Guía de referencia rápida sobre Cáncer Hereditario para Atención Primaria Capítulo 2 Detección de síndromes hereditarios, ¿ante qué síndrome nos encontramos? Grupo de Trabajo de la SEMFYC Genética Clínica y Enfermedades Raras Comisión de Cáncer Hereditario de la Asociación Española de Genética Humana (AEGH) www.geneticaycancer.es Detección de síndromes hereditarios, ¿ante qué síndrome nos encontramos? c2 l cáncer es una enfermedad frecuente y en la mayoría de los casos (90-95%) no es hereditario 1. No obstante, se han descrito más de 200 síndromes de predisposición hereditaria al cáncer y la mayoría de los especialistas sanitarios tratarán en uno u otro momento con pacientes y familias que presentan un riesgo superior al poblacional de desarrollar un cáncer. Es importante que los profesionales de la salud sepan identificar un posible caso de cáncer hereditario para poner en marcha el proceso del consejo genético cuyo objetivo final es reducir el impacto que el cáncer tiene en estas familias. E Dentro del 5-10% de cánceres que tienen una base hereditaria 2, están incluidos todos los síndromes de predisposición al cáncer (SPC, en la Tabla I se muestran algunos de los más comunes). En los SPC, el cáncer suele ser la alteración fenotípica más severa y, en muchos casos, la más característica aunque pueden aparecer otras manifestaciones. La mayoría de los SPC son poco frecuentes, y en todos ellos el riesgo para cáncer excede el riesgo poblacional, si bien las cifras de riesgo son muy diferentes de unos a otros. Además, estos síndromes manifiestan una gran variabilidad en su expresividad, de modo que, dentro de una misma familia podemos observar marcadas diferencias en la edad de aparición, el tipo de tumor, su localización, o en la agresividad del mismo. Las principales características de los síndromes de predisposición hereditaria al cáncer son: • Alta incidencia de cáncer en la familia. Suele ser la señal de alarma más común y la principal causa de consulta. En estas familias se observa una elevada agregación de cánceres que va más allá de la mera concurrencia debida al azar. • Ocurrencia del mismo tipo de cáncer. Generalmente se observa cómo el mismo tipo de cáncer aparece en generaciones sucesivas de acuerdo a los modelos mendelianos de herencia. A veces puede observarse una frecuencia anormalmente elevada de tumores en una única generación, cuya explicación podría estar en la existencia en la familia de una posible mutación en un gen autosómico recesivo. • Cáncer diagnosticado a edad temprana. Los SPCs son en su mayoría entidades con expresión en la edad adulta. El cáncer hereditario suele aparecer antes de la edad en la que es frecuente la aparición de la forma esporádica de ese mismo tipo de cáncer. • Bilateralidad en el caso de afectación de órganos pares. Es frecuente observar bilateralidad en los casos hereditarios de retinoblastoma, de cáncer de mama, en los cánceres renales, etc. • Multifocalidad. Los tumores hereditarios pueden iniciarse de manera independiente en varios focos repartidos por el órgano donde asientan, en vez de aparecer en un único foco. • Aparición de varios cánceres en el mismo individuo. Es importante descartar que se trate de recurrencias de un tumor anterior. Sólo cuando se trata de varias neoplasias primarias es más probable que exista un síndrome de cáncer hereditario. • Asociación del cáncer con defectos del desarrollo. Muchos de los síndromes de cáncer hereditario se caracterizan por presentar un fenotipo complejo, donde el cáncer es un rasgo más dentro de un conjunto de manifestaciones o signos, en el que son comunes defectos del desarrollo mayores y menores. 