritrocitos En ausencia de cantidades fisiológicas de cortisol, se deteriora la función renal Aumenta la secreción de vasopresina Desarrolla la incapacidad para excretar una carga de agua de manera normal Efecto importante sobre el desarrollo de los pulmones fetales Glucocorticoides naturales Absorción rápida y completa por vía oral Sus acciones son similares a las del cortisol, se fijan a las proteínas intracelulares específicas y originan los mismos efectos Tienen diferentes proporciones de potencia glucocorticoide y mineralocorticoide 7 Combinaciones de modificaciones que optimizan la actividad antiinflamatoria Betametasona: 25 veces actividad de cortisol. Dexametasona: 30 veces Triamcinolona (un hidroxil en vez de un grupo metil) duración de acción < que beta y dexametasona. Potencia = Ninguno tiene actividad mineralocorticoide. Drogas de prescripción Glucocorticoides de acción corta Acetato de Cortisona): manejo de insuficiencia adrenocortical. Accion: inflamación por supresión de la migración de PMN y reversión de la permeabilidad capilar aumentada. • Hidrocortisona - Cortisol manejo de insuficiencia adrenocortical, alivio de inflamación en dermatosis corticoide-sensibles, y tto. adjunto de colitis ulcerativa. Accion Intermedia Prednisona : Indicación: Tto. de insuficiencia adrenocortical , hipercalcemia, desórdenes reumáticos y de colágeno; enf. dermatológica, ocular, respiratoria, gastrointestinal y neoplásica; trasplante de órgano, etc. No disponible en inyección - se debe usar prednisolona para inyección! Prednisolona : Tto. de conjuntivitis palpebral y bulbar, lesiones corneales químicas, por radiación, quemaduras térmicas o penetración por cuerpo extraño; desórdenes endocrinos, reumáticos, enf. del colágeno, enf. dermatológicas, estados alérgicos, enf. respiratorias, desórdenes hematológicos, neoplasias y enf. gastrointestinales. Recomendada para personas con enfermedad hepática incapaces de activar prednisona!. Se puede dar i.v. 8 Acción Intermedia Triamcinolona: Indicada por inhalación para control de asma bronquial y condiciones broncoespásticas relacionadas; sistémicamente para insuficiencia adrenocortical, desórdenes reumáticos, estados alérgicos, enf. respiratorias, LES y otras enfermedades que requieran efectos antiinflamatorios e inmunosupresores. Metilprednisolona: Indicación primaria como agente antiinflamatorio e inmunosupresor. Acción Prolongada Dexametasona: Sistémica y localmente para inflamación crónica, y enf. alérgicas, hematológicas, neoplásicas y enf. autoinmunes; puede usarse para manejo de edema cerebral, “shock” séptico, y como herramienta de Dx. o como antiemético. • Betametasona: Indicado para dermatosis tales como dermatitis seborreica o atópica, neurodermatitis, prurito anogenital, psoriasis, y en la fase inflamatoria de la xerosis. Efectos celulares de los corticoides 9 Modelo clásico de de acción de los corticoides Farmacología Clínica Diagnostico y tratamiento de la función suprarrenal alterada Insuficiencia suprarrenal Crónica (enfermedad de Addison) Se caracteriza por: hiperpigmetación debilidad fatiga perdida de peso hipotensión incapacidad para mantener la concentración sanguínea de glucosa en el ayuno Farmacología Clínica Diagnostico y tratamiento de la función suprarrenal alterada Insuficiencia suprarrenal (Cont.) Crónica (enfermedad de Addison) estímulos nocivos, traumáticos o infecciosos puede ocasionar I.S. aguda con choque circulatorio y muerte I.S. primaria deben administrarse de 20 a 30 mg hidrocortisona al día + una hormona que retenga sal (fludrocortisona) 10 Farmacología Clínica Diagnostico y tratamiento de la función suprarrenal alterada Insuficiencia suprarrenal Aguda Debe tratarse de inmediato de la siguiente manera: Corregir las anormalidades hídricas y electrolíticas Grandes cantidades de hidrocortisona parenteral 100mg de succinato sodico de hidrocortisona o fosfato IV, q8h hasta que se estabilice el paciente Luego, bajar lo dosis gradualmente, manteniéndola por 5 días Reanudar la administración de la hormona retenedora de sal cuando la dosis de hidrocortisona sea de 50 mg/día Farmacología Clínica Diagnostico y tratamiento de la función suprarrenal alterada Hipofunción e hiperfunción adrenocortical Hiperplasia suprarrenal congénita Se caracteriza por defectos específicos en la síntesis de cortisol Farmacología Clínica Diagnostico y tratamiento de la función suprarrenal alterada Hipofunción e hiperfunción adrenocortical Síndrome de Cushing Suele ser resultado de de hiperplasia