Introducción Facilitación de la conducta autoagresiva inducida por

REVISTA ELECTRÓNICA DE PSIQUIATRÍA
Vol. 2, No. 1, Marzo 1998
ISSN 1137-3148
Facilitación de la conducta autoagresiva
inducida por apomorfina mediante el
tratamiento crónico con haloperidol:
relevancia en el abordaje medicamentoso
de las conductas automutilantes en
humanos.
G. Prat, J. Guardia, J. C. Pérez de los
Cobos, M. Casas
ARTÍCULO ORIGINAL
[Resumen]
Introducción
Método
Resultados
Discusión
Laboratori de Neuropsicofarmacologia.
Programa Sant Pau-CITRAN.
Hospital de Sant Pau i FISP.
Departament de Psiquiatria i Medicina legal.
Facultat de Medicina.
Universitat Autònoma de Barcelona. España.
Correspondencia:
Dr. Miquel Casas
Laboratorio de Neuropsicofarmacología
Hospital de St. Pau
Avda. St. Antoni M. Claret, 167
08025 Barcelona
Tel.: +34 932919131 - Fax: +34 932919178
E-mail: 1574@hsp.santpau.es
Introducción
Diferentes autores han propuesto a los fenómenos de supersensibilidad de los
receptores dopaminérgicos D1 y D2 estriatales como uno de los mecanismos
neuroquímicos que serían subyacentes a las conductas autoagresivas, tanto en animales
como en humanos (1). En diversos síndromes clínicos que cursan con conductas
autoagresivas, como son el síndrome de Lesch- Nyhan, el de Guilles de la Tourette o
bien determinados trastornos psicóticos, se ha descrito una hipofunción dopaminérgica
en áreas estriatales con un aumento en la sensibilidad de los receptores dopaminérgicos
propiciada por mecanismos neuroadaptativos (2, 3, 4, 5, 6). Sin embargo, la existencia
de una relación directa entre supersensibilidad de los receptores dopaminérgicos
estriatales y conductas autoagresivas humanas no se halla totalmente dilucidada.
Los datos obtenidos con los modelos animales basados en la denervación de las vías
dopaminérgicas mesoestriatales mediante lesiones inducidas por la administración
intracisternal de 6-hidroxidopamina (6-OHDA), muestran que las conductas
autoagresivas inducidas por la administración de agonistas dopaminérgicos en animales
lesionados se halla mediatizada por un incremento en la sensibilidad de los receptores
dopaminérgicos D1 (7, 8, 9), mientras que la supersensibilidad de los receptores D2
ejercería, solamente, un papel modulatorio de la intensidad de dichas conductas (9, 10).
Sin embargo, nuestro grupo de trabajo, en estudios piloto previos, ha descrito la
aparición de conductas autoagresivas inducidas por apomorfina en ratas tratadas
crónicamente con haloperidol, tratamiento que provoca, preferencialmente, una
supersensibilidad de los receptores D2 (11, 12).
Debido a que el haloperidol es uno de los neurolépticos más utilizados en pacientes
psiquiátricos y neurológicos que presentan conductas autoagresivas, el presente trabajo
se ha propuesto investigar si la inducción de supersensibilidad en los receptores
dopaminérgicos estriatales por medio del tratamiento crónico con haloperidol,
incrementaba la susceptibilidad de los animales para la aparición de conductas
autoagresivas cuando se administraba apomorfina, un agonista mixto de los receptores
dopaminérgicos. Si este fuera el caso, el tratamiento crónico con haloperidol en
pacientes con conductas autoagresivas debería ser reconsiderado por la posibilidad de
que, a largo plazo, el tratamiento neuroléptico fuera contraproducente para estos
pacientes, al facilitar la aparición de conductas automutilantes mediatizadas por la
estimulación dopaminérgica.
Para ello, se llevo a cabo el siguiente estudio experimental, comparando la conducta
autoagresiva obtenida por la administración de apomorfina entre un grupo de animales
intactos tratados crónicamente (21 días) con haloperidol (1 mg/kg/day i.p.), y otro grupo
de animales con una lesión unilateral de las vías dopaminérgicas nigroestriatales
inducida por la administración intracerebral de 6-OHDA.