2 Guía de referencia rápida sobre Cáncer Hereditario para Atención Primaria c21 Título de Capítulo Detección de síndromes hereditarios, Título de ¿ante quéCapítulo síndrome nos encontramos? ¿Cómo detectarlos? La historia familiar es una herramienta importante para valorar la probabilidad de que una familia tenga un síndrome de predisposición al cáncer, y debe ser el primer paso a partir del cual se llevará a cabo todo el proceso de identificación y valoración. La información familiar se recoge en el árbol familiar que consiste en la representación gráfica de las relaciones y de las características que nos interesan de los distintos miembros de la familia. Para la elaboración del árbol familiar se utilizan una serie de símbolos estandarizados 3. Cuando en un paciente o en una familia, se observa alguna o varias de las características resumidas en los siete puntos previos, es conveniente remitirlos a una unidad especializada en cáncer hereditario para asesoramiento y realización de pruebas genéticas específicas, si procede. Tras su evaluación y estudio, es muy posible que la familia llegue a conocer sus riesgos para cánceres específicos, y se podrán, además, establecer las oportunas medidas de vigilancia y seguimiento y programar aquellas que permitan hacer una prevención primaria de los tumores en los individuos a riesgo. Es decir, la identificación y evaluación de familias con SPCs facilita una efectiva reducción de la mortalidad por cáncer. Tabla I. Síndromes de predisposición al cáncer más frecuentes. NOMBRE NOMBRE DEL DEL SÍNDROME SÍNDROME GENES RESPONSABLES Nº Nº OMIM OMIM AIP 102200 AD Desconocida FANCA FANCB FANCC FANCD1(BRCA2) FANCD2 FANCE FANCF FANCG FANCL FANCI FANCJ FANL FANCM FANCN (PALB2) FANCO FANCP 227650 AR 100% en hh 1/360.000 50% Ataxia-telangiectasia ATM 208900 AR 100% en hh 1/30.000-1/100.000 30-40% Birt-Hogg-Dubè, síndrome de FLCN 135150 AD Desconocida, Reducida Raro ¿? Adenoma de hipófisis aislado familiar Anemia de Fanconi MODELO MODELO DE DE HERENCIA HERENCIA PENETRANCIA PENETRANCIA INCIDENCIA INCIDENCIA RIESGO CÁNCER ¿? 3 Guía de referencia rápida sobre Cáncer Hereditario para Atención Primaria c2 Detección de síndromes hereditarios, ¿ante qué síndrome nos encontramos? NOMBRE DEL SÍNDROME GENES RESPONSABLES Nº OMIM Bloom, síndrome de RECQL3 210900 Cáncer de mama y ovario hereditarios BRCA1 BRCA2 Carcinoma gástrico difuso hereditario PENETRANCIA INCIDENCIA RIESGO CÁNCER AR 100% Raro 20% 114480 AD 60% 1/500-1/2.500 60% CDH1 137215 AD 70-80% Raro 70-80% Complejo de Carney PRKRA1A 160980 AD Desconocida, reducida Raro ¿? Costello, síndrome de HRAS 218040 AD Esclerosis Tuberosa TSC1 TSC2 191100 AD 95-100% 1/ 6000-10000 ¿? Gorlin, síndrome de* PTCH1 PTCH2 109400 AD 90-97% 1/57000 90% Hiperparatiroidismo HRPT2 145001 AD 90% Raro FH 605839 AD Desconocida Raro 15-60% Li-Fraumeni, síndrome de TP53 151623 AD 90-95% Raro 90% Lynch, síndrome de MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 120435 AD 80-90% 1/200-1/1000 80% (¿?) Melanoma maligno Familiar CDKN2A CDK4 TERT 155600 AD 30% a los 50a 1/10000 90% Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 1 MEN1 131100 AD 100% a los 60ª 2-10/100000 <10% Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2 RET 171400 AD 70-100% 1/25000 70% a los 70a Neurofibromatosis 1 NF1 162200 AD 100% 1/3500 2-5% Neurofibromatosis 2 NF2 101000 AD 100% a los 60a 1/40000 Nijmegen, síndrome de NBS1 251260 AR 100% Raro Paraganglioma familiar SDHB SDHC SDHD SDH5 SDHAF2 168000 AD 75% SDHB 90% SDHD Resto desconocida Raro 75% SDHB 90% SDHD Resto ¿? Peutz-Jeghers, síndrome de STK11 175200 AD 95-100% 1/120000 50% Leiomiomatosis uterina y cancer renal hereditarios MODELO DE HERENCIA 10-15% 4 Guía de referencia rápida sobre Cáncer Hereditario para Atención Primaria c2 Detección de síndromes hereditarios, ¿ante qué síndrome nos encontramos? NOMBRE DEL SÍNDROME GENES RESPONSABLES Nº OMIM PENETRANCIA INCIDENCIA RIESGO CÁNCER PTEN PIK3CA AKT1 158350 153480 176920 AD y esporádico (en función del síndrome asociado) Cowden: 99% Cowden: 1/200000 Cowden50% APC 175100 AD 100% 1/6000-1/13000 100% Poliposis asociada a MUTYH MUTYH 604933 AR Alta en hh Raro Alto Poliposis juvenil SMAD4 BMPR1A 174900 AD 90-100% 1/100000 20% Retinoblastoma hereditario RB1 180200 AD 90% 1/13500-1/25000 90% RECQL4 268400 AR 100% en hh Raro ¿? 