DISTROFIA MIOTONICA CONGENITA Dra. Mónica Rittler. Genética Médica. Dr. Víctor Feld. Neurología Pediátrica. Dra. Marcela Montagno. Residente Neonatología. Hospital Materno Infantil Ramón Sardá. Resumen La distrofia miotónica es una patología que afecta tanto al músculo como a otros tejidos y órganos. Su etiología es genética, con una forma de herencia autosómica dominante y se caracteriza por presentar dos formas clínicas bien diferenciadas: la clásica del adulto y la congénita. Esta última, de pronóstico severo, ocurre únicamente en hijos de mujeres afectadas y sería una de las causas más frecuentes de hipotonía neonatal. Se presentan siete pacientes recién nacidos con distrofia miotónica congénita, se mencionan los mecanismos genéticos moleculares involucrados y se enfatiza la importancia del diagnóstico clínico de esta patología, a descartar en todo recién nacido hipotónico, sobre todo en casos de madres con escasa sintomatología. Introducción La distrofia miotónica (DM) o enfermedad de Steinert es un trastorno multisistémico con manifestaciones en músculo, cerebro, corazón, ojos, tracto gastrointestinal, glándulas endócrinas y esqueleto. La edad de comienzo más frecuente oscila entre la tercera y la cuarta décadas, afecta tanto a mujeres como a varones y la expresividad es sumamente variable. Se trata de una patología genética autosómica dominante y la mutación, de carácter dinámico, mapea en la región q13.3 del cromosoma 19. Consiste en una secuencia de repetición del trinucleótido CTG en la región no codificante de un gen de protein kinasa y el tamaño de dicha secuencia se relacionaría con la severidad del cuadro clínico. La literatura menciona una prevalencia de la enfermedad de 1 en 8.000,(1) siendo así la causa más frecuente de distrofia muscular hereditaria. Esta cifra probablemente sería una subestimación de la prevalencia real, ya que son frecuentes las formas subclínicas.(2) La mayoría de los casos serían familiares, no habiéndose podido demostrar ninguna mutación fresca.(3) Forma clásica En el adulto, el cuadro clínico más frecuente consiste en trastornos musculares en forma de miotonía, desgaste, tanto del músculo esquelético como del liso, cataratas y retardo mental. El fenómeno miotónico consiste en una descarga eléctrica continua del músculo post estimulación y ha sido atribuida a una anomalía de la membrana muscular. Se lo encuentra en más del 95% de los • 34 • Rev. Hosp. Mat. Inf. Ramón Sardá 1997, XVI, Nº 1 pacientes en algún momento de la enfermedad y su intensidad es variable. Clínicamente, la miotonía se manifiesta mediante una imposibilidad de relajar el músculo, por ejemplo, no pudiendo abrir la mano después de cerrarla, especialmente si se sostiene un objeto frío. Puede ser provocada percutiendo la eminencia tenar, y a veces la miotonía lingual es la única manifestación. Electromiográficamente se revela una actividad eléctrica continua. Otras patologías pueden causar miotonía o pseudomiotonía, como la parálisis hiperkalémica periódica, la deficiencia de maltasa ácida y otras metabolopatías. Los trastornos distróficos musculares de la DM son inusuales porque tienden a afectar predominantemente los músculos distales y craneofaciales, mientras que otras miopatías generalmente afectan la musculatura proximal. La afección de los músculos faciales produce una facies inexpresiva, con ptosis palpebral y sonrisa pobre. También se afectan los músculos de la deglución y de la fonación, dando lugar a una voz nasal. Los pacientes presentan debilidad en manos y pies. No hay hipertrofia muscular ni fasciculaciones. Los reflejos tendinosos pueden estar disminuidos, pero generalmente están presentes hasta muy avanzada la enfermedad. La miotonía por percusión puede ser puesta de manifiesto golpeando la lengua,el deltoides y otros músculos(4). Los trastornos mentales y cognitivos son frecuentes, con retardo mental no relacionado al grado de miotonía o de debilidad. Existe hipersomnolencia y se describe un cuadro psicopatológico típico, con carácter huraño e indiferente. La personalidad es reticente, desconfiada y poco colaboradora. Entre las manifestaciones sistémicas se menciona la afección cardíaca que puede ser severa y Las cifras de prevalencia