N° 30 Octubre 2007 Investigaciones Rápidas Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología Sección de Investigaciones Patrón de uso de SURFACEN en neonatología. Cuba 2007. INTRODUCCIÓN Temas de interés - Indicaciones de SURFACEN en servicios de neonatología. - Esquema de tratamiento con SURFACEN. - Aplicación de SURFACEN antes y después de una intervención. - Consumo de bulbos por hospital. El SURFACEN es un fármaco natural, de origen porcino, recomendado para la terapia de reemplazo en condiciones de disfunción del sistema surfactante pulmonar, como el síndrome de dificultad respiratoria del recién nacido (Enfermedad de Membrana Hialina). Este liofilizado para instilación endotraqueal, está constituido principalmente por fosfolípidos, entre los cuales la Dipalmitoil-fosfatidilcolina es el componente mayoritario y el principal responsable de la disminución de la tensión superficial en el alveolo, lo cual permite la adecuada función pulmonar. El SURFACEN es un fármaco desarrollado en el Centro Nacional de Sanidad Agropecuaria (CENSA) de Cuba, y registrado en el Centro para el Control Estatal de los Medicamentos (CECMED) en el año 1990. Coexistió en el mercado cubano con otros fármacos similares durante algún tiempo. Desde aproximadamente dos años ha sustituido completamente las importaciones de los surfactantes extranjeros y existe un abastecimiento estable del medicamento en la red hospitalaria del país. Hasta el año 2007 no existían estudios que mostraran, en la práctica clínica habitual, el patrón de prescripción del SURFACEN. En el mes de Marzo de ese mismo año se inició un estudio de poscomercialización multicéntrico con el objetivo de caracterizar la seguridad y la efectividad del medicamento, resultados que podrán ser observados a largo plazo. Dada la necesidad de obtener información rápida sobre el SURFACEN, se realizó esta investigación con el objetivo de identificar el motivo de prescripción, esquemas de tratamiento y consumo de este medicamento, en los servicios de neonatología del país. Un análisis parcial de sus resultados (Enero– Agosto de 2007), entre ellos el inicio tardío de la terapéutica con el medicamento, fue comunicado por diferentes vías a los neonatólogos y representantes de asistencia médica del país. En este boletín se muestran los principales hallazgos obtenidos para el año 2007, y se realiza, para el caso específico de la edad de aplicación del medicamento en el neonato, una comparación entre el período Enero– Agosto y Septiembre-Diciembre. Cualquier duda puede consultarnos en: Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología Calle 44 N° 502 esq 5ta ave. Miramar. Playa Email: odalis@mcdf.sld.cu, isis@mcdf.sld.cu, frank@mcdf.sld.cu. MÉTODO Se presenta estudio de utilización de medicamento (EUM), clasificado como prescripción-indicación con elementos de esquema terapéutico, dentro del cual se agrega el resultado de una intervención. Se revisaron las historias clínicas de los neonatos tratados con SURFACEN en el año 2007, y se extrajo la información referente a: peso, indicación, dosis aplicada, edad de la primera dosis, número de aplicaciones. Los datos fueron recolectados por el farmacoepidemiólogo hospitalario, el responsable de la farmacia y/o un especialista del servicio de neonatología de la institución. RESULTADOS La Enfermedad de Membrana Hialina (EMH) fue el diagnóstico para el que se prescribió SURFACEN con mayor frecuencia, entidad para la cual ensayos clínicos en infantes pretérminos demostraron su eficacia. Tabla 1. Distribución de prescripciones de SURFACEN según diagnóstico. Servicios de neonatología. Cuba. Año 2007. No % Enfermedad de Membrana Hialina 206 63,2 Bronconeumonía connatal 49 15,0 29 8,9 18 5,5 8 2,5 5 1,5 2 0,6 2 0,6 7 2,1 