Método
Animales:
En el experimento se utilizaron ratas macho de la cepa Sprague-Dawley. Los animales
denervados y los no denervados fueron estabulados separadamente, en grupos de 8
animales por jaula, disponiendo de acceso libre tanto al agua como a la comida y siendo
mantenidos en un ambiente con temperatura controlada (21 +/- 1 ºC), bajo un ciclo de
12 h de luz/oscuridad (PL: 8 - 20h). La investigación se realizó de acuerdo con las
Directrices del Consejo de la Comunidad Europea para el uso y cuidado de los animales
de laboratorio.
Procedimiento quirúrgico:
Cuando los animales pesaron 150 +/- 10 g se anestesiaron con una solución de
pentobarbital sódico (40 mg/kg i.p.) y se colocaron en un aparato de cirugía
estereotáxica David Kopf. Se produjo una lesión en la vía nigroestriatal izquierda ( A 4.4, L -1.2, V -7.8 mm, calculadas desde bregma y dura; 13) mediante una inyección
intracerebral de 8 mg de 6-OHDA disuelta en una solución de 4 mg de ácido ascórbico
(0.2%), con una tasa de inyección de 1 ml/min.
Procedimiento de priming y control de la lesión en ratas denervadas con 6-OHDA:
Cuatro semanas después de la denervación con 6-OHDA, se administró a los animales 4
inyecciones de 0.05 mg/kg s.c. de apomorfina HCl, con una semana de intervalo entre
inyecciones, registrando la conducta de rotación contralateral con un sistema de
rotómetros computerizados (Panlab, S.A.; Barcelona, Spain). Este procedimiento
permite obtener un incremento en la sensibilidad funcional de los receptores
dopaminérgicos D1 (14), necesario para que se presenten las conductas autoagresivas
tras la administración de agonistas dopaminérgicos en animales denervados con 6OHDA (8, 9, 15 y, asimismo, permite seleccionar correctamente a los animales
denervados, ya que la obtención de rotación contralateral con apomorfina en animales
denervados se correlaciona con una deplección de dopamina estriatal superior al 90%
(16, 17).
Escala de medida de la conducta autoagresiva:
La conducta autoagresiva fue valorada mediante una escala que clasificaba las
conductas autoagresivas en 3 niveles (18, 19), leve (mordidas, 1-5 puntos), moderado
(rompimiento de la piel, 5-10 puntos) y grave (pérdida de tejido, 10-20 puntos).
Procedimiento general:
Se utilizaron 12 animales denervados y 16 animales no denervados. Todos los animales
denervados y 4 no denervados recibieron una administración diaria de 1 ml/kg i.p. de
solución salina durante 21 días. El resto de animales no denervados (n=12) recibieron
diariamente una dosis de 1 mg/kg i.p. de haloperidol (Sintex Latino, España) durante 21
días. Después de 72 horas de tratamiento crónico, 8 animales denervados (Grupo 1), 8
animales no denervados tratados con haloperidol (Grupo 4) y 4 animales no denervados
tratados con solución salina (Grupo 3) recibieron individualmente, una sola
administración de apomorfina (20 mg/kg s.c.; Sigma Chemical S.A., España) en una
semiesfera de plástico. Otros 4 animales no denervados tratados con haloperidol (Grupo
5) y 4 animales denervados tratados con solución salina (Grupo 2) recibieron,
individualmente, en la semiesfera una administración de solución salina del mismo
volumen que la inyección de apomorfina. Todos los animales permanecieron en la
semiesfera por un período de 6 horas. A continuación, se valoraron las lesiones
inflingidas por las conductas autoagresivas mediante la escala descrita anteriormente.
Análisis estadístico:
Debido a que la escala usada para valorar la conducta autoagresiva es ordinal, los datos
obtenidos en los distintos grupos de animales se analizaron mediante la prueba no
paramétrica de análisis de la varianza de Kruskall-Wallis. Las comparaciones más
específicas entre pares de grupos se realizaron con la U de Mann-Whitney U. Los datos
se muestran mediante los valores de la mediana +/- el rango intercuartil. Las
comparaciones específicas en relación con las variables categorizadas fueron analizadas
con la prueba de chi-cuadrado, usando la corrección de Yates cuando el número de
observaciones era menor que 5.