varían entre uno en traducirse en palpitaciones y desvanecimiento o en 16.000 (6) y uno en 3.500, (7) variaciones probablearritmias y muerte súbita. Se encontraron trastor- mente debidas al subdiagnóstico. Se considera que nos electrocardiográficos y disfunción del ventrículo sería una de las causas más frecuentes de hipotonía izquierdo en aproximadamente el 70% de los casos, neonatal. Aunque sólo un 10 a un 20% de los niños además de prolapso valvular mitral. Histológica- que heredan la patología de las madres afectadas mente, el miocardio y el sistema de presentarían la forma congénita,(8) conducción son remplazados por esta probabilidad aumentaría en Se caracteriza por su tejido graso y fibroso, pudiendo reforma considerable si la madre ya querir un marcapasos. manifestación ha tenido un hijo con esta patoloOtras manifestaciones frecuentes gía o si presenta síntomas durante precoz, su gravedad y son la hiperglucemia insulinoel embarazo. el mal pronóstico, rresistente, disfagia por alteración Clínicamente, a pesar de que la de la motilidad esofágica, megacoexpresión puede ser variable, con tanto de sobrevida, lon y calambres abdominales. Hay diferentes grados de gravedad, los como del desarrollo mayor susceptibilidad a las compliniños son hipotónicos al nacimienpsicomotor. caciones de la anestesia e hiperto, con antecedentes de escasos termia maligna. En los varones es movimientos fetales, frecuente frecuente la esterilidad y en las mujeres se observa presentación anómala y polihidramnios. Las apneas una mayor frecuencia de irregularidades mens- y los trastornos respiratorios son casi constantes, truales y complicaciones en los embarazos, como requiriendo asistencia respiratoria mecánica (ARM) distonías uterinas, polihidramnios, abortos espon- y a menudo se observa radiológicamente elevación táneos, partos pretérminos y hemorragias postparto. de las cúpulas diafragmáticas. La frecuente asfixia Las cataratas pueden ser las únicas manifestaciones concomitante suele enmascarar el diagnóstico de la clínicas en el adulto, ocurriendo, según algunos enfermedad. Los pacientes presentan una expresión datos, en el 90% de los casos.(5) No siempre produ- facial típica, su cara es angosta, la boca de cocen síntomas y en esos casos sólo se detectan me- misuras hacia abajo, paladar ojival y hay otros sigdiante la lámpara de hendidura. Otra manifestación nos generales secundarios a la inmovilidad y a la leve es la calvicie precoz en varones. En pacientes hipotonía, como pie bot y criptorquidia. Hay trassintomáticos, la enfermedad es gratornos de la succión y se describe dualmente progresiva, pudiendo llehidrocefalia de grado variable, con Frecuentemente var a la invalidez a los 20 o 30 años o sin aumento del perímetro cefáliayudan al después de su comienzo. Los pacienco. Anatomopatológicamente no se tes subclínicos pueden llevar una han observado alteraciones patogdiagnóstico los vida normal y a veces sólo son diagnomónicas del cerebro. Los camantecedentes nosticados durante la investigación bios macroscópicos incluyen reducfamiliares que de una familia. ción del peso cerebral con anomalías en la arquitectura de las circunincluyen individuos Forma congénita voluciones y dilatación ventricular. con trastornos La distrofia miotónica congénita Microscópicamente puede obsermusculares y (DMC) es una forma clínica diferente varse heterotopía neuronal. En los a la del adulto y ocurre en niños casos de sobrevida es común el redeglutorios, retardo nacidos de mujeres afectadas. Se tardo mental, ocurriendo en aproximental, así como caracteriza por su manifestación premadamente el 70% de estos niños.(9) niños fallecidos en el coz, su gravedad y el mal pronóstico, Los defectos cardíacos incluyen tanto de sobrevida, como del desatrastornos del ritmo, hipoplasia izperíodo perinatal. rrollo psicomotor. Esta entidad, en quierda y alteraciones valvulares. su variante congénita, fue reconociSe han descripto casos con hidrops da por primera vez en la década del 60 y en 1972 se y derrame pleural congénito.(10) La mortalidad predescribió el primer caso de DMC con diagnóstico en el coz es frecuente, calculándose en alrededor del 50% período perinatal.