223 100,0 DIAGNÓSTICO Síndrome dificultad respiratoria neonatal Enfermedad de Membrana Hialina + Bronconeumonía connatal Hipertensión pulmonar Bronconeumonía connatal + Hipertensión pulmonar Aspiración meconial + Hipertensión pulmonar Edema severo de pulmón Otros * Total La segunda indicación de mayor frecuencia fue la bronconeumonía connatal (BNC), afección que inicia su instauración en el neonato con características muy similares a la EMH y en la que pueden existir dudas al inicio para definir el diagnóstico y aplicar la terapéutica recomendada. Tanto para este caso como para EMH + BNC, síndrome de distress respiratorio neonatal (SDRN) e inmadurez, es posible que el SURFACEN haya sido aplicado tan pronto apareció la dificultad respiratoria, sin que aún se hubiesen iniciado las causas motivantes del síndrome, lo que justificaría el uso del medicamento en estas afecciones. * Incluye: Broncoaspiración de leche 1, inmadurez 1, aspiracion meconial 1, polimalformado 1, BNC + Edema severo de pulmón + EMH 1, asfixia severa 1, EHM + HTTP 1, En los 29 casos cuyo diagnóstico fue el síndrome de dificultad respiratoria neonatal (SDRN), el médico no especificó la causa originaria del síndrome, situación que aconteció en los hospitales: Abel Santamaria (10 casos), Isabel M Valdivia (5), América Arias (4), Tamara Bunke (3), y con un caso los hospitales: Antonio Luaces, Gustavo Aldereguía, Mariana Grajales, Orlando Pantoja, Pedro Soto Alba, y Vladimir I Lenin. Para algunos de los diagnósticos identificados tales como: síndrome de aspiración meconial, hipertensión pulmonar (HTP) y bronconeumonía connatal (BNC), la literatura describe resultados alentadores en la mejoría de la función pulmonar con otros surfactantes internacionales, aunque recomienda la necesidad de ensayos clínicos concluyentes de la eficacia de estos medicamentos en dichas afecciones. Los diagnósticos que difieren de la EMH y la BNC por hospitales fueron: hipertensión pulmonar en: Gustavo Aldereguía (4 casos), Mariana Grajales (Villa Clara 2 casos), Octavio de la Concepción (1) y Vladimir I. Lenin (1); edema severo de pulmón en: Carlos M. Céspedes (2); aspiración de leche en: Vladimir I. lenin (1); polimalformado: Vladimir I. Lenin (1); asfixia severa: Abel Santamaría (1); aspiración meconial en: Abel Santamaría (1); aspiración meconial + HTP en: América Arias (1). En correspondencia con lo establecido por las guías de prácticas clínicas de neonatología de Cuba y el Formulario Nacional de Medicamentos, en la mayoría de las prescripciones revisadas la dosis de SURFACEN que se aplicó fue de 100 mg/kg de peso (Figura 1). Para otros surfactantes exógenos se describen dosis de hasta 200 mg Figura 1. Prescripciones de SURFACEN según dosis. Servicios de neonatología Cuba. Año 2007. 93 % Se recomienda que el SURFACEN se aplique, en el tratamiento del SDRN causado por EMH, durante las primeras 6 u 8 horas de vida del neonato, sin embargo, 5.6 % 1.4 % en un número no despreciable de pacientes que presentaron la enfermedad (37.9 % de 132 casos con EMH) la < 100 mg 100 mg 101-150 mg aplicación fue posterior a esta edad (Tabla 3). En 1 paciente no se recogió el dato Tabla 2 Prescripciones de SURFACEN para EMH y otros diagnósticos con cuadros clínicos iniciales similares a esta afección, según edad de la primera aplicación del medicamento. Servicios de neonatología de Cuba Año 2007. EDAD 1ra APLICACIÓN DIAGNÓSTICO Enfermedad de Membrana Hialina Bronconeumonía connatal Síndrome Distrees Respiratorio Neonatal Enfermedad de Membrana Hialina + Bronconeumonía connatal Bronconeumonía connatal + Hipertensión pulmonar Enfermedad de Membrana Hialina + Hipertensión pulmonar Inmadurez Total ≤ 8 horas TOTAL > 8 horas No % No % No % 144 70,6 60 29,4 204 100 22 45,8 26 