Resultados
Los datos descriptivos se muestran en la Tabla 1. Los grupos de animales diferían en la
puntuación global de conducta autoagresiva (K-W=23.7905, p<0.001) y en las distintas
puntuaciones obtenidas en los distintos niveles de la escala: Leve (K-W=15.7187,
p<0.01), Moderado (K-W=21.0019, p<0.01) y Grave (K-W=14.5295, p<0.01). Los
distintos grupos también mostraron diferencias en el número de partes del cuerpo
lesionadas (K-W=23.6915, p<0.001). Los animales denervados tratados crónicamente
con salino (Grupo 2) y los no denervados tratados con haloperidol (Grupo 5), que
recibieron una administración de solución salina en la semiesfera, no presentaron
conducta autoagresiva. Asimismo, los animales no denervados tratados crónicamente
con salino que recibieron apomorfina tampoco mostraron conducta autoagresiva (Grupo
3); Por lo tanto, estos grupos de animales fueron excluídos en análisis estadísticos
posteriores (Grupos 2, 3 y 5).
Los animales del Grupo 1 presentaron una mayor puntuación global de conducta
autoagresiva (U=8.5, p<0.05) que los del Grupo 4. Análisis más específicos de las
distintas categorías de la escala mostraron que el Grupo 1 presentó una mayor
puntuación en el tercer nivel (Grave, U=12, p<0.05) y una menor puntuación en el
primer nivel (Leve; U=12, p<0.05) que el Grupo 4. No se obtuvieron diferencias en el
segundo nivel (Moderado) entre los dos grupos de animales. Los animales de estos dos
grupos mostraron las mismas partes del cuerpo lesionadas, incluyendo las patas
anteriores y posteriores, la cola, el cuello y el abdomen, aunque el Grupo 1 presentó un
mayor número de zonas lesionadas que el Grupo 4 (U=14, p<0.05).
Tabla 1. Mediana +/- desviación intercuartil de la puntuación de las conductas autoagresivas
de acuerdo con los niveles de la escala de medida, obtenida en los distintos grupos de
animales. *, p<0.05; Grupo 1 vs Grupo 4.
PRIMER SEGUNDO TERCER
GRUPO
FÁRMACO
PUNTUACIÓN
NIVEL:
NIVEL:
NIVEL:
EXPERIMENTAL ADMINISTRADO
GLOBAL
LEVE MODERADO GRAVE
Grupo 1
Animales
denervados tratados
crónicamente con
solución salina
45.72 *
0.86*
15.63
28.61*
(51.00)
(1.50)
(10.00)
(47.50)
Solución salina 1
ml/kg s.c.
0
0
0
0
Apomorfina 20
mg/kg s.c.
0
0
0
0
15.56
4.58
10.63
Apomorfina 20
mg/kg s.c.
Grupo 2
Animales
denervados tratados
crónicamente con
solución salina
Grupo 3
Animales no
denervados tratados
crónicamente con
solución salina
Grupo 4
Animales no
denervados tratados
crónicamente con
haloperidol
Apomorfina 20
mg/kg s.c.
0
(12.00)
(4.25)
(11.25)
0
0
0
Grupo 5
Animales no
denervados tratados
crónicamente con
haloperidol
Solución salina 1
ml/kg s.c.
0
Discusión
En este estudio se han obtenido conductas autoagresivas inducidas por apomorfina tanto
en animales denervados tratados crónicamente con solución salina como en animales no
denervados tratados crónicamente con haloperidol. Ninguno de los animales no
denervados tratados con solución salina mostró conductas autoagresivas después de la
administración de apomorfina. Asimismo, los animales denervados tratados con
solución salina y los animales tratados con haloperidol tampoco presentaron conductas
autoagresivas cuando recibieron la administración de solución salina en la semiesfera.
Estos resultados están de acuerdo con los estudios que han descrito una potenciación de
los efectos conductuales de la apomorfina después de un tratamiento crónico con
neurolépticos (20) y con los resultados de otros estudios que, utilizando modelos
animales de autoagresión, incluyen lesiones de las vías dopaminérgicas con 6-OHDA (8,
9).