(11) No obstante, se desconocía el (10) y se relacionaría, al menos en parte, a la frecuente motivo por el cual algunos hijos de madres afectadas hipoplasia pulmonar por la hipotonía prenatal. El de DM presentaban esta forma grave de la patología. tono y la fuerza muscular pueden mejorar algo desSe sospechaba de la existencia de algún factor pués del período neonatal; la miotonía no se presenintrauterino, aunque éste nunca pudo ser identifica- ta antes de los 2 a 3 años. do. (12) Es el cuadro clínico del niño el que orienta al Distrofia miotónica congénita • Rittler y col. • 35 • diagnóstico, ya que el EMG en el recién nacido no arroja datos relevantes. Frecuentemente ayudan al diagnóstico los antecedentes familiares que incluyen individuos con trastornos musculares y deglutorios, retardo mental, así como niños fallecidos en el período perinatal. La confirmación del diagnóstico suele obtenerse mediante la clínica y el electromiograma maternos, agregándose la lámpara de hendidura en el caso de madres asintomáticas. Tanto el dosaje de enzimas musculares como la biopsia, aunque pueden mostrar afección muscular, son inespecíficos. El subdiagnóstico, que seguramente existe, se debería en parte a la muerte precoz de un niño hipotónico con asfixia perinatal, por lo cual siempre debiera considerarse en estos casos a la DMC como diagnóstico diferencial. consiste dicha expresión alterada. Queda por demostrarse que dicha expresión anormal es necesaria y suficiente para producir la enfermedad y que una reducción en el número de copias a un rango normal se asocia con una corrección de la aún desconocida bioquímica celular anormal. Tampoco está claro cuáles son los factores que influyen en la variación fenotípica observada con cualquier número de copias y cuál la causa de la exclusiva transmisión materna de la DMC. A pesar de que existe una correlación entre el número de repeticiones y la expresión clínica de la DM, éste es un concepto genérico y el problema se plantea cuando debe realizarse el asesoramiento a una persona o familia en particular. En general, no es posible predecir la edad de comienzo de la enfermedad en un individuo, sobre la Aspecto genético base del número de copias. Para (…) en un recién nacido En el año 1992, la mutación de la cualquier grado de amplificación DM fue identificada como una seexiste un amplio rango de gravecon síntomas, aun cuencia de repetición del trinudad de la patología. La única distinescasos, y con la cleótido CTG de carácter inestable, ción clara que puede hacerse es confirmación de la localizada en la región no codifientre la forma congénita, con un cante de un gen de protein kinasa número de copias superior a 500 y patología en la madre, que mapea en la región q13.3 del la forma leve del adulto, con un el diagnóstico molecular cromosoma 19 (13, 14, 3). Dicha secuennúmero entre 50 y 100. no aumentaría las cia de repetición está presente de El análisis molecular, que con5-30 veces en la población normal y sistiría en el recuento del número posibilidades de se encuentra amplificada hasta de secuencias repetidas, tendría predicción de la 2.000 veces en individuos con DM. importancia en aquellos casos de gravedad de la En familias con DM, se observó adultos con dudas diagnósticas, en una creciente amplificación de diaquellos individuos que solicitan patología ni de la cha secuencia de una generación a asesoramiento por presentar famiprobabilidad o del otra, lo que pudo explicar el fenóliares afectados y eventualmente tiempo de sobrevida. meno de anticipación, propio de esta en el diagnóstico prenatal. Por otro enfermedad y que se caracteriza lado, en un recién nacido con síntopor una edad de comienzo decremas, aun escasos, y con la confirciente en sucesivas generaciones, así como un in- mación de la patología en la madre, el diagnóstico cremento en la gravedad de la patología. Así se han molecular no aumentaría las posibilidades de preobservado formas mínimas, frecuentemente oftalmo- dicción de la gravedad de la patología ni de la lógicas o calvicie precoz, en la generación más vieja probabilidad o del tiempo de sobrevida. (15) de una familia afectada.