suprarrenal bilateral secundaria a un adenoma hipofisario suprarrenal secretor de ACTH. Hipersecreción de glucocorticoides Cara pletórica redonda y tronco obeso 11 Farmacología Clínica Diagnostico y tratamiento de la función suprarrenal alterada Hipofunción e hiperfunción adrenocortical Síndrome de Cushing Puede haber perdida de proteínas lo cual puede conducir a: Desgaste muscular adelgazamiento de piel estrías púrpura lesiones fáciles cicatrización deficiente y osteoporosis Trastornos graves: Trastornos mentales hipertensión y diabetes Farmacología Clínica Diagnostico y tratamiento de la función suprarrenal alterada Hipofunción e hiperfunción adrenocortical Aldosteronismo Primario: suele originarse por producción excesiva de aldosterona a partir de un adenoma suprarrenal, secreción anormal por glándulas hiperplásicas o por un tumor maligno Hipertensión, debilidad, tetania debido a la perdida renal de potasio la cual ocasiona hipopotasemia, alcalosis e hipernatremia Farmacología Clínica Diagnostico y tratamiento de la función suprarrenal alterada Hipofunción e hiperfunción adrenocortical Aldosteronismo En hiperaldosteronismo 2ario: valores bajos de actividad de renina plasmática y angiotensina II Tratamiento con espironolactona produce buenos resultados 12 Farmacología Clínica Diagnostico y tratamiento de la función suprarrenal alterada Uso de glucocorticoides para fines diagnósticos En enfermedad de Cushing se reduce la [ ] de hormona en un 50% En individuos no suprimidos y ACTH baja, estamos en presencia de un tumor suprarrenal productor de cortisol En individuos no suprimidos y ACTH elevada, estamos en presencia de un tumor ectópico productor de ACTH Farmacología Clínica Corticosteroides y estimulación de la maduración pulmonar en los fetos La maduración pulmonar del feto se regula por la secreción fetal de cortisol Grandes dosis de glucocorticoides reduce la incidencia del síndrome de insuficiencia respiratoria en los lactantes que nacen prematuros Cuando el parto se anticipa unas 34 semanas se administra una dosis inicial de 12 mg de betametasona intramuscular seguido de una dosis de 12 mg a las 18 a 24 horas. La betametasona tiene mayor transferencia al feto Farmacología Clínica Corticosteroides y padecimientos no suprarrenales Se utilizan en trastornos no suprarrenales para suprimir la inflamación y las respuestas inmunitarias Ej.: Ptes cuyo padecimiento es causado por la respuesta inmunitaria 13 Toxicidad Efectos Adversos Los efectos adversos ocurren con tratamiento a largo plazo y no a corto plazo Tratamiento a largo plazo puede ocasionar Síndrome de Cushing iatrógeno Después de algunos días de tx puede observarse hipomanía, insomnio y úlcera péptica aguda Toxicidad Complicaciones (efectos adversos) Úlceras pépticas, enmascaramiento de infecciones bacterianas y micóticas, y psicosis aguda o hipomanía Cataratas subcapsulares posteriores, aumentan la presión intraocular e inducen glaucoma, además de aumentar presión intracraneal benigna Retención de Na y líquido y depleción de K Px con cardiopatías la perdida de sodio puede originar insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) Toxicidad Contraindicaciones y precauciones Hiperglucemia, glucosuria, retención de sodio con edema o hipertensión, hipopotasemia, ulcera péptica, osteoporosis e infecciones ocultas. Estos fármacos se deben utilizar con precaución en individuos con úlcera péptica, cardiopatía e hipertensión con Isuficiencia Cardiaca Congestiva (ICC), infecciones, psicosis, diabetes, osteoporosis, glaucoma o infección por herpes simple. 14 Mineralocorticoides (Aldosterona, desoxicorticosterona y fludrocortisona) Aldosterona Es la mas importante de este grupo Se sintetiza en la zona glomerular de la corteza suprarrenal ACTH estimula moderadamente su liberación pero solo por unos cuantos días en individuos normales Otros factores regulan y mantienen la secreción de la aldosterona, ya que solo disminuye a la mitad de la velocidad normal, luego de hipofisectomía y de una eliminación completa de ACTH Aldosterona (CONT.) Efectos Fisiológicos y Farmacológicos Induce la resorción de Na por los túbulos renales dístales Aumentan la resorción de Na en las glándulas sudoríparas y salivales y mucosa gastrointestinal Aldosterona (CONT.) Efectos Fisiológicos y Farmacológicos Concentraciones elevadas producidas por tumores o por sobredosificación con otros mineralocorticoides ocasionan hipernatremia, hipopotasemia, alcalosis metabólica, volumen plasmático aumentado e hipertensión. Los mineralocorticoides actúan por fijación a sus receptores en el citoplasma de células blanco, en especial células principales de túbulos colectores. 