312870 LX-R Desconocida Raro SH2D1A 308240 LX-R Desconocida Raro Sotos, síndrome de NSD1 117550 esporádico 100% Raro 2-3% Tumor de Wilms familiar WT1 194070 AD 100% 1/10000 100% von Hippel-Lindau, síndrome de VHL 193300 AD 90-95% 1/36000-1/45500 45% RECQL2 277700 AR 100% 1/50000-1/1000000 10% XPA XPC ERCC2 ERCC3 ERCC4 ERCC5 DDB2 POLH 278700 278720 278730 610651 278760 278780 278740 278750 AR 100% 1/250000-1/1000000 90% PTEN-hamartomas, síndrome de Poliposis Adenomatosa Familiar** Rothmund-Thomson, síndrome de Simpson-GolabiBehmel, síndrome de Síndrome linfoproliferativo ligado al X Werner, síndrome de Xeroderma pigmentosum GPC3 CXORF5 MODELO DE HERENCIA Modificado de Urioste M 2. AD: autosómico dominante; AR: autosómico recesivo; LX-R: ligado al X recesivo; hh: homocigotos. * Mutaciones germinales que predisponen a la aparición de meduloblastoma se han descrito en el gen SUFU (OMIM#607035). ** Otras formas de susceptibilidad a cáncer colorrectal se han asociado a mutaciones en el gen AXIN2 (OMIM#604025, en POLE (OMIM#174762) y POLD1(OMIM#174761). 5 Guía de referencia rápida sobre Cáncer Hereditario para Atención Primaria Detección de síndromes hereditarios, ¿ante qué síndrome nos encontramos? c2 Bibliografía 1 Frank SA. Genetic predisposition to cancer -insights from population genetics. Nat Rev Genet 5(10): 764-72, 2004. 2 Urioste M. Detección e identificación de síndromes de susceptibilidad al cáncer. En Bandrés F y Urioste M: “Planteamientos básicos del cáncer hereditario: Principales síndromes”, Fundación Tejerina: Madrid, 2011, pp. 27-46 3 Bennett RL. “The practical guide to the genetic family history”. Wiley-Blackwell, Hoboken, NJ, 2nd edition, 2010. Autores • Ignacio Blanco Guillermo. Unidad de Consejo Genético. Programa de Cáncer Hereditario. Instituto Catalán de Oncología. Gran Vía de l’Hospitalet, 199-203. 08908 L’Hospitalet. (Barcelona). iblanco@iconcologia.net • Mónica Blanco Marenco. Centro de Salud Aravaca. C/Riaza, s/n. 28023 Madrid. monicablanco@bamaroil.com • Esther Cabrera Torres. Escuela Superior de Ciencias de la Salud. Tecno-Campus Mataró-Maresme (Edifici Universitari). Avinguda Ernest Lluch, 32 (Porta Laietana). 08302 Mataró (Barcelona). ecabrera@tecnocampus.cat • Rafael de Celada Pérez. Centro de Salud Las Américas-Parla. Avenida de América, 6-8. 28980 Parla. (Madrid). rafael.celada@salud.madrid.org • Ismael Ejarque Doménech. Centro de Salud de Requena. Avenida Constitución, s/n. 46340 Requena. (Valencia). ejarque_ism@gva.es • Gema Esteban Bueno. Unidad de Gestión Clínica Garrucha. Área de Gestión Clínica Norte de Almería (AGSNA). Avenida de París, s/n. 04638 Mojácar Pueblo. (Almería). aswolfram@hotmail.com • Miguel García Ribes. Centro de Salud Cotolino II. C/San Andrés, s/n. 39700 Castro Urdiales. (Cantabria). gribesm@gmail.com • Imma Garrell Lluis. Centre d’Atenció Primària Borrell. C/Borrell, 305. 08029 Barcelona. igarrell@clinic.ub.es • Josu Ibarra Amarica. Centro de Salud de Zaramaga. C/Puerto de Azáceta, 2. 01005 Vitoria. (Álava). josuibarra@gmail.com • Vicente Martín Gutiérrez. Centro de Salud de Rociana del Condado. Plaza del Llano, s/n. 21720 Rociana del Castillo. (Huelva). vimaguda@hotmail.com • Mª Mercedes Mingarro Castillo. Departamento 5 de Atención Primaria. Hospital Clínico Universitario.Valencia. merchemingarro@yahoo.es • José Vicente Sorlí Guerola. CSI Xirivella. Avenida Virgen de los Desamparados, 18. 46950 Xirivella. (Valencia). CIBER obn y Dpto. Medicina Preventiva y Salud Pública. Avenida Blasco Ibáñez, 15. 46010 Valencia. sorli@uv.es • Miguel Urioste Azcorra. Unidad Clínica de Cáncer Familiar. Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). C/Melchor Fernández Almagro, 3. 28029 Madrid. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). murioste@cnio.es 6 Guía de referencia rápida sobre Cáncer Hereditario para Atención Primaria Detección de síndromes hereditarios, ¿ante qué síndrome nos encontramos? c2 Editores • Ignacio Blanco Guillermo. Unidad de Consejo Genético. Programa de Cáncer Hereditario. Instituto Catalán de Oncología. Gran Vía de l’Hospitalet, 199-203. 08908 L’Hospitalet. (Barcelona). iblanco@iconcologia.net • Ismael Ejarque Doménech. Centro de Salud de Requena. Avenida Constitución, s/n. 46340 Requena. (Valencia). ejarque_ism@gva.es • Miguel García Ribes. Centro de Salud Cotolino II. C/San Andrés, s/n. 39700 Castro Urdiales. (Cantabria). gribesm@gmail.com • Miguel Urioste Azcorra. Unidad Clínica de Cáncer Familiar. Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). C/Melchor Fernández Almagro, 3. 28029 Madrid. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). 7 Guía de referencia rápida sobre Cáncer Hereditario para Atención Primaria