(2) De la misma manera, se Fue objetivo del presente trabajo describir a sugirió una correlación entre el tamaño materno de siete pacientes con probable DMC observados en la repetición CTG y la frecuencia de DMC en la el Hospital Materno Infantil Ramón Sardá durante descendencia. Se concluyó que los niños con DMC el período comprendido entre julio de 1991 y martenían en promedio un mayor número de repeticio- zo de 1995 y enfatizar la importancia del diagnóstines que aquéllos con DM no congénita, que en estos co clínico, de la anamnesis y del asesoramiento casos también las madres tenían un número mayor adecuado, sobre todo en el caso de madres con de repeticiones y que el grado de amplificación de escasa sintomatología. una generación a otra también era mayor. (15) Lo que todavía no ha podido identificarse es el gen cuya expresión estaría alterada en esta patolo- Descripción de los pacientes (Tabla 1) gía, pudiendo tratarse del mencionado gen de la proteinkinasa, del cual la secuencia repetitiva for- Paciente 1: ma parte, o de cualquier otro, mediante un mecanisRecién nacido de sexo masculino. Nacido por mo de regulación. Tampoco está aclarado en qué cesárea por posición transversa a las 32,5 semanas • 36 • Rev. Hosp. Mat. Inf. Ramón Sardá 1997, XVI, Nº 1 con un peso de 1.900g. Apgar 7/8. Signos clínicos: hipotonía, facies miopática, paladar ojival. La ecografía cerebral mostró zonas de hemorragia en el tronco cerebral y leve dilatación de los ventrículos laterales. Arritmia cardíaca que requirió tratamiento prolongado. Buena evolución y alta a los 54 días de vida. Madre de 33 años, gesta 6. Signos de miopatía en manos, cara inexpresiva. Inteligencia aparentemente normal (Fotografía 1). De un primer matrimonio tuvo una hija aparentemente sana. De la pareja actual tuvo una niña fallecida en el período neonatal con un peso de 1.500g, diagnóstico de asfixia y antecedentes de polihidramnios. Los dos embarazos siguientes finalizaron en abortos espontáneos y del quinto tuvo un varón aparentemente sano. Un hermano de la madre, actualmente de 36 años, tiene diagnóstico de DM hecho a los 30 años. Presenta esterilidad, miopatía en las manos y trastornos digestivos. Tabla 1. Descripción de los casos. PACIENTES SIGNOS 1 2 3 4 5 6 7 Sexo (*) M M M M F M M 32,5 33 36 39 38 30 38 Polihidramnios ? + + + - + ? Parto (**) C V C C C C V Presentación (***) T C C C P P P 1.900 1.980 2.600 3.470 3.040 1.200 2.680 7/8 4/8 1/2 9/10 3/8 1/0 4/7 A.R.M. ? - + - + - + Muerte neonatal - - + - - + + Hipotonia + + + + + ? + Facies miopática + + + + + + + Paladar ojival + + + + + + + Pie bot - + - - - + + Criptorquidia - + - - - + + Signos cardíacos + + - - - ? - Ecografía cerebral patológica + + + - + ? + Signos maternos + + + + +(EMG) + - Otros hijos afectados + - + - - + - Otros antecedentes familiares + - + ? - - - Edad gestacional Peso de nacimiento (gramos) Apgar (1'/5') * M: masculino F: femenino ** C: cesárea V: vaginal ** T: transversa C: cefálica P: pelviana A.R.M.: asistencia respiratoria mecánica Distrofia miotónica congénita • Rittler y col. • 37 • Un medio hermano de la madre por vía paterna, sin síntomas aparentes, tiene una hija de 20 años, quien recientemente comenzó con signos de miotonía en las manos. El abuelo materno falleció a los 60 años con patología arterial en miembros inferiores y, según referencias, también presentaba trastornos musculares. Paciente 2: Recién nacido de sexo masculino. Nacido por parto eutócico y presentación cefálica a las 33 semanas con un peso de 1.980g y Apgar 4/8. Antecedentes de polihidramnios y brevedad de cordón. Signos clínicos: Hipotonía, cara miopática, boca triangular, paladar ojival, micrognatia (Fotografía 2). Criptorquidia, hernia inguinal bilateral y pie bot bilateral irreductible. Escasa succión. Episodios de bradicardia que requirieron tratamiento con aminofilina. El llanto era débil y tuvo un episodio de apnea. La ecografía cerebral al décimo día mostró una leve dilatación de los ventrículos laterales. La ecocardiografía reveló una leve estenosis de las ramas de la pulmonar y a la ecografía abdominal se observó aumento de tamaño del riñón izquierdo con sistema pielocalicial dilatado. Fue dado de alta a los 38 días. Madre de 22 años, gesta 1. Signos de miopatía en manos, cara inexpresiva, personalidad huraña e indiferente. No se registraron otros