Aunque la supersensibilidad de los receptores dopaminérgicos parece necesaria en
ambos grupos de animales (denervados y no denervados tratados crónicamente con
haloperidol) para que aparezca la conducta autoagresiva, el presente estudio ha mostrado
diferencias estadísticas en las conductas autoagresivas inducidas por apomorfina entre
los animales denervados con 6-OHDA y los no denervados tratados crónicamente con
haloperidol. Los animales denervados presentan conductas autoagresivas más severas,
tanto a nivel de puntuación global (p<0.05) como en el tercer nivel de la escala (p<0.05)
que los animales tratados con haloperidol, los cuales solamente presentan una mayor
puntuación en el primer nivel de la escala (leve; p<0.05). Estos resultados sugieren que
las diferencias en la supersensibilidad de los receptores dopaminérgicos alcanzada
mediante las lesiones unilaterales con 6-OHDA de la vía dopaminérgica nigroestriatal o
por el tratamiento crónico con haloperidol puede ser un factor relevante en la
modulación de la intensidad de las conductas autoagresivas. En este sentido, en los
modelos animales basados en la deplección de dopamina mediante 6-OHDA en
animales neonatos, la aparición de las conductas autoagresivas graves se ha propuesto
que se halla mediatizada por un incremento en la sensibilidad del receptor
dopaminérgico D1 (7, 9, 10, 15), mientras que los receptores dopaminérgicos tipo D2
solamente contribuirían a intensificar las conductas autoagresivas (9, 10). Los resultados
obtenidos en este trabajo no se hallan de acuerdo con este postulado debido a que los
animales tratados crónicamente con haloperidol presentan conductas autoagresivas tras
la administración de apomorfina, principalmente de poca gravedad. En este caso, varios
autores (11, 12) han descrito que el tratamiento crónico con haloperidol provoca una
supersensibilidad de los receptores D2 estriatales, no produciendo cambios consistentes
en la sensibilidad de los receptores D1. El hecho de que las conductas autoagresivas
sean menos graves en los animales tratados crónicamente con haloperidol que en los
animales denervados con 6-OHDA, sugiere que aunque la supersensibilidad de ambos
tipos de receptores dopaminérgicos pueda mediatizar las conductas autoagresivas
inducidas por agonistas dopaminérgicos, la supersensibilidad del receptor D1 puede
tener un papel principal en la aparición de susodichas conductas, si bien la combinación
de la supersensibilidad D1 y D2 sería necesaria para la completa expresión de estas
conductas autoagresivas.
Estos datos pueden tener una implicación clínica directa en el caso de las conductas
autoagresivas que aparecen en determinados pacientes psicóticos e individuos afectados
de subnormalidad psíquica (4, 21) que, habitualmente, son tratados crónicamente con
neurolépticos, dado que la supersensibilidad de los receptores dopaminérgicos
provocada por el tratamiento con haloperidol en estos pacientes (22) podría favorecer la
aparición de las conductas autoagresivas ligadas a la estimulación del sistema
dopaminérgico, como por ejemplo, cuando se presentan situaciones estresantes
asociadas a acontecimientos vitales perturbadores que, como es sabido, producen un
incremento de la liberación de dopamina en áreas mesoestriatales (23, 24).
Es, pues, necesario profundizar en el estudio del efecto crónico de los tratamientos con
neurolépticos sobre las conductas autoagresivas, dado que el beneficio a corto plazo
buscado, es decir el control de los episodios automutilantes agudos, puede estar
enmascarando un agravamiento a medio-largo plazo de la probabilidad de
desencadenamiento de estos episodios en función de situaciones estresantes medio
ambientales.
Agradecimientos.- Los autores expresan su agradecimiento a A. Rubio y S. López por
su excelente trabajo técnico y a M. Lahoz por su labor administrativa. Esta investigación
ha sido realizada gracias a las becas concedidas por CITRAN (1992/1) y a las ayudas
FISS 90/0872, SAF 93-0826 y FISS 94/1243.
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Referencia a este artículo según el estilo Vancouver:
Prat G, Guardia J, Pérez de los Cobos JC, Casas M. Facilitación de la conducta autoagresiva inducida por apomorfina
mediante el tratamiento crónico con haloperidol: relevancia en el abordaje medicamentoso de las conductas
automutilantes en humanos. Psiquiatría.COM [revista electrónica] 1998 Marzo [citado 1 Abr 1998];2(1):[15
pantallas]. Disponible en: URL: http://www.psiquiatria.com/psiquiatria/vol2num1/art_3.htm
NOTA: la fecha de la cita [citado...] será la del día que se haya visualizado este artículo.
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