15 Aldosterona (CONT.) Metabolismo Se secretan 100-200µg/día Vida media 15-20 min. No se fija firme a proteínas séricas Metabolismo similar al del cortisol cerca de 50µg/24 horas apareciendo en el orina como tetrahidroaldosterona conjugada Fludrocortisona Es sintético Es la hormona retenedora de sal mas usada Tiene acción glucorticoide y mineralocorticoide pero se utiliza con mayor frecuencia como mineralocorticoide Dosis de 0.1 mg de 2 a 7 veces a la semana tienen un acción potente retenedora de sal Se usan para tratar la insuficiencia adrenocortical relacionada con deficiencia mineralocorticoide Andrógenos suprarrenales La corteza suprarrenal secreta grandes cantidades dehidroepiandrosterona (DHEA) y cifras mas pequeñas de androstenediona y testosterona Dehidroepiandrosterona (DHEA) Androstenediona Testosterona 16 Antagonistas de los Fármacos Adrenocorticales Inhibidores de la síntesis y antagonistas de los glucocorticoides Metirapona Es un inhibidor relativamente selectivo de la síntesis de esteroides Inhibe la 11-hidroxilación, interfiriendo con la síntesis de cortisol y de corticosterona Antagonistas de los Fármacos Adrenocorticales Inhibidores de la síntesis y antagonistas de los glucocorticoides Aminoglutemina Bloquea la conversión del colesterol a pregnenolona y reduce la síntesis de todos los esteroides hormonalmente activos Antagonistas de los Fármacos Adrenocorticales Inhibidores de la síntesis y antagonistas de los glucocorticoides Aminoglutemina (CONT.) Usos Antiguamente se usaba en conjunto con dexametasona o hidrocortisona para reducir o eliminar la producción de estrógenos en pacientes con carcinoma de mama. En conjunto con metirapona o ketoconazol para reducir la secreción de esteroides en pacientes con síndrome de Cushing debido a cáncer adrenocortical 17 Antagonistas de los Fármacos Adrenocorticales Inhibidores de la síntesis y antagonistas de los Glucocorticoides Ketoconazol Antimicótico derivado del imidazol Es un inhibidor potente mas que un inhibidor no selectivo de la síntesis de esteroides suprarrenales y gonadales Inhibe la fragmentacion de las cadenas colaterales del colesterol y a las enzimas P450c17, C17, 20-liasa, 3-hidroesteroide, deshidrogenasa y P450c11 que se requieren para la síntesis de la hormona esteroidea. Antagonistas de los Fármacos Adrenocorticales Inhibidores de la síntesis y antagonistas de los glucocorticoides Ketoconazol (CONT.) Se ha usado para la terapeutica de pacientes con síndrome de Cushing de diversas etiologias. Dosis de 200 a 1200 mg/dia han reducido las concentraciones de hormona y han generado mejoria clinica impresionante en algunos sujetos. Antagonistas de los Fármacos Adrenocorticales Inhibidores de la síntesis y antagonistas de los glucocorticoides Mifepristona (RU 486) Tiene fuerte actividad antiprogestina Inicialmente se uso como un anticonceptivo antigestacion Dosis altas ejercen actividad antiglucocorticoide por bloqueo del receptor glucocorticoide Vida media 20 horas 18 Antagonistas de los Fármacos Adrenocorticales Inhibidores de la síntesis y antagonistas de los glucocorticoides Mifepristona (RU 486) (CONT.) Ocasiona resistencia glucocorticoide generalizada Actualmente solo se recomienda para pacientes inoperables con secrecion ectopica de ACTH o carcinoma suprarrenal que fallaron a otras medidas terapeuticas Antagonistas de los Fármacos Adrenocorticales Inhibidores de la síntesis y antagonistas de los glucocorticoides Mitotano Tiene propiedades adrenolíticas en perros y menor grado en personas. Ha sido retirado de los EUA por sus efectos tóxicos Antagonistas de los Fármacos Adrenocorticales Inhibidores de la síntesis y antagonistas de los glucocorticoides Trilostano Es un inhibidor de la 3--hidroesteroide deshidrogenasa Interfiere con la síntesis de hormonas adrenales y gonadales y es comparable a la aminoglutetimina 19 Antagonistas Mineralocorticoides Compiten con la aldosterona por los sitios de fijación y disminuyen su efecto periféricamente Espironolactona 7--acetiltioespironolactona se usa en el tratamiento del hiperaldosteronismo primario en dosis de 50 a 100 mg/día. Antagonistas Mineralocorticoides Esplerenona Antagonista de aldosterona nuevo el cual se encuentra bajo estudios clínicos avanzados Drospirenoma Es una progestina Es un anticonceptivo oral reciente Además antagoniza los efectos de la aldosterona 20