antecedentes familiares. Fotografía 1. Expresión facial típica en el adulto con distrofia miotónica. Facies inexpresiva, con comisuras bucales hacia abajo. • 38 • Rev. Hosp. Mat. Inf. Ramón Sardá 1997, XVI, Nº 1 Paciente 3: Recién nacido de sexo masculino. Nacido por cesárea a las 36 semanas, presentación cefálica, peso 2.600g, polihidramnios y Apgar 1/2. Signos clínicos: Hipotonía, facies miopática, micrognatia, paladar ojival habiendo requerido ARM. Radiológicamente se observó elevación de las cúpulas diafragmáticas. La ecografía cerebral mostró dilatación de leve a moderada de los ventrículos laterales. Hidronefrosis leve bilateral. Nunca respiró espontáneamente y falleció tras 25 días de ARM. Madre de 29 años, gesta 5. Signos de miopatía en manos, inteligencia aparentemente normal. De un primer matrimonio tuvo dos hijas aparentemente sanas, de un segundo matrimonio tuvo un hijo, actualmente de 5 años, nacido con DMC y signos clínicos típicos de la patología (Fotografía 3). El EMG realizado a este niño a los pocos meses de vida informó hallazgos que sugirieron compromiso muscular inespecífico y la biopsia muscular reveló ligeras variaciones en el diámetro de las fibras con leve predominio de las fibras tipo I. La madre tuvo otro hijo con la pareja actual, aparentemente sin otra patología que un soplo cardíaco. Un primo de la madre por la rama materna presenta retardo mental. Fotografía 2. Expresión facial en la distrofia miotónica congénita. Facies inexpresiva, con comisuras bucales hacia abajo. Paciente 4: Recién nacido de sexo masculino. Nacido por cesárea a las 38 semanas, presentación cefálica, polihidramnios y líquido amniótico meconial. Peso 3470g, perímetro cefálico 35 cm y Apgar 9/10. Síndrome de dificultad respiratoria transitoria que requirió oxígeno. Signos clínicos: leve hipotonía, boca triangular y paladar ojival. Presentó episodios de cianosis con la alimentación. Su evolución fue buena y recibió el alta a los 20 días. Madre de 20 años, con importante debilidad muscular y trastornos de la deglución. Los estudios que se le realizaron confirmaron el diagnóstico de DM. Paciente 5: Recién nacido de sexo femenino. Nacida por cesárea a las 38 semanas, presentación pelviana y fractura del húmero izquierdo. Peso 3.040g, perímetro cefálico 36 cm y Apgar 3/8. Síndrome de dificultad respiratoria que requirió oxígeno, con antecedentes de escasos movimientos fetales. Signos clínicos: Hipotonía, cara miopática, paladar ojival. Trastornos de la succión y de la deglución con llanto débil. Tuvo un paro cardiorrespiratorio a los 40 días y requirió ARM. La radiografía de tórax mostró costillas muy delgadas y la resonancia Fotografía 3. Hermano de 5 años del paciente 3. Persiste la facies miopática, con comisuras bucales hacia abajo. Presenta hipotonía y severo retraso madurativo. magnética nuclear de cerebro reveló signos de desmielinización en los centros ovales occipitales. A los 45 días de vida fue transferida a otro hospital, sin mejoría en su cuadro clínico. Madre de 24 años, gesta 2. Un embarazo anterior, de otro matrimonio, finalizó en aborto espontáneo. No presentaba signos clínicos de DM, su inteligencia era aparentemente normal, pero no se descartaron signos subclínicos. Un estudio electromiográfico en la madre confirmó DM. No se registraron otros antecedentes familiares. Paciente 6: Recién nacido de sexo masculino, nacido por cesárea a las 30 semanas, con presentación pelviana. Peso 1.200g, Apgar 1/0 y polihidramnios. Falleció en el período perinatal. Signos clínicos postmortem: facies miopática, boca triangular, micrognatia, paladar ojival, pie bot bilateral y criptorquidia. Madre de 22 años, gesta 3, transferida para el parto desde otro hospital, donde estaba internada por neumopatía. Ella tenía diagnóstico previo de DM y ya había tenido otro hijo fallecido, afectado con DMC. No se cuenta con más datos familiares. Paciente 7: Recién nacido de sexo masculino, nacido por parto vaginal, presentación pelviana, peso 2.680 g y Apgar 4/7. Parto traumático, cefalohematoma y fractura de húmero. Antecedentes prenatales de escasos movimientos fetales. Signos clínicos: Hipotonía, macrocefalia, facies miopática, paladar ojival, pie bot bilateral, criptorquidia. Radiológicamente se observaron huesos largos muy finos. La ecografía cerebral mostró leve dilatación biventricular. Requirió ARM y falleció a los 45 días. Madre de 23 años, gesta 3. No presentaba signos clínicos de DM y no se registraron otros antecedentes familiares. Comentarios Durante un período de cuatro años hemos observado siete pacientes con diagnóstico presuntivo de DMC, sobre un total de 26.261 recién nacidos vivos, lo cual corresponde a una prevalencia de 2,7 por diez mil (1/3.752). Seis de los siete niños eran varones. Cinco nacieron por cesárea, solamente tres de siete en presentación cefálica. La edad gestacional osciló entre las 30 y las 38 semanas; los pesos entre 1.200 y 3.470 g; solamente en uno de los niños el peso era bajo para la edad gestacional. En seis de los siete niños el Apgar era de 7 o menos al minuto. Tres niños requirieron asistencia respiratoria mecánica, dos de los cuales fallecieron. Distrofia miotónica congénita • Rittler y col. • 39 • Seis presentaron hipotonía en el período perinatal, en dentes familiares pero en ningún caso concurrieron uno (Paciente 6) este signo no pudo constatarse, por- los parientes para su mejor evaluación. En cinco que el niño falleció precozmente. Toniños de los siete se constató patodos menos uno presentaban una logía cerebral. Dada la prevalencia facies típica, miopática y paladar En general, no pudo observarse relativamente alta, ojival. Tres niños presentaban pie bot una correlación entre el cuadro clítanto de la forma y criptorquidia. Se constató dilatanico materno y las manifestacioción de los ventrículos laterales u nes evolutivas del niño. clásica de la DM, otras anomalías cerebrales en cinco Dada la prevalencia relativamencomo de su forma casos. Ello podría considerarse y tete alta, tanto de la forma clásica de la congénita y niendo en cuenta los resultados de la DM, como de su forma congénita y resonancia magnética nuclear que reconociendo la posibilidad del subreconociendo la pudo realizarse, como un signo de diagnóstico, se enfatiza la importanposibilidad del atrofia cerebral. La especulación de cia de considerar a la DMC en el subdiagnóstico, este síntoma nos permite suponer diagnóstico diferencial de todo redéficit de desarrollo o falta de migracién nacido hipotónico. Dado que se enfatiza la ción cortical. En tres niños ocurrió la este diagnóstico es eminentemente importancia de muerte antes del alta. clínico, si bien no se descarta la imconsiderar a la DMC En cuatro casos había anteceportancia de determinados métodos dentes de polihidramnios, en dos auxiliares, se sugiere una anamnesis en el diagnóstico este dato no fue constatado ecográcuidadosa, un examen exhaustivo de diferencial de todo ficamente. En dos casos se registró la madre, incluyendo estudios oftalrecién nacido disminución de los movimientos mológicos y electromiográficos, y fetales, en los cinco restantes este eventualmente incluir en la investihipotónico. dato no fue constatado. gación a otros integrantes de la famiSeis de las siete madres tenían lia. No solamente es de importancia signos clínicos o electromiográficos de DM, una de poder definir el diagnóstico de un niño hipotónico, ellas con diagnóstico previo de DM. Dos de las sino que resulta fundamental el asesoramiento tanto a madres ya habían tenido un hijo previo afectado. la madre, para su futura descendencia, como a otros Solamente en dos casos se registraron otros antece- integrantes de la familia, potencialmente en riesgo. Bibliografía 1. Hunter A et al. The correlation of age of onset with CTG trinucleotide repeat amplification in myotonic dystrophy. J Med Genet 1992; 29: 774-779. 2. Reardon W et al. Minimal expression of myotonic dystrophy: a clinical and molecular analysis. J Med Genet 1992; 29: 770-773. 3. Harley HG et al. Expansion of an unstable DNA region and phenotypic variation in myotonic dystrophy. Nature 1992; 355: 545-546. 4. Dubowitz V. El niño hipotónico. Editorial Pediátrica. Barcelona. España. 1973; 53-54. 5. Alberts MJ y Roses AD. Myotonic muscular dystrophy. Neurologic Clinics 1989; 7: 1-8. 6. O’Brien TA y Harper PS. Course, prognosis and complications of childhood-onset myotonic dystrophy. 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