54,2 48 100 13 46,4 15 53,6 28 100 5 27,8 13 72,2 18 100 2 40,0 3 60,0 5 100 1 100 0 0 1 100 0 0 1 100 1 100 187 61,3 118 38,7 305* 100 * En 4 pacientes no se recogió el dato de la edad de aplicación: EMH 2, BNC 1 y SDRN 1 Este retraso en la medicación pudiera estar dado por un diagnóstico tardío de la enfermedad debido a la confusión inicial con BNC y el médico prefiere esperar a que aparezca alguna causa que le permita establecer el diagnóstico diferencial, justificación que es aceptable para los casos de EMH, BNC, la asociación de EMH y BNC o con HTP, el SDRN de causa no especificada y la inmadurez. Sin embargo Jobe, en su revisión sobre surfactantes exógenos (1993, tomado de Sola 2001), sugiere tratar a los pacientes apenas comiencen los signos del SDR. Pero esperar a que se establezcan con claridad los signos del SDR puede afectar la eficiencia de dicho fármaco, sobre todo en los recién nacidos más pequeños. El "rescate precoz" sería entonces la forma aconsejable de administrar surfactante exógeno, el cual puede llegar a administrarse antes de la primera hora de vida cuando los pasos previos a su administración se efectúan con rapidez. En un corte parcial de esta investigación, el cual se realizó en el mes de Agosto 2007, se observó que en el 46.6 % de los casos la terapéutica con SURFACEN se iniciaba posterior a las 8 horas del nacimiento. Este resultado, excepto en las cinco provincias orientales, motivó un intercambio entre neonatólogos y fármacoepidemiólogos, en los talleres que se realizaron con motivo del seguimiento poscomercialización de este fármaco. Además, el resultado del corte, se circuló en el mes de Septiembre a los directivos de la neonatología del país, a la red de farmacoepidemiología, a los neonatólogos y a los productores (CENSA), de manera que llegara a todos los interesados con el control de la distribución y la prescripción de este fármaco. El análisis de los resultados, antes y después de esta intervención se muestran en la tabla 3. En la misma se aprecia una importante disminución, en el segundo período, del porcentaje de casos tratados tardíamente con SURFACEN. Tabla 3. Prescripciones de SURFACEN para EMH y otros diagnósticos con cuadros clínicos iniciales similares a esta afección, según edad de la primera aplicación del medicamento, antes y después de una intervención. Servicios de neonatología. Cuba. Año 2007. 1ra aplicación posterior a las 8 horas DIAGNÓSTICO del nacimiento Enero-Agosto TOTAL Septiembre-Diciembre No % No % No % Enfermedad de Membrana Hialina 45 75,0 15 25,0 60 100 Bronconeumonía connatal 21 80,8 5 19,2 26 100 Síndrome Distrees Respiratorio Neonatal 15 100 0 0 15 100 11 84,6 2 15,4 13 100 1 33,3 2 66,7 3 100 1 100 0 0 1 100 94 79,7 24 20,3 118 100 Enfermedad de Membrana Hialina + Bronconeumonía connatal Bronconeumonía connatal + Hipertensión pulmonar Inmadurez Total En 4 pacientes no se recogió el dato de la edad de aplicación Los hospitales en los que la terapéutica con SURFACEN se inició posterior a las 8 horas de vida, en los diagnósticos anteriormente comentados se relacionan en la tabla 4. Tabla 4. Distribución de prescripciones de SURFACEN para EMH y otros diagnósticos en los que SURFACEN se aplicó posterior a las 8 horas del nacimiento. Servicios de neonatología. Cuba. Año 2007. HOSPITALES DIAGNOSTICOS ( NÚMERO DE CASOS) TOTAL % América Arias EMH (3) BNC ( 5) EMH + BNC (9), SDRN (2), BNC + HTTP (2) 21 17,8 Gustavo Aldereguía BNC (1) SDRN (1) 15 12,7 Ana Betancourt EMH (12) Inmadurez (1) EMH (6) BNC (2) SDRN (3) 11 9,3 Mariana Grajales (Villa Clara) Abel Santamaría Eusebio Hernández EMH (7) SDRN (7) EMH (3) BNC (1) 8 7 7 6,8 5,9 5,9 Isabel M Valdivia EMH (3) BNC ( 2), 7 5,9 Vladimir I Lenin EMH (3) BNC (3) 6 5,1 10 de Octubre EMH (2) BNC (2) 5 4,2 Ramón Gonzáles Coro EMH (5) 5 4,2 Ernesto Guevara BNC (4) EMH + BNC (1) 5 4,2 Agostino Neto EMH (3) BNC (1) 5 4,2 Fe del Valle EMH (3) 3 2,5 Iván Portuondo EMH (3) Octavio de la Concepción EMH (1) EMH + BNC (1) Juan Bruno Zayas EMH (1) EMH + BNC (1) Mariana Grajales (Stgo.Cuba) BNC (4) SDRN (2) BNC + HTTP (1) 3 2,5 2 1,7 2 1,7 EMH (2) 2 1,7 Carlos M Céspedes EMH (2) 2 1,7 Tamara Bunke EMH (1) 1 0,8 Enrique Cabrera BNC (1) 1 0,8 118 100 EMH + BNC (1) TOTAL Las guías de prácticas clínicas de neonatología de Cuba recomiendan, de manera general para los surfactantes exógenos, que si posterior a la primera hora de aplicación del medicamento no hay una respuesta positiva de elevación de la PO2, se aplicará una segunda dosis del medicamento. Otras aplicaciones posteriores Figura 2. Distribución de prescripciones de estarán determinadas por la evolución del paciente, las que SURFACEN según el número de aplicaciones. pueden llegar hasta la repetición de tres veces más de la Servicios de neonatología de Cuba. Año 2007. dosis inicial en las primeras 72 horas de vida. Para otros surfactantes la literatura plantea que las dosis pueden ser 100 repetidas durante un período de 48 horas en intervalos 80 de 6 a 8 horas con un máximo de 4 dosis. Metaanálisis realizados han mostrado que el efecto del 60 51,5 surfactante exógeno es más sostenido en pacientes que % 35 reciben dosis múltiples con respecto a los que reciben dosis 40 única. Del total de casos a los que se le administro SURFA10,7 20 CEN en Cuba, entre enero y agosto de 2007, el 54 % reci2,8 bió solo una dosis y al 3 % se le aplicó 4 veces. 0 1 2 3 4 Número de aplicaciones En 2 casos no se recogió el dato Según los casos analizados, en el año 2007 se consumieron un total de 2010.bulbos y el promedio por paciente fue 6.2 bulbos. Tabla 5. Consumo de SURFACEN según hospital y provincia. Servicios de neonatología. Cuba. Año 2007 Provincia Ciudad Habana Santiago de Cuba No prescrip- Buulbos ciones X provincia 77 564 51 253 Hospital No prescrip- Total ciones Eusebio Hernández 30 246 América Arias 29 236 Materno 10 Octubre 10 40 RamónGonzález Coro 6 37 Enrique Cabrera 2 5 Mariana Grajales (M. Sur) Orlando Pantoja 18 14 71 Tamara Bunke (M. Norte) 16 85 Juan Bruno Zayas 3 14 83 Cienfuegos 28 272 Gustavo Aldereguía 28 272 Holguín 27 194 Vladimir I Lenin 17 Octavio de la Concepción Héroes de Mayarí 5 2 144 42 2 Pedro Soto Alba 3 6 Guantánamo 27 147 Agostino Neto 27 147 Villa Clara 18 104 Mariana Grajales 18 104 Pinar del Río 19 100 Abel Santamaría 19 100 Camaguey 20 87 Ana Betancourt 20 87 Granma 17 86 Carlos M Céspedes 9 17 75 Fe del Valle Isabel M. Valdivia 8 17 36 50 75 Las Tunas 8 34 Ernesto Guevara 8 34 La Habana 5 32 Iván Portuondo 5 32 Ciego de Ávila 7 31 Antonio Luaces 6 28 Roberto Rodríguez 1 3 31 Sancti Spíritus Matanzas Total 31 2010 5 326 Julio Alfonso Medina Total 5 326 2010 CONSIDERACIONES FINALES La Enfermedad de Membrana Hialina, sola o asocidada, fue el motivo de prescripción más fre- • cuente, aunque también se identificaron otras afecciones que cursan con distress respiratorio. El SURFACEN fue prescrito en dosis adecuadas y en la mayoría de los casos el medicamento se • aplicó entre 1 y 2 veces. En un número no despreciable de neonatos la terapéutica con SURFACEN se aplicó pasadas las • primeras 8 horas del nacimiento, aunque se observó una disminución de este porcentaje posterior a la intervención realizada después del primer corte parcial. OTROS TRABAJOS RELACIONADOS CON LA INVESTIGACIÓN. Utilización de SURFACEN en neonatos. Servicios de neonatología. Cuba. Enero-Agosto 2007. Investigaciones rápidas. Octubre 2007 (28) (Citado 2008 Febrero 21). Disponible en: http://www.cdf.sld.cu/Investigaciones/utilizacion%20surfacen%20